Инсулин аспарт двухфазный (Insulin Aspart biphasicum)

Механизм действия

Двухфазная суспензия из 30% растворимого инсулина аспарт (аналог короткого действия) и 70% инсулина аспарт протамина (средней длительности). Инсулин аспарт эквипотенциален человеческому, снижает глюкозу за счёт усиления её транспорта в клетки мышц и жировой ткани и торможения продукции глюкозы печенью.

Фармакодинамика

Действие начинается через 10–20 минут, пик — 1–4 часа, общая продолжительность — до 24 часов. По сравнению с двухфазным человеческим инсулином 30 действует быстрее и сильнее снижает глюкозу в первые 6 часов.

Клиническая эффективность:

• Лучше снижает постпрандиальную глюкозу, чем человеческий инсулин 30, при двукратном введении (перед завтраком и ужином). Влияние на HbA1c сопоставимо.

• В комбинации с метформином у СД 2: через 16 недель HbA1c такой же, как при комбинации с производными сульфонилмочевины. При исходном HbA1c >9% снижение HbA1c значительнее.

• В другом исследовании (СД 2): снижение HbA1c на 2,8% (с 9,7% до <7% у 66% пациентов).

• Мета-анализ при СД 2: снижение ночной и тяжёлой гипогликемии по сравнению с человеческим инсулином 30, но выше риск дневной гипогликемии.

Дети (10–18 лет): HbA1c и частота гипогликемии не отличались от человеческого инсулина 30.
Дети (6–12 лет): частота гипогликемии и постпрандиальная глюкоза достоверно ниже, чем у человеческого инсулина 30.

Пожилые (65–83 года): фармакодинамические различия аналогичны таковым у молодых и здоровых.

Доклинические данные: свойства схожи с человеческим инсулином, опасностей для людей не выявлено.

Всасывание

В составе НовоМикс 30 замена аминокислоты ускоряет всасывание растворимой фракции (30%) по сравнению с человеческим инсулином. Кристаллическая фракция (70%) всасывается как человеческий НПХ-инсулин. CmaxCmax​ на 50% выше, а tmaxtmax​ вдвое короче, чем у двухфазного человеческого инсулина 30.

Распределение

У здоровых CmaxCmax​ 140 пмоль/л через 60 минут (доза 0,20 ЕД/кг). У пациентов с СД 2 CmaxCmax​ достигалась через 95 минут, уровень оставался повышенным ≥14 часов.

Биотрансформация

Инсулин как пептидный гормон разрушается путём протеолиза (печень, почки, мышцы).

Выведение

Период полувыведения — 8–9 часов. Уровень инсулина возвращается к исходному через 15–18 часов.

Особые группы

• Пожилые (СД 2, 65–83 года): абсорбция замедлена (tmaxtmax​ 82 минуты), CmaxCmax​ как у молодых с СД 2, ниже чем при СД 1.

• Дети: фармакокинетика НовоМикс 30 не изучалась. У детей 6–17 лет растворимый инсулин аспарт всасывается быстро, tmaxtmax​ как у взрослых, CmaxCmax​ различается между возрастными группами.

• Почечная/печёночная недостаточность: фармакокинетика не меняется, но потребность в инсулине может быть снижена.

• Сахарный диабет у взрослых (МКБ-10: E10, E11)
• Сахарный диабет у детей в возрасте от 10 до 18 лет (в случаях, когда предпочтительно применение предварительно смешанного инсулина) (МКБ-10: E10, E11)

Индивидуальная непереносимость, детский возраст до 18 лет.

• Пожилые пациенты (≥ 65 лет) — опыт применения в комбинации с пероральными гипогликемическими препаратами (ПГГП) у пациентов старше 75 лет ограничен; необходим тщательный контроль концентрации глюкозы в крови.
• Пациенты с нарушением функции почек — потребность в инсулине может быть снижена; требуется индивидуальный подбор дозы.
• Пациенты с нарушением функции печени — потребность в инсулине может быть снижена; требуется индивидуальный подбор дозы.
• Нарушение функции надпочечников, гипофиза или щитовидной железы — потребность в инсулине может изменяться.
• Сопутствующие инфекционные заболевания, сопровождающиеся лихорадкой — обычно повышают потребность в инсулине.
• Интенсифицированная инсулинотерапия — может изменять типичные симптомы-предвестники гипогликемии; пациентов следует информировать об этом.
• Применение в сочетании с тиазолидиндионами — необходим медицинский контроль ввиду возможного развития хронической сердечной недостаточности.
• Длительные поездки со сменой часовых поясов — пациент должен заблаговременно проконсультироваться с врачом.
• Дети в возрасте 6–9 лет — ограниченные клинические данные.
• Пациенты с нарушением или снижением выраженности симптомов-предвестников гипогликемии — особая осторожность при управлении транспортом и работе с механизмами.

Беременность

Клинический опыт ограничен, специальных исследований не проводилось. Однако данные исследований с участием 157 и 14 беременных (инсулин аспарт в базис-болюсном режиме), а также 27 женщин с гестационным диабетом не выявили неблагоприятного влияния на беременность, плод или новорождённого по сравнению с человеческим инсулином.

Рекомендуется тщательный контроль глюкозы до и во время беременности. Потребность в инсулине снижается в I триместре, растёт во II–III и быстро возвращается к исходному уровню после родов.

Лактация

Применение возможно, угрозы для ребёнка нет. Может потребоваться коррекция дозы.

Данных о влиянии инсулина аспарта двухфазного на фертильность человека нет. В ходе доклинических исследований при оценке репродуктивной токсичности не было выявлено какой-либо специфической опасности.

Дозирование: определяется врачом индивидуально под контроль глюкозы.

СД 2 у взрослых:

• Монотерапия или в комбинации с ПГГП / агонистами ГПП-1.

• Начальная доза: 6 ЕД перед завтраком и 6 ЕД перед ужином. Возможно 12 ЕД однократно вечером.

• Коррекция дозы (не чаще 1 раза в неделю по глюкозе натощак за 3 дня):
  <4,4 ммоль/л → –2 ЕД;
  4,4–6,1 → 0;
  6,2–7,8 → +2;
  7,9–10 → +4;

  10 → +6 ЕД.

• При дозе ≥30 ЕД перейти на двукратное введение (утро/вечер поровну). Для трёхкратного — разделить утреннюю дозу на утро и обед.

• Комбинация с агонистами ГПП-1: может снизить потребность в инсулине. При HbA1c <8% снизить дозу на 20%; при >8% — индивидуально.

• Перевод с двухфазного человеческого инсулина: та же доза и режим, строгий контроль.

СД 1 у взрослых: потребность 0,5–1,0 ЕД/кг/сут. Препарат может покрывать её полностью или частично.

Дети 10–18 лет: когда предпочтителен предварительно смешанный инсулин. Данные для 6–9 лет ограничены, для младше 6 лет отсутствуют.

Особые группы:

• Пожилые (≥65 лет): препарат применим; опыт с ПГГП у >75 лет ограничен. Тщательный контроль глюкозы.

• Печёночная/почечная недостаточность: потребность в инсулине может быть снижена, подбор дозы индивидуально.

Способ введения: только подкожно (не в/в, не в/м, не в помпе). Места: живот, бедро, плечо, ягодица — чередовать. Вводить непосредственно перед едой или вскоре после (действует быстрее человеческого).

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; неизвестно — невозможно оценить на основании имеющихся данных.

Гипогликемия — самая частая НР, возникает при избытке дозы. Тяжёлая форма может привести к потере сознания, судорогам, нарушению функции мозга или смерти. По частоте гипогликемии различий между инсулином аспарт и человеческим инсулином нет.

Анафилактические реакции — редки, но опасны для жизни.

Липодистрофия и амилоидоз кожи в месте инъекции замедляют всасывание инсулина; ротация мест снижает риск.

В начале лечения возможны нарушения рефракции, отёки, местные реакции — обычно временные. Быстрая нормализация глюкозы может вызвать острую болевую нейропатию (обратима). Резкое улучшение контроля может временно ухудшить диабетическую ретинопатию, но длительный хороший контроль снижает риск её прогрессирования.

Симптомы

Специфической дозы нет. При избытке инсулина развивается гипогликемия: холодный пот, бледность, утомляемость, тремор, тревога, слабость, нарушение ориентации и внимания, сонливость, голод, нарушение зрения, головная боль, тошнота, учащённое сердцебиение.

Лечение

• Лёгкая степень — пациент самостоятельно принимает глюкозу или сахаросодержащие продукты (всегда иметь при себе).

• Тяжёлая с потерей сознания — в/м или п/к глюкагон (0,5–1 мг) обученным человеком, либо в/в глюкоза (медработник). Если сознание не восстановилось через 10–15 минут после глюкагона — в/в глюкоза.

• После восстановления сознания — богатая углеводами пища для профилактики рецидива.

Пероральные гипогликемические препараты (ПГГП)

Снижают потребность в инсулине за счёт собственного гипогликемического эффекта. Комбинация с инсулином применяется при СД 2 для достижения целевых значений гликемии.

Рекомендация: регулярный контроль концентрации глюкозы и индивидуальная коррекция дозы инсулина при назначении, изменении дозы или отмене ПГГП.

Агонисты рецепторов ГПП-1

Снижают постпрандиальную концентрацию глюкозы и потребность в инсулине. При добавлении агониста рецепторов ГПП-1 к терапии у пациентов с СД 2 с HbA1c < 8 % рекомендуется снижение дозы препарата НовоМикс 30 Пенфилл на 20 % для уменьшения риска гипогликемии; при HbA1c > 8 % — индивидуальное рассмотрение.

Рекомендация: снижение дозы инсулина на 20 % при HbA1c < 8 %, контроль гликемии, последующая индивидуальная коррекция.

Ингибиторы моноаминооксидазы (МАО)

Снижают потребность в инсулине.

Рекомендация: усиленный контроль гликемии, возможная коррекция дозы инсулина.

Неселективные бета-адреноблокаторы

Снижают потребность в инсулине и могут маскировать симптомы гипогликемии (тахикардию, тремор).

Рекомендация: контроль гликемии; информирование пациента об изменении симптомов-предвестников гипогликемии.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)

Снижают потребность в инсулине.

Рекомендация: контроль гликемии, возможная коррекция дозы.

Салицилаты

Снижают потребность в инсулине.

Рекомендация: контроль гликемии при совместном применении.

Анаболические стероиды

Снижают потребность в инсулине.

Рекомендация: контроль гликемии.

Сульфонамиды

Снижают потребность в инсулине.

Рекомендация: контроль гликемии.

Пероральные гормональные контрацептивы

Повышают потребность в инсулине.

Рекомендация: коррекция дозы инсулина при назначении или отмене.

Тиазидные диуретики

Повышают потребность в инсулине.

Рекомендация: контроль гликемии, возможная коррекция дозы.

Глюкокортикостероиды

Повышают потребность в инсулине.

Рекомендация: при системном применении необходим контроль гликемии и коррекция дозы.

Тиреоидные гормоны

Повышают потребность в инсулине.

Рекомендация: контроль гликемии при изменении режима терапии тиреоидными гормонами.

Симпатомиметики

Повышают потребность в инсулине.

Рекомендация: контроль гликемии.

Соматропин

Повышает потребность в инсулине.

Рекомендация: контроль гликемии, коррекция дозы.

Даназол

Повышает потребность в инсулине.

Рекомендация: контроль гликемии.

Октреотид / ланреотид

Могут как повышать, так и снижать потребность в инсулине.

Рекомендация: тщательный контроль гликемии при начале, изменении или отмене терапии.

Тиазолидиндионы

Сообщалось о случаях развития хронической сердечной недостаточности при применении тиазолидиндионов в комбинации с инсулином, особенно при наличии факторов риска.

Рекомендация: медицинский мониторинг на предмет признаков и симптомов хронической сердечной недостаточности, увеличения массы тела и наличия отёков; при ухудшении симптоматики сердечной недостаточности лечение тиазолидиндионами необходимо прекратить.

Ошибки при применении: перед каждой инъекцией проверять маркировку, чтобы не перепутать с другим инсулином.

Гипергликемия и кетоацидоз: недостаточная доза или отмена лечения (особенно при СД 1) могут привести к гипергликемии и диабетическому кетоацидозу — потенциально смертельному состоянию. Симптомы (жажда, частое мочеиспускание, тошнота, рвота, сонливость, сухость кожи, запах ацетона) развиваются постепенно.

Гипогликемия: риск при пропуске еды или интенсивной нагрузке. При подозрении на гипогликемию инъекцию делать нельзя, после стабилизации — коррекция дозы.

Сравнение с двухфазным человеческим инсулином: НовоМикс 30 действует сильнее в первые 6 часов, может потребоваться коррекция дозы и питания.

Интенсифицированная терапия: при компенсации углеводного обмена предвестники гипогликемии могут измениться или исчезнуть (особенно при длительном диабете).

Строгий контроль: увеличение дозы — под медицинским контролем.

Реакции в месте введения: частая смена места инъекции снижает риск. Реакции обычно проходят через несколько дней–недель; редко требуется отмена. При введении в зону липодистрофии или амилоидоза — замедление всасывания. Внезапная смена на здоровую ткань может вызвать гипогликемию — контроль глюкозы и коррекция дозы.

Антитела к инсулину: редко требуют коррекции дозы.

Перевод с другого инсулина: строгий контроль, предвестники гипогликемии могут измениться.

Состав: практически не содержит натрия.

Контроль применения: фиксировать название и серию препарата.

Хранение после вскрытия: не более 4 недель при температуре ниже 30 °С, не замораживать, не хранить в холодильнике.

Несовместимость: не смешивать с другими препаратами.

При гипогликемии снижаются внимание и скорость реакций, что опасно при управлении транспортом или механизмами. Пациентам следует предотвращать гипогликемию в таких ситуациях, особенно при отсутствии предвестников или частых эпизодах. В этих случаях нужно оценить безопасность управления.