Индапамид + Эналаприл (Indapamidum + Enalaprilum)

• 11.5.10 Ингибиторы АПФ
• 11.7.1 Диуретики

Фармакотерапевтическая группа: средства, действующие на ренин-ангиотензиновую систему; ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), комбинации; ингибиторы АПФ и диуретики. Код АТХ: C09BA02. Препарат содержит два отдельных лекарственных средства в одной упаковке: диуретическое средство индапамид и ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) эналаприл. Индапамид Гипотензивное средство, тиазидоподобный диуретик с умеренным по силе и длительным по продолжительности действием, производное бензамидов. Снижает тонус гладкой мускулатуры артерий, уменьшает общее периферическое сопротивление сосудов. Обладает умеренным салуретическим и диуретическим эффектами, которые связаны с блокадой реабсорбции ионов натрия, хлора, водорода, и в меньшей степени ионов калия в проксимальных канальцах и кортикальном сегменте дистального канальца нефрона. Сосудорасширяющие эффекты и снижение общего периферического сопротивления сосудов имеют в своей основе следующие механизмы: снижение реактивности сосудистой стенки к норадреналину и ангиотензину II; увеличение синтеза простагландинов, обладающих сосудорасширяющей активностью; угнетение тока кальция в гладкомышечные клетки сосудов. Способствует уменьшению гипертрофии левого желудочка сердца. В терапевтических дозах не влияет на липидный и углеводный обмен (в том числе у пациентов с сопутствующим сахарным диабетом). Антигипертензивный эффект развивается в конце первой/начале второй недели при постоянном приеме препарата и сохраняется в течение 24 часов на фоне однократного приема. Одновременное применение эналаприла и индапамида приводит к усилению антигипертензивного эффекта эналаприла. Эналаприл Антигипертензивный препарат, механизм его действия связан с уменьшением образования из ангиотензина I ангиотензина II, снижение содержания которого ведет к прямому уменьшению выделения альдостерона. При этом понижается общее периферическое сосудистое сопротивление, систолическое и диастолическое артериальное давление (АД), пост- и преднагрузка на миокард. Расширяет артерии в большей степени, чем вены, при этом рефлекторного повышения частоты сердечных сокращений не отмечается. Уменьшает деградацию брадикинина, увеличивает синтез простагландина. Гипотензивный эффект более выражен при высоком уровне ренина плазмы, чем при нормальном или сниженном его уровне. Снижение АД в терапевтических пределах не оказывает влияния на мозговое кровообращение, кровоток в сосудах мозга поддерживается на достаточном уровне и на фоне сниженного артериального давления. Усиливает коронарный и почечный кровоток. При длительном применении уменьшается гипертрофия левого желудочка миокарда и миоцитов стенок артерий резистентного типа, предотвращает прогрессирование сердечной недостаточности и замедляет развитие дилатации левого желудочка. Улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда. Снижает агрегацию тромбоцитов. Обладает некоторым диуретическим эффектом. Эналаприл является «пролекарством»: в результате его гидролиза образуется эналаприлат, который и ингибирует ангиотензинпревращающий фермент (АПФ). Время наступления гипотензивного эффекта при приеме внутрь — 1 час, он достигает максимума через 4–6 часов и сохраняется до 24 часов.

Индапамид

Всасывание. Биодоступность — 93 %. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1–2 часа после приема внутрь; в ОХЛП набора 2,5 мг + 10 мг это значение приведено для однократной дозы индапамида 2,5 мг. [1,2] Согласно ОХЛП 2,5 мг и 20 мг, индапамид быстро и полностью всасывается из ЖКТ; прием пищи несколько замедляет скорость абсорбции, но не влияет на ее полноту. [2]

Распределение. Согласно ОХЛП 2,5 мг + 10 мг, около 75 % индапамида связывается с белками плазмы крови. При регулярном приеме равновесная концентрация увеличивается по сравнению с однократным приемом; достигнутое равновесное состояние сохраняется длительно, повторный прием не сопровождается накоплением. [1] Согласно ОХЛП 2,5 мг и 20 мг, связь с белками плазмы крови — 79 %; индапамид связывается также с эластином гладких мышц сосудистой стенки, имеет высокий объем распределения, проходит через гистогематические барьеры (в т. ч. плацентарный), проникает в грудное молоко. Равновесная концентрация устанавливается через 7 дней регулярного приема. [2]

Биотрансформация. Метаболизируется в печени. [2]

Выведение. Индапамид выводится преимущественно почками в виде метаболитов — 60–80 % дозы; в неизмененном виде — не более 5 % [1], около 5 % [2]. По ОХЛП 2,5 мг + 10 мг период полувыведения составляет 14–24 часа (в среднем 18 часов). [1] По ОХЛП 2,5 мг и 20 мг через кишечник выводится 20 %; период полувыведения составляет в среднем 14–18 часов. [2]

Особые группы пациентов. При почечной недостаточности фармакокинетические свойства индапамида не меняются. [1,2]

Эналаприл

Всасывание. После приема внутрь около 60 % всасывается из ЖКТ. Прием пищи не влияет на всасывание. [1,2] Согласно ОХЛП 2,5 мг + 10 мг максимальная концентрация эналаприла в сыворотке крови достигается в течение 1 часа, эналаприлата — приблизительно через 4 часа. Продолжительность всасывания и гидролиза сходна для различных рекомендованных терапевтических доз. У здоровых добровольцев с нормальной функцией почек равновесная концентрация эналаприлата достигается к 4-му дню. [1] Согласно ОХЛП 2,5 мг и 20 мг максимальная концентрация эналаприла в плазме крови достигается через 1–2 часа, эналаприлата — через 3–4 часа. [2]

Распределение. Связывание эналаприлата с белками плазмы крови в диапазоне терапевтических доз не превышает 60 % [1]; в ОХЛП 2,5 мг и 20 мг указано 50–60 %. Эналаприлат легко проходит через гистогематические барьеры, исключая гематоэнцефалический; небольшое количество проникает через плаценту и в грудное молоко. [2]

Биотрансформация. Эналаприл быстро гидролизуется с образованием активного метаболита — эналаприлата, ингибитора АПФ. [1,2] Нет данных о других значимых путях метаболизма эналаприла, кроме гидролиза до эналаприлата. [1] В ОХЛП 2,5 мг и 20 мг указаны полный гидролиз в печени и биодоступность 40 %. [2]

Выведение. Осуществляется преимущественно через почки: приблизительно 20 % дозы — в виде эналаприла и 40 % — в виде эналаприлата. Период полувыведения эналаприлата при курсовом применении — около 11 часов. [1,2] Кривая концентрации эналаприлата имеет длительную конечную фазу, по-видимому, обусловленную связыванием с АПФ. [1] Согласно ОХЛП 2,5 мг и 20 мг через кишечник выводится 33 % дозы (6 % — эналаприл, 27 % — эналаприлат); препарат удаляется при гемодиализе (скорость 62 мл/мин) и перитонеальном диализе. [2]

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность. Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) эналаприла и эналаприлата увеличивается у пациентов с почечной недостаточностью. У пациентов с легкой и умеренной степенью тяжести почечной недостаточности (клиренс креатинина (КК) 40–60 мл/мин) после приема эналаприла в дозе 5 мг 1 раз в сутки равновесное значение AUC эналаприлата было приблизительно в 2 раза выше, чем у пациентов с неизмененной функцией почек. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК не более 30 мл/мин) значение AUC увеличивалось приблизительно в 8 раз. Эффективное время полувыведения эналаприлата после многократного применения эналаприла у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности увеличивалось, и наступление равновесного состояния концентрации эналаприлата задерживалось. Эналаприлат может быть выведен из общего кровотока с помощью процедуры гемодиализа. Клиренс при гемодиализе составляет 62 мл/мин. [1]

Период грудного вскармливания. После однократного применения внутрь эналаприла в дозе 20 мг у пациенток в послеродовом периоде средняя максимальная концентрация эналаприла в грудном молоке составила 1,7 мкг/л (от 0,54 до 5,9 мкг/л) через 4–6 ч после приема. Средняя максимальная концентрация эналаприлата составила 1,7 мкг/л (от 1,2 до 2,3 мкг/л) и наблюдалась в различное время в течение 24 ч после приема. С учетом данных о максимальных концентрациях в грудном молоке оценочное максимальное потребление эналаприла ребенком, находящимся на полном грудном вскармливании, составляет 0,16 % от дозы, рассчитанной с учетом массы тела матери. У женщины, которая принимала эналаприл внутрь в дозе 10 мг 1 раз в сутки в течение 11 месяцев, максимальные концентрации эналаприла в грудном молоке составляли 2 мкг/л через 4 ч после приема, максимальные концентрации эналаприлата — 0,75 мкг/л приблизительно через 9 ч после приема. Средняя концентрация в грудном молоке в течение 24 ч после приема эналаприла составила 1,44 мкг/л и эналаприлата — 0,63 мкг/л. У одной женщины, которая приняла эналаприл в дозе 5 мг однократно, и у двух женщин, которые приняли эналаприл в дозе 10 мг однократно, концентрация эналаприлата в грудном молоке была ниже определяемого уровня (менее 0,2 мкг/л) через 4 ч после приема. Концентрация эналаприла не определялась. [1]

• Артериальная гипертензия (у взрослых от 18 лет)

• Гиперчувствительность к индапамиду, другим производным сульфонамида, к эналаприлу и другим ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (АПФ);
• анурия (индапамид 2,5 мг и эналаприл 20 мг) [2];
• гипокалиемия;
• тяжелая печеночная недостаточность или печеночная энцефалопатия (индапамид 2,5 мг + эналаприл 10 мг) [1];
• тяжелая печеночная недостаточность (в т. ч. с энцефалопатией) (индапамид 2,5 мг и эналаприл 20 мг) [2];
• тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин);
• наличие в анамнезе ангионевротического отека, связанного с лечением ингибиторами АПФ, наследственный или идиопатический ангионевротический отек;
• одновременное применение с алискиреном и/или алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела);
• одновременное применение с антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) у пациентов с диабетической нефропатией;
• одновременное применение с ингибиторами нейтральной эндопептидазы (например, с препаратами, содержащими сакубитрил) в связи с высоким риском развития ангионевротического отека;
• беременность, период лактации.

Индапамид: нарушения функции печени и почек, нарушения водно-электролитного баланса, применение у пациентов с увеличенным интервалом QT (на ЭКГ), применение у ослабленных пациентов или у пациентов, получающих сочетанную терапию с антиаритмическими препаратами, одновременный прием препаратов, удлиняющих интервал QT, гиперпаратиреоз, сахарный диабет, гиперурикемия и подагра, фотосенсибилизация на фоне приема тиазидных и тиазидоподобных диуретиков в анамнезе.

Эналаприл: двусторонний стеноз почечных артерий, состояния, сопровождающиеся снижением объема циркулирующей крови (в т. ч. рвота, диарея), стеноз артерии единственной почки, гиперкалиемия, состояние после трансплантации почки, аортальный стеноз, митральный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, реноваскулярная гипертензия, системные заболевания соединительной ткани (системная красная волчанка, склеродермия и др.); иммуносупрессивная терапия, лечение с применением аллопуринола или прокаинамида, или комбинация указанных осложняющих факторов; ишемическая болезнь сердца, цереброваскулярные заболевания, сахарный диабет, почечная недостаточность (протеинурия более 1 г/сутки), печеночная недостаточность, угнетение костномозгового кроветворения, отягощенный аллергологический анамнез или ангионевротический отек в анамнезе, у пациентов, соблюдающих диету с ограничением поваренной соли или находящихся на гемодиализе, одновременный прием с салуретиками, калийсберегающими диуретиками, препаратами калия, калийсодержащими заменителями пищевой соли, препаратами лития, при проведении процедуры афереза липопротеинов низкой плотности (ЛПНП-афереза) с использованием декстран сульфата, во время проведения десенсибилизации ядом перепончатокрылых насекомых, применение у пациентов негроидной расы, у пациентов после обширных хирургических вмешательств, при проведении общей анестезии, у пациентов, находящихся на диализе с применением высокопроточных мембран (таких как AN69®), у пожилых пациентов (старше 65 лет).

Применение препарата противопоказано во время беременности и в период грудного вскармливания. При необходимости применения препарата грудное вскармливание следует прекратить.

Беременность

Индапамид. В настоящий момент нет достаточного количества данных о применении индапамида во время беременности (описано менее 300 случаев). Длительное применение тиазидных диуретиков в III триместре беременности может вызывать гиповолемию у матери и снижение маточно-плацентарного кровотока, что приводит к фетоплацентарной ишемии и задержке развития плода. Исследования на животных не выявили прямого или непрямого токсического воздействия на репродуктивную функцию. В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать применения индапамида во время беременности.

Эналаприл. В ОХЛП набора 2,5 мг + 10 мг применение эналаприла во время беременности обозначено как «не рекомендуется» [1]; в ОХЛП 2,5 мг и 20 мг — «противопоказано» [2]. Для препарата в целом оба источника указывают противопоказание при беременности. При наступлении беременности прием эналаприла должен быть немедленно прекращен, если только прием препарата не считается жизненно необходимым для матери.

В опубликованных результатах ретроспективного эпидемиологического исследования новорожденных, матери которых принимали ингибиторы АПФ в течение первого триместра беременности, отмечали повышенный риск развития серьезных врожденных пороков развития по сравнению с новорожденными, чьи матери не принимали ингибиторы АПФ в течение первого триместра беременности. Количество случаев врожденных дефектов было низким, и результаты данного исследования не были повторно подтверждены.

Ингибиторы АПФ могут вызывать заболевание или гибель плода или новорожденного при применении их беременными во время второго и третьего триместров беременности. Применение ингибиторов АПФ в данные периоды сопровождалось отрицательным воздействием на плод и новорожденного, которое проявлялось в виде артериальной гипотензии, почечной недостаточности, гиперкалиемии и/или гипоплазии костей черепа у новорожденного. Также сообщалось о недоношенности, задержке внутриутробного развития плода и незаращении артериального (Боталлова) протока, однако неясно, были ли эти случаи связаны с действием ингибиторов АПФ.

Возможно, развитие олигогидрамниона происходит вследствие снижения функции почек плода. Это осложнение может приводить к контрактуре конечностей, деформации костей черепа, включая его лицевую часть, гипоплазии легких плода. При назначении эналаприла во время беременности необходимо информировать пациентку относительно потенциального риска для плода.

Данные нежелательные эффекты на эмбрион и плод, по-видимому, не являются результатом внутриутробного действия ингибиторов АПФ во время первого триместра беременности.

В тех редких случаях, когда применение ингибитора АПФ во время беременности считается необходимым, следует проводить периодические ультразвуковые обследования для оценки индекса амниотической жидкости. В случае выявления в ходе ультразвукового обследования олигогидрамниона необходимо прекратить прием эналаприла, если только прием препарата не считается жизненно необходимым для матери. Тем не менее, и пациентка, и врач должны знать, что олигогидрамнион развивается при необратимом повреждении плода.

Если ингибиторы АПФ применяются во время беременности и наблюдается развитие олигогидрамниона, то в зависимости от недели беременности для оценки функционального состояния плода может быть необходимо проведение стрессового теста, нестрессового теста или определения биофизического профиля плода.

Новорожденные, чьи матери принимали эналаприл во время беременности, должны быть тщательно обследованы в отношении выявления артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии. При развитии олигурии особое внимание должно быть направлено на поддержание АД и почечной перфузии. Эналаприл проникает через плацентарный барьер. Он может быть частично удален из кровообращения новорожденного с помощью перитонеального диализа. Теоретически он также может быть удален посредством обменного переливания крови.

Лактация

Индапамид. Данных о проникновении индапамида или его метаболитов в грудное молоко у человека недостаточно. У новорожденного может развиться повышенная чувствительность к производным сульфонамида и гипокалиемия. В связи с этим риск для новорожденного/младенца не может быть исключен. Индапамид близок к тиазидным диуретикам, прием которых вызывает уменьшение количества грудного молока или даже подавление лактации. Не следует применять индапамид в период грудного вскармливания.

Эналаприл. Эналаприл и эналаприлат выделяются с грудным молоком матери в следовых количествах. В случае необходимости применения эналаприла в период грудного вскармливания пациентка должна прекратить кормление грудью.

Данные о влиянии препарата на фертильность в источниках не приведены. Исследования на животных не выявили прямого или непрямого токсического воздействия индапамида на репродуктивную функцию. [2]

Таблеток набор: индапамид 2,5 мг + эналаприл 10 мг (взрослые от 18 лет) [1]

Рекомендованная доза: 1 таблетка эналаприла (10 мг) и 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, индапамида (2,5 мг) принимаются внутрь, утром одновременно.

В зависимости от динамики показателей артериального давления доза эналаприла может быть увеличена до двукратного приема в сутки.

Максимальная суточная доза эналаприла составляет 40 мг, индапамида — 2,5 мг.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, индапамид 2,5 мг и таблетки эналаприл 20 мг (взрослые от 18 лет) [2]

Рекомендованная доза: 1 таблетка эналаприла (20 мг) и 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, индапамида (2,5 мг) принимаются внутрь, утром одновременно.

В зависимости от динамики показателей артериального давления доза эналаприла может быть увеличена до двукратного приема в сутки.

Максимальная суточная доза эналаприла составляет 40 мг, индапамида — 2,5 мг.

Способ применения

Внутрь; обе таблетки принимают утром одновременно. При необходимости увеличения дозы эналаприла до двукратного приема в сутки вторую таблетку препарата Эналаприл (10 мг [1] или 20 мг [2]) принимают вечером. Линия разлома (риска) предназначена исключительно для разламывания таблетки Эналаприл с целью облегчения проглатывания, а не для разделения на равные дозы.

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста. Для набора 2,5 мг + 10 мг: у пациентов с нормальной функцией почек коррекция дозы не требуется. [1] Для индапамида 2,5 мг и эналаприла 20 мг: у пожилых пациентов следует контролировать содержание креатинина с учетом возраста, массы тела и пола; индапамид можно назначать при нормальной или незначительно нарушенной функции почек. [2]

Пациенты с почечной недостаточностью: набор 2,5 мг + 10 мг. При хронической почечной недостаточности кумуляция эналаприла наступает при снижении фильтрации менее 10 мл/мин. При клиренсе креатинина 80–30 мл/мин доза эналаприла должна составлять 5–10 мг/сутки. Применение препарата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) противопоказано. [1]

Пациенты с почечной недостаточностью: индапамид 2,5 мг и эналаприл 20 мг. В ОХЛП в подразделе «Эналаприл» указано: «Должен быть увеличен интервал между приемами эналаприла и/или уменьшена доза». Начальные дозы из этого подраздела приведены ниже; они относятся к эналаприлу и не отменяют противопоказание индапамида при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин. [2]

\ См. раздел 24.*

\\ Эналаприл подвергается диализу. Коррекция дозы в дни, когда диализ не проводится, должна осуществляться в зависимости от уровня артериального давления (АД).

Индапамид противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин). Тиазидные и тиазидоподобные диуретики в полной мере эффективны только у пациентов с нормальной или незначительно нарушенной функцией почек.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Применение индапамида противопоказано пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью. [2]

Дети. Безопасность и эффективность препарата у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Нежелательная лекарственная реакция — Частота (Лекарственная форма)

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия (индапамид) — Очень редко (Таблетки 2,5 мг и 20 мг [2])

Анемия (эналаприл) — Нечасто (Обе дозировки [1,2])

Гемолитическая анемия (индапамид) — Очень редко (Обе дозировки [1,2])

Гемолитическая анемия (эналаприл) — Нечасто (Обе дозировки [1,2])

Апластическая анемия (индапамид) — Очень редко (Обе дозировки [1,2])

Апластическая анемия (эналаприл) — Нечасто (Обе дозировки [1,2])

Нейтропения (эналаприл) — Редко (Обе дозировки [1,2])

Тромбоцитопения (индапамид) — Очень редко (Обе дозировки [1,2])

Тромбоцитопения (эналаприл) — Редко (Обе дозировки [1,2])

Лейкопения (индапамид) — Очень редко (Обе дозировки [1,2])

Агранулоцитоз (индапамид) — Очень редко (Обе дозировки [1,2])

Агранулоцитоз (эналаприл) — Редко (Обе дозировки [1,2])

Угнетение костномозгового кроветворения (эналаприл) — Редко (Обе дозировки [1,2])

Панцитопения (эналаприл) — Редко (Обе дозировки [1,2])

Лимфаденопатия (эналаприл) — Редко (Обе дозировки [1,2])

Аутоиммунные заболевания (эналаприл) — Редко (Обе дозировки [1,2])

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности (эналаприл) — Часто (Обе дозировки [1,2])

Реакции гиперчувствительности (индапамид) — Часто (Таблетки 2,5 мг и 20 мг [2])

Ангионевротический отек (отек Квинке) (индапамид) — Очень редко (Таблеток набор 2,5 мг + 10 мг [1])

Ангионевротический отек (отек Квинке) (лица, конечностей, губ, языка, голосовых складок и/или гортани) (индапамид) — Очень редко (Таблетки 2,5 мг и 20 мг [2])

Ангионевротический отек (отек Квинке) (лица, конечностей, губ, языка, голосовых складок и/или гортани) (эналаприл) — Часто (Обе дозировки [1,2])

Геморрагический васкулит (индапамид) — Нечасто (Обе дозировки [1,2])

Эндокринные нарушения

Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (эналаприл) — Частота неизвестна (Обе дозировки [1,2])

Нарушения метаболизма и питания

Анорексия (эналаприл) — Нечасто (Обе дозировки [1,2])

Гипокалиемия (индапамид) — Часто (Обе дозировки [1,2])

Гиперкалиемия (эналаприл) — Часто (Обе дозировки [1,2])

Гипонатриемия — Нечасто (Таблеток набор 2,5 мг + 10 мг [1])

Гипонатриемия (индапамид, эналаприл) — Нечасто (Таблетки 2,5 мг и 20 мг [2])

Гипохлоремия (индапамид) — Редко (Обе дозировки [1,2])

Гипомагниемия (индапамид) — Редко (Обе дозировки [1,2])

Гиперкальциемия (индапамид) — Очень редко (Обе дозировки [1,2])

Гипогликемия (у пациентов с сахарным диабетом) (эналаприл) — Нечасто (Обе дозировки [1,2])

Гипергликемия (у пациентов с сахарным диабетом) (индапамид) — Частота неизвестна (Обе дозировки [1,2])

Гиперурикемия (у пациентов с подагрой) (индапамид) — Частота неизвестна (Обе дозировки [1,2])

Гипохлоремический алкалоз (индапамид) — Частота неизвестна (Обе дозировки [1,2])

Психические нарушения

Депрессия (эналаприл) — Часто (Обе дозировки [1,2])

Спутанность сознания (эналаприл) — Нечасто (Обе дозировки [1,2])

Нервозность (эналаприл) — Нечасто (Обе дозировки [1,2])

Бессонница (эналаприл) — Нечасто (Обе дозировки [1,2])

«Кошмарные» сновидения (эналаприл) — Редко (Обе дозировки [1,2])

Нарушения сна (эналаприл) — Редко (Обе дозировки [1,2])

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение (индапамид) — Редко (Обе дозировки [1,2])

Головокружение (эналаприл) — Очень часто (Обе дозировки [1,2])

Головная боль (индапамид) — Редко (Обе дозировки [1,2])

Головная боль (эналаприл) — Часто (Обе дозировки [1,2])

Обморок (индапамид) — Частота неизвестна (Обе дозировки [1,2])

Обморок (эналаприл) — Часто (Обе дозировки [1,2])

Нарушения вкусовых ощущений (эналаприл) — Часто (Обе дозировки [1,2])

Сонливость (эналаприл) — Нечасто (Обе дозировки [1,2])

Парестезия (индапамид) — Редко (Обе дозировки [1,2])

Парестезия (эналаприл) — Нечасто (Обе дозировки [1,2])

Вертиго (головокружение) (эналаприл) — Нечасто (Обе дозировки [1,2])

Инсульт* (эналаприл) — Нечасто (Обе дозировки [1,2])

Печёночная энцефалопатия на фоне исходных нарушений функции печени (индапамид) — Частота неизвестна (Обе дозировки [1,2])

Нарушения со стороны органа зрения

Нарушение зрения (индапамид) — Частота неизвестна (Обе дозировки [1,2])

Нарушение зрения (эналаприл) — Очень часто (Обе дозировки [1,2])

Миопия (индапамид) — Частота неизвестна (Обе дозировки [1,2])

Нечёткое зрение (индапамид) — Частота неизвестна (Обе дозировки [1,2])

Хориоидальный выпот (индапамид) — Частота неизвестна (Обе дозировки [1,2])

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Шум (звон) в ушах (эналаприл) — Нечасто (Обе дозировки [1,2])

Нарушения со стороны сердца

Нарушения сердечного ритма (аритмия) (индапамид) — Очень редко (Обе дозировки [1,2])

Нарушения сердечного ритма (аритмия) (эналаприл) — Часто (Обе дозировки [1,2])

Стенокардия (эналаприл) — Часто (Обе дозировки [1,2])

Тахикардия (эналаприл) — Часто (Обе дозировки [1,2])

Ощущение сердцебиения (эналаприл) — Нечасто (Обе дозировки [1,2])

Инфаркт миокарда* (эналаприл) — Нечасто (Обе дозировки [1,2])

Полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» (возможно со смертельным исходом) (индапамид) — Частота неизвестна (Обе дозировки [1,2])

Увеличение интервала QT на ЭКГ (индапамид) — Частота неизвестна (Обе дозировки [1,2])

Нарушения со стороны сосудов

Выраженное снижение АД (индапамид) — Очень редко (Обе дозировки [1,2])

Выраженное снижение АД (эналаприл) — Часто (Обе дозировки [1,2])

Ортостатическая (постуральная) гипотензия (эналаприл) — Часто (Обе дозировки [1,2])

«Приливы» крови к коже лица (эналаприл) — Нечасто (Обе дозировки [1,2])

Синдром Рейно (эналаприл) — Редко (Обе дозировки [1,2])

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель (эналаприл) — Очень часто (Обе дозировки [1,2])

Одышка (эналаприл) — Часто (Обе дозировки [1,2])

Ринорея (эналаприл) — Нечасто (Обе дозировки [1,2])

Боль в горле (эналаприл) — Нечасто (Обе дозировки [1,2])

Бронхоспазм (эналаприл) — Нечасто (Обе дозировки [1,2])

Дисфония (эналаприл) — Нечасто (Обе дозировки [1,2])

Легочные инфильтраты (эналаприл) — Редко (Обе дозировки [1,2])

Ринит (эналаприл) — Редко (Обе дозировки [1,2])

Аллергический альвеолит/эозинофильная пневмония (эналаприл) — Редко (Обе дозировки [1,2])

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота (индапамид) — Редко (Обе дозировки [1,2])

Тошнота (эналаприл) — Очень часто (Обе дозировки [1,2])

Диарея (эналаприл) — Часто (Обе дозировки [1,2])

Боль в животе (эналаприл) — Часто (Обе дозировки [1,2])

Рвота (индапамид, эналаприл) — Нечасто (Обе дозировки [1,2])

Диспепсия (эналаприл) — Нечасто (Обе дозировки [1,2])

Запор (индапамид) — Редко (Обе дозировки [1,2])

Запор (эналаприл) — Нечасто (Обе дозировки [1,2])

Синдром «раздраженного желудка» (эналаприл) — Нечасто (Обе дозировки [1,2])

Сухость слизистой оболочки полости рта (индапамид) — Редко (Обе дозировки [1,2])

Сухость слизистой оболочки полости рта (эналаприл) — Нечасто (Обе дозировки [1,2])

Пептические язвы (эналаприл) — Нечасто (Обе дозировки [1,2])

Кишечная непроходимость (эналаприл) — Нечасто (Обе дозировки [1,2])

Панкреатит (индапамид) — Очень редко (Обе дозировки [1,2])

Панкреатит (эналаприл) — Нечасто (Обе дозировки [1,2])

Стоматит (включая афтозное изъязвление) (эналаприл) — Очень редко (Таблеток набор 2,5 мг + 10 мг [1])

Стоматит (включая афтозное изъязвление) (эналаприл) — Редко (Таблетки 2,5 мг и 20 мг [2])

Глоссит (эналаприл) — Очень редко (Таблеток набор 2,5 мг + 10 мг [1])

Глоссит (эналаприл) — Редко (Таблетки 2,5 мг и 20 мг [2])

Интестинальный отек (эналаприл) — Очень редко (Обе дозировки [1,2])

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нарушение функции печени (индапамид) — Очень редко (Обе дозировки [1,2])

Нарушение функции печени (эналаприл) — Редко (Обе дозировки [1,2])

Нарушение желчевыделения (эналаприл) — Редко (Обе дозировки [1,2])

Гепатит (индапамид) — Частота неизвестна (Таблеток набор 2,5 мг + 10 мг [1])

Гепатит (гепатоцеллюлярный или холестатический) (индапамид) — Частота неизвестна (Таблетки 2,5 мг и 20 мг [2])

Гепатит (гепатоцеллюлярный или холестатический) (эналаприл) — Редко (Обе дозировки [1,2])

Печеночный некроз (эналаприл) — Редко (Обе дозировки [1,2])

Холестаз (эналаприл) — Редко (Обе дозировки [1,2])

Желтуха (эналаприл) — Редко (Обе дозировки [1,2])

Повышение активности «печёночных» трансаминаз (индапамид) — Частота неизвестна (Таблеток набор 2,5 мг + 10 мг [1])

Повышение активности «печёночных» ферментов (индапамид) — Частота неизвестна (Таблетки 2,5 мг и 20 мг [2])

Повышение активности «печёночных» ферментов (эналаприл) — Редко (Обе дозировки [1,2])

Гипербилирубинемия (эналаприл) — Редко (Обе дозировки [1,2])

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожная сыпь (эналаприл) — Часто (Обе дозировки [1,2])

Макулопапулёзная сыпь (индапамид) — Часто (Обе дозировки [1,2])

Кожный зуд (эналаприл) — Нечасто (Обе дозировки [1,2])

Крапивница (индапамид) — Очень редко (Обе дозировки [1,2])

Крапивница (эналаприл) — Нечасто (Обе дозировки [1,2])

Пурпура (индапамид) — Нечасто (Обе дозировки [1,2])

Алопеция (эналаприл) — Нечасто (Обе дозировки [1,2])

Мультиформная эритема (эналаприл) — Редко (Обе дозировки [1,2])

Синдром Стивенса-Джонсона (индапамид) — Очень редко (Обе дозировки [1,2])

Синдром Стивенса-Джонсона (эналаприл) — Редко (Обе дозировки [1,2])

Эксфолиативный дерматит (эналаприл) — Редко (Обе дозировки [1,2])

Токсический эпидермальный некролиз (индапамид) — Очень редко (Обе дозировки [1,2])

Токсический эпидермальный некролиз (эналаприл) — Редко (Обе дозировки [1,2])

Пемфигус (эналаприл) — Редко (Обе дозировки [1,2])

Эритродермия (эналаприл) — Редко (Обе дозировки [1,2])

Реакции фоточувствительности (включая зуд, сыпь) (индапамид, эналаприл) — Частота неизвестна (Обе дозировки [1,2])

Симптомокомплекс, включающий в различных сочетаниях лихорадку, серозит, васкулит, миозит/миалгию, артралгию/артрит, эозинофилию, лейкоцитоз, увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), положительный тест на антиядерные антитела (эналаприл) — Частота неизвестна (Обе дозировки [1,2])

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Мышечные подёргивания (судороги) (эналаприл) — Нечасто (Обе дозировки [1,2])

Обострение системной красной волчанки (индапамид) — Частота неизвестна (Обе дозировки [1,2])

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нарушение функции почек (эналаприл) — Нечасто (Обе дозировки [1,2])

Почечная недостаточность (индапамид) — Очень редко (Обе дозировки [1,2])

Острая почечная недостаточность (эналаприл) — Нечасто (Обе дозировки [1,2])

Протеинурия (эналаприл) — Нечасто (Обе дозировки [1,2])

Олигурия (эналаприл) — Редко (Обе дозировки [1,2])

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Эректильная дисфункция — Нечасто (Таблеток набор 2,5 мг + 10 мг [1])

Эректильная дисфункция (индапамид, эналаприл) — Нечасто (Таблетки 2,5 мг и 20 мг [2])

Гинекомастия (эналаприл) — Редко (Обе дозировки [1,2])

Общие нарушения и реакции в месте введения

Астения (индапамид) — Редко (Обе дозировки [1,2])

Астения (эналаприл) — Очень часто (Обе дозировки [1,2])

Повышенная утомляемость (эналаприл) — Часто (Обе дозировки [1,2])

Слабость (эналаприл) — Нечасто (Обе дозировки [1,2])

Лихорадка (эналаприл) — Нечасто (Обе дозировки [1,2])

Боль в грудной клетке (эналаприл) — Часто (Обе дозировки [1,2])

Лабораторные и инструментальные данные

Снижение гемоглобина и гематокрита (эналаприл) — Редко (Обе дозировки [1,2])

Гиперкреатининемия (эналаприл) — Часто (Обе дозировки [1,2])

Повышение концентрации мочевины в крови (эналаприл) — Нечасто (Обе дозировки [1,2])

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10 000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Индапамид. Тошнота, рвота, слабость, нарушение функции ЖКТ, водно-электролитные нарушения, в некоторых случаях — чрезмерное снижение АД, головокружение, сонливость, спутанность сознания, угнетение дыхания. У пациентов с циррозом печени возможно развитие печеночной комы.

Симптомы. Эналаприл. Выраженное снижение АД вплоть до развития коллапса, инфаркта миокарда, острого нарушения мозгового кровообращения или тромбоэмболических осложнений, судороги, ступор.

Лечение. Индапамид. Промывание желудка и/или назначение активированного угля, коррекция водно-электролитного баланса, симптоматическая терапия. Специфического антидота нет.

Лечение. Эналаприл. Пациента переводят в горизонтальное положение с низким изголовьем. В легких случаях показано промывание желудка и прием внутрь солевого раствора. В более тяжелых случаях рекомендованы мероприятия, направленные на стабилизацию АД: внутривенное введение физиологического раствора, плазмозаменителей, при необходимости — гемодиализ (скорость выведения эналаприлата в среднем составляет 62 мл/мин).

Препараты лития

При одновременном применении индапамида и препаратов лития может наблюдаться повышение концентрации лития в плазме крови вследствие снижения его экскреции, сопровождающееся появлением признаков передозировки лития. Одновременное применение эналаприла с солями лития может привести к замедлению выведения лития (риск развития литиевой интоксикации). Рекомендация: не рекомендуется одновременное применение препаратов лития и эналаприла; при необходимости диуретические препараты могут применяться в сочетании с препаратами лития, при этом следует тщательно подбирать дозу препаратов, регулярно контролируя концентрацию лития в плазме крови.

Лекарственные средства, способные вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт»

Антиаритмические препараты IA класса (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид); антиаритмические препараты III класса (амиодарон, дофетилид, ибутилид) и соталол; некоторые нейролептики: фенотиазины (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифторперазин), бензамиды (амисульприд, сульпирид, сультоприд, тиаприд), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол); другие: бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин (в/в), галофантрин, мизоластин, пентамидин, спарфлоксацин, моксифлоксацин, астемизол, винкамин (в/в). Увеличение риска желудочковых аритмий, особенно полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт» (фактор риска — гипокалиемия). Рекомендация: следует определить содержание калия в плазме крови и, при необходимости, корректировать его до начала комбинированной терапии индапамидом с указанными препаратами; необходим контроль клинического состояния пациента, контроль содержания электролитов плазмы крови, показателей ЭКГ; у пациентов с гипокалиемией необходимо применять препараты, не вызывающие полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт».

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) при системном назначении, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, высокие дозы салицилатов (≥ 3 г/сутки)

Возможно снижение антигипертензивного действия индапамида и эналаприла. При значительной потере жидкости может развиться острая почечная недостаточность (вследствие снижения СКФ). У некоторых пациентов с нарушенной функцией почек, принимающих НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2, сопутствующее применение ингибиторов АПФ может привести к дальнейшему ухудшению функции почек. Эти изменения обратимы. Рекомендация: пациентам необходимо компенсировать потерю жидкости и регулярно контролировать функцию почек как в начале лечения, так и в процессе лечения.

Ингибиторы АПФ

Назначение ингибиторов АПФ пациентам с гипонатриемией (особенно пациентам со стенозом почечной артерии) сопровождается риском развития внезапной артериальной гипотензии и/или острой почечной недостаточности. Рекомендация: пациентам с артериальной гипертензией и возможно сниженным, вследствие приема диуретиков, содержанием натрия в плазме крови необходимо за 3 дня до начала лечения ингибитором АПФ прекратить прием диуретиков (в дальнейшем, при необходимости, прием диуретиков можно возобновить) или начинать терапию ингибитором АПФ с низких доз, с последующим постепенным увеличением дозы в случае необходимости. При хронической сердечной недостаточности лечение ингибиторами АПФ следует начинать с низких доз с возможным предварительным снижением доз диуретиков. Во всех случаях в первую неделю приема ингибиторов АПФ у пациентов необходимо контролировать функцию почек (концентрацию креатинина в плазме крови).

Лекарственные средства, способные вызывать гипокалиемию: амфотерицин В (в/в), глюко- и минералокортикостероиды (при системном назначении), тетракозактид, слабительные средства, стимулирующие моторику кишечника

Увеличение риска развития гипокалиемии (аддитивный эффект). Рекомендация: необходим регулярный контроль содержания калия в плазме крови, при необходимости — его коррекция; особое внимание следует уделять пациентам, одновременно получающим сердечные гликозиды; рекомендуется применять слабительные средства, не стимулирующие моторику кишечника.

Баклофен

Возможно усиление антигипертензивного действия. Рекомендация: пациентам необходимо компенсировать потерю жидкости и в начале лечения тщательно контролировать функцию почек.

Сердечные гликозиды

Гипокалиемия и/или гипомагниемия усиливает токсическое действие сердечных гликозидов. Рекомендация: при одновременном применении индапамида и сердечных гликозидов следует контролировать содержание калия и магния в плазме крови, показатели ЭКГ и, при необходимости, корректировать терапию.

Калийсберегающие диуретики (амилорид, спиронолактон, триамтерен, эплеренон), препараты калия, калийсодержащие заменители пищевой соли

Одновременное назначение индапамида с калийсберегающими диуретиками целесообразно у некоторых пациентов, однако при этом не исключается возможность развития гипокалиемии (особенно у пациентов с сахарным диабетом и с почечной недостаточностью) или гиперкалиемии. Применение калиевых добавок, калийсберегающих диуретиков или калийсодержащих солей, особенно у пациентов с нарушением функции почек, может привести к значительному увеличению содержания калия в сыворотке крови. Гиперкалиемия может приводить к серьезным, иногда смертельным, аритмиям. Риск развития гиперкалиемии повышен при одновременном применении с препаратами, содержащими ко-тримоксазол (триметоприм + сульфаметоксазол). Рекомендация: при необходимости одновременного применения эналаприла и перечисленных лекарственных средств следует соблюдать осторожность и регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови; необходимо контролировать содержание калия в плазме крови, показатели ЭКГ и, при необходимости, корректировать терапию.

Диуретики, вызывающие потерю ионов калия (тиазиды или «петлевые» диуретики)

В клинических исследованиях содержание калия в сыворотке крови обычно оставалось в пределах нормы. У пациентов с артериальной гипертензией, принимавших эналаприл в монотерапии более 48 недель, наблюдалось увеличение содержания калия в сыворотке крови в среднем на 0,2 ммоль/л. При одновременном применении эналаприла с диуретиками, вызывающими потерю ионов калия (тиазиды или «петлевые» диуретики), гипокалиемия, вызванная действием диуретиков, как правило, ослабляется благодаря эффекту эналаприла. [1,2]

Метформин

Функциональная почечная недостаточность, которая может возникать на фоне приема диуретиков, особенно «петлевых», при одновременном назначении метформина повышает риск развития молочнокислого ацидоза. Рекомендация: не следует применять метформин, если концентрация креатинина превышает 15 мг/л (135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л (110 мкмоль/л) у женщин.

Йодсодержащие контрастные вещества

Обезвоживание организма на фоне приема диуретических препаратов увеличивает риск развития острой почечной недостаточности, особенно при применении высоких доз йодсодержащих контрастных веществ. Рекомендация: перед применением йодсодержащих контрастных веществ пациентам необходимо компенсировать потерю жидкости.

Трициклические антидепрессанты, антипсихотические средства (нейролептики), средства для общей анестезии, наркотические средства

Трициклические антидепрессанты и антипсихотические средства усиливают антигипертензивное действие индапамида и увеличивают риск ортостатической гипотензии (аддитивный эффект). Одновременное применение некоторых анестезирующих лекарственных средств, трициклических антидепрессантов и нейролептиков с ингибиторами АПФ может привести к дальнейшему снижению АД. Рекомендация: дополнительной информации не представлено.

Соли кальция

При одновременном назначении возможно развитие гиперкальциемии вследствие снижения выведения ионов кальция почками. Рекомендация: дополнительной информации не представлено.

Циклоспорин, такролимус

Возможно увеличение концентрации креатинина в плазме крови без изменения концентрации циркулирующего циклоспорина, даже при нормальном содержании жидкости и ионов натрия. Рекомендация: дополнительной информации не представлено.

Кортикостероиды (минерало- и глюкокортикостероиды), тетракозактид (при системном назначении)

Снижение антигипертензивного действия (задержка жидкости и ионов натрия в результате действия кортикостероидов). Рекомендация: дополнительной информации не представлено.

Другие гипотензивные средства

Антигипертензивное действие эналаприла усиливают диуретики, бета-адреноблокаторы, метилдопа, нитраты, блокаторы «медленных» кальциевых каналов дигидропиридинового ряда, гидралазин, празозин. Рекомендация: одновременное применение эналаприла с альфа-, бета-адреноблокаторами и ганглиоблокаторами должно проводиться под тщательным врачебным контролем.

Гипогликемические средства (инсулин, гипогликемические средства для приема внутрь)

Совместное применение ингибиторов АПФ и гипогликемических средств может усилить гипогликемический эффект последних с риском развития гипогликемии. Это наиболее часто отмечается в течение первых недель совместного применения, а также у пациентов с почечной недостаточностью. Рекомендация: у пациентов с сахарным диабетом, получающих гипогликемические средства для приема внутрь и инсулин, необходим контроль концентрации глюкозы крови, особенно в течение первого месяца совместного применения с ингибиторами АПФ.

Ацетилсалициловая кислота, тромболитики, бета-адреноблокаторы

Эналаприл можно применять одновременно с ацетилсалициловой кислотой (в качестве антиагрегантного средства), тромболитиками и бета-адреноблокаторами. Рекомендация: дополнительной информации не представлено.

Препараты золота

Симптомокомплекс, включающий покраснение лица, тошноту, рвоту и артериальную гипотензию, описан в редких случаях при совместном применении препаратов золота для парентерального применения (натрия ауротиомалат) и ингибиторов АПФ (эналаприл). Рекомендация: дополнительной информации не представлено.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС): антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА II), алискирен

Двойная блокада РААС с применением АРА II, ингибиторов АПФ или алискирена ассоциирована с повышенным риском развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и нарушений функции почек (в том числе острой почечной недостаточности) по сравнению с монотерапией. Рекомендация: необходим регулярный контроль АД, функции почек и содержания электролитов в крови. Одновременное применение ингибиторов АПФ с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов. Одновременное применение ингибиторов АПФ с АРА II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Лекарственные средства, увеличивающие риск развития ангионевротического отека: ингибиторы mTOR (темсиролимус, сиролимус, эверолимус), ингибиторы дипептидилпептидазы IV типа (глиптины: ситаглиптин, саксаглиптин, вилдаглиптин, линаглиптин), рацекадотрил, эстрамустин

Одновременное применение ингибиторов АПФ с указанными препаратами увеличивает риск развития ангионевротического отека. Рекомендация: соблюдать осторожность при одновременном применении.

Ингибиторы нейтральной эндопептидазы (НЭП), в т. ч. препараты, содержащие сакубитрил

При одновременном применении ингибиторов АПФ с лекарственными препаратами, содержащими сакубитрил (ингибитор неприлизина), возрастает риск развития ангионевротического отека, в связи с чем одновременное применение указанных препаратов противопоказано. Рекомендация: ингибиторы АПФ следует назначать не ранее, чем через 36 часов после отмены препаратов, содержащих сакубитрил; противопоказано назначение препаратов, содержащих сакубитрил, пациентам, получающим ингибиторы АПФ, а также в течение 36 часов после отмены ингибиторов АПФ.

Тканевые активаторы плазминогена (алтеплаза)

В обсервационных исследованиях выявлена повышенная частота развития ангионевротического отека у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, после применения алтеплазы для тромболитической терапии ишемического инсульта. Рекомендация: дополнительной информации не представлено.

Иммунодепрессанты, аллопуринол, цитостатики

Усиливают гематотоксичность. Препараты, вызывающие угнетение костного мозга, повышают риск развития нейтропении и/или агранулоцитоза. Рекомендация: дополнительной информации не представлено.

Симпатомиметики

Могут снижать антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ. Рекомендация: дополнительной информации не представлено.

Теофиллин

Эналаприл ослабляет действие препаратов, содержащих теофиллин. Рекомендация: дополнительной информации не представлено.

Клинически незначимые фармакокинетические взаимодействия эналаприла

Не наблюдалось клинически значимого фармакокинетического взаимодействия между эналаприлом и гидрохлоротиазидом, фуросемидом, дигоксином, тимололом, метилдопой, варфарином, индометацином, сулиндаком и циметидином. При одновременном применении эналаприла и пропранолола снижается концентрация эналаприлата в сыворотке крови, но данный эффект не является клинически значимым. Рекомендация: дополнительной информации не представлено.

Одновременное применение эналаприла и индапамида приводит к усилению антигипертензивного эффекта эналаприла.

Индапамид

Нарушения функции печени. При назначении тиазидных и тиазидоподобных диуретиков у пациентов с нарушениями функции печени возможно развитие печеночной энцефалопатии, особенно в случае нарушения водно-электролитного баланса. В этом случае прием диуретиков следует немедленно прекратить.

Фоточувствительность. На фоне приема тиазидных и тиазидоподобных диуретиков сообщалось о случаях развития реакций фоточувствительности. В случае развития реакций фоточувствительности на фоне приема препарата следует прекратить лечение. При необходимости продолжения терапии диуретиками рекомендуется защищать кожные покровы от воздействия солнечных лучей или искусственных ультрафиолетовых лучей.

Водно-электролитный баланс

Содержание ионов натрия в плазме крови. До начала лечения необходимо определить содержание натрия в плазме крови. На фоне приема препарата следует регулярно контролировать этот показатель. Все диуретические препараты могут вызывать гипонатриемию, приводящую иногда к крайне тяжелым последствиям. Необходим регулярный контроль содержания натрия, так как первоначально снижение содержания натрия в плазме крови может и не сопровождаться появлением патологических симптомов. Наиболее тщательный контроль содержания натрия необходим пациентам с циррозом печени и пациентам пожилого возраста.

Содержание ионов калия в плазме крови. При терапии тиазидными и тиазидоподобными диуретиками основной риск заключается в резком снижении содержания калия в плазме крови и развитии гипокалиемии. Необходимо избегать риска развития гипокалиемии (содержания калия менее 3,4 ммоль/л) у следующих групп пациентов: пациенты пожилого возраста, ослабленные пациенты или пациенты, получающие сочетанную медикаментозную терапию с другими антиаритмическими препаратами и препаратами, которые могут увеличить интервал QT, пациенты с циррозом печени, периферическими отеками или асцитом, ишемической болезнью сердца, сердечной недостаточностью. Гипокалиемия у пациентов данных групп усиливает токсическое действие сердечных гликозидов и повышает риск развития аритмии. Кроме того, к группе повышенного риска относятся пациенты с увеличенным интервалом QT, при этом не имеет значения, вызвано это увеличение врожденными причинами или действием лекарственных средств. Гипокалиемия, также как и брадикардия, является состоянием, способствующим развитию тяжелых аритмий и, особенно, полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт», которые могут приводить к летальному исходу. Во всех описанных выше случаях необходимо регулярно контролировать содержание калия в плазме крови. Первое измерение содержания калия в крови необходимо провести в течение первой недели от начала лечения. При появлении гипокалиемии должно быть назначено соответствующее лечение. Гипокалиемия, обнаруженная в связи с низкой концентрацией магния в плазме крови, может плохо поддаваться лечению, если не корректировать содержание магния в плазме крови.

Содержание ионов магния в плазме крови. Было показано, что тиазиды и тиазидные диуретики, включая индапамид, усиливают выведение магния через почки, что может привести к гипомагниемии.

Содержание ионов кальция в плазме крови. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики уменьшают выведение кальция почками, тем самым вызывая умеренную и преходящую гиперкальциемию. Гиперкальциемия на фоне приема индапамида может быть следствием ранее недиагностированного гиперпаратиреоза. Следует прекратить прием диуретических препаратов перед исследованием функции паращитовидных желез.

Концентрация глюкозы в плазме крови. У пациентов с сахарным диабетом крайне важно контролировать концентрацию глюкозы в крови, особенно при наличии гипокалиемии.

Мочевая кислота. У пациентов с подагрой может увеличиваться частота возникновения приступов или обостряться течение подагры.

Диуретические препараты и функция почек. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики эффективны в полной мере только у пациентов с нормальной или незначительно нарушенной функцией почек (концентрация креатинина в плазме крови у взрослых пациентов ниже 25 мг/л или 220 мкмоль/л). У пациентов пожилого возраста концентрацию креатинина в плазме крови рассчитывают с учетом возраста, массы тела и пола. Следует учитывать, что в начале лечения у пациентов может наблюдаться снижение СКФ, обусловленное гиповолемией, которая, в свою очередь, вызвана потерей жидкости и натрия на фоне приема диуретических препаратов. Как следствие, в плазме крови может увеличиваться концентрация мочевины и креатинина. Если функция почек не нарушена, такая временная функциональная почечная недостаточность, как правило, проходит без последствий, однако при уже имеющейся почечной недостаточности состояние пациента может ухудшиться.

Системная красная волчанка. Производные сульфонамидов могут обострять течение системной красной волчанки (необходимо иметь в виду при назначении индапамида).

Хориоидальный выпот/острая миопия/острая закрытоугольная глаукома. Сульфонамиды и их производные могут вызывать идиосинкразическую реакцию, приводящую к развитию хориоидального выпота с нарушением полей зрения, острой транзиторной миопии и острой закрытоугольной глаукомы. Симптомы включают острое начало снижения остроты зрения или боль в глазу и обычно возникают в течение нескольких часов или недель после начала приёма препарата. При отсутствии лечения острый приступ закрытоугольной глаукомы может привести к стойкой потере зрения. В первую очередь необходимо как можно быстрее отменить приём препарата. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, может потребоваться неотложное медикаментозное лечение или хирургическое вмешательство. Факторами риска развития острого приступа закрытоугольной глаукомы являются аллергические реакции на производные сульфонамида или пенициллины в анамнезе.

Спортсмены. Индапамид может дать положительный результат при проведении допинг-контроля.

Эналаприл

Симптоматическая артериальная гипотензия. Симптоматическая артериальная гипотензия редко наблюдается у пациентов с неосложненной артериальной гипертензией. У пациентов с артериальной гипертензией, принимающих эналаприл, артериальная гипотензия развивается чаще на фоне обезвоживания, возникающего, например, в результате терапии диуретиками, ограничения потребления поваренной соли, у пациентов, находящихся на диализе, а также у пациентов с диареей или рвотой. Симптоматическая артериальная гипотензия наблюдалась и у пациентов с сердечной недостаточностью с или без почечной недостаточности. Артериальная гипотензия развивается чаще у пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью с гипонатриемией или нарушениями функции почек, у которых применяются более высокие дозы «петлевых» диуретиков. У данных пациентов лечение эналаприлом следует начинать под врачебным контролем, который должен быть особенно тщательным при изменении дозы эналаприла и/или диуретика. Аналогичным образом следует наблюдать за пациентами с ишемической болезнью сердца или с цереброваскулярными заболеваниями, у которых чрезмерное снижение АД может привести к развитию инфаркта миокарда или инсульта. При развитии артериальной гипотензии пациента следует уложить и в случае необходимости ввести 0,9 % раствор натрия хлорида. Транзиторная артериальная гипотензия при приеме эналаприла не является противопоказанием к дальнейшему применению и увеличению дозы препарата, которое может быть продолжено после восполнения объема жидкости и нормализации АД. У некоторых пациентов с сердечной недостаточностью и с нормальным или сниженным АД эналаприл может вызвать дополнительное снижение АД. Данная реакция на прием препарата ожидаема и не является основанием для прекращения лечения. В тех случаях, когда артериальная гипотензия принимает стабильный характер, следует снизить дозу и/или прекратить лечение диуретиком и/или эналаприлом.

Реноваскулярная гипертензия. Применение ингибиторов АПФ оказывает благоприятное действие у пациентов с реноваскулярной гипертензией, как ожидающих хирургического вмешательства, так и при невозможности проведения операции. Лечение следует начинать с низких доз препарата, в условиях стационара, оценивая одновременно функциональную активность почек и содержание калия в плазме крови. У некоторых пациентов может развиться функциональная недостаточность почек, которая быстро исчезает после отмены препарата.

Аортальный или митральный стеноз/гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия. Как и все лекарственные средства, обладающие вазодилатирующим действием, ингибиторы АПФ должны с осторожностью назначаться пациентам с обструкцией пути оттока из левого желудочка.

Нарушение функции почек. У некоторых пациентов артериальная гипотензия, развивающаяся после начала лечения ингибиторами АПФ, может привести к дальнейшему ухудшению функции почек. В некоторых случаях сообщалось о развитии острой почечной недостаточности, обычно обратимого характера. У пациентов с почечной недостаточностью может потребоваться снижение дозы и/или частоты приема препарата. У некоторых пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки наблюдалось повышение концентрации мочевины в крови и креатинина в сыворотке крови. Изменения обычно носили обратимый характер. Данный характер изменений наиболее вероятен у пациентов с нарушением функции почек. У некоторых пациентов, у которых не обнаруживалось заболеваний почек до начала лечения, эналаприл в сочетании с диуретиками вызывал обычно незначительное и транзиторное повышение концентрации мочевины в крови и креатинина в сыворотке крови. В таких случаях может потребоваться снижение дозы и/или отмена диуретика и/или эналаприла.

Трансплантация почки. Нет опыта применения препарата у пациентов после трансплантации почки, поэтому лечение эналаприлом не рекомендуется у пациентов после трансплантации почки.

Печеночная недостаточность. Применение ингибиторов АПФ редко было связано с развитием синдрома, начинающегося с холестатической желтухи или гепатита и прогрессирующего до фульминантного некроза печени, иногда с летальным исходом. При появлении желтухи или значительном повышении активности «печеночных» трансаминаз на фоне применения ингибиторов АПФ следует отменить препарат и назначить соответствующую поддерживающую терапию, пациент должен находиться под соответствующим наблюдением.

Нейтропения/агранулоцитоз. Нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения и анемия наблюдались у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ. Нейтропения возникает редко у пациентов с нормальной функцией почек и без других осложняющих факторов. Эналаприл следует применять с особой осторожностью у пациентов с системными заболеваниями соединительной ткани (системная красная волчанка, склеродермия и др.), принимающих иммуносупрессивную терапию, аллопуринол или прокаинамид, или комбинацией указанных осложняющих факторов, особенно если есть нарушения функции почек. У некоторых из этих пациентов развивались серьезные инфекционные заболевания, которые в ряде случаев не отвечали на интенсивную терапию антибиотиками. Если у таких пациентов применяется эналаприл, рекомендуется проведение регулярного контроля количества лейкоцитов и лимфоцитов в крови, и пациентов следует предупредить о необходимости сообщать о любых признаках инфекционного заболевания.

Реакции гиперчувствительности/ангионевротический отек. При применении ингибиторов АПФ, включая эналаприл, наблюдались редкие случаи ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовых складок и/или гортани, возникавшие в разные периоды лечения. В таких случаях следует немедленно прекратить прием эналаприла и тщательно наблюдать за состоянием пациента с целью контроля и коррекции клинических симптомов. Даже в тех случаях, когда наблюдается только отек языка без развития респираторного дистресс-синдрома, пациентам может потребоваться длительное наблюдение, поскольку терапия антигистаминными средствами и кортикостероидами может быть недостаточной. Очень редко сообщалось о летальном исходе по причине ангионевротического отека, связанного с отеком гортани или отеком языка. Отек языка, голосовых складок или гортани может привести к обструкции дыхательных путей, особенно у пациентов, перенесших хирургические вмешательства на органах дыхания. В тех случаях, когда отек локализуется в области языка, голосовых складок или гортани и может вызвать обструкцию дыхательных путей, следует немедленно назначить соответствующее лечение, которое может включать подкожное введение 0,1 % раствора эпинефрина (адреналина) (0,3–0,5 мл) и/или обеспечить проходимость дыхательных путей. В редких случаях на фоне терапии ингибиторами АПФ развивается интестинальный отек (ангионевротический отек кишечника). Симптомы исчезали после прекращения приема ингибиторов АПФ. Возможность развития интестинального отека необходимо учитывать при проведении дифференциальной диагностики болей в животе у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ. У пациентов негроидной расы, принимавших ингибиторы АПФ, ангионевротический отек наблюдался чаще, чем у пациентов других рас. Пациенты, имеющие в анамнезе ангионевротический отек, не связанный с приемом ингибиторов АПФ, могут быть в большей степени подвержены риску развития ангионевротического отека на фоне терапии ингибиторами АПФ.

Анафилактоидные реакции во время проведения десенсибилизации ядом перепончатокрылых насекомых. В редких случаях у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, развивались угрожающие жизни анафилактоидные реакции во время проведения десенсибилизирующей терапии ядом перепончатокрылых насекомых (пчелы, осы). Нежелательных реакций можно избежать, если до начала проведения десенсибилизации временно прекратить прием ингибитора АПФ.

Анафилактоидные реакции во время проведения ЛПНП-афереза. У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ во время проведения ЛПНП-афереза с использованием декстран сульфата, редко наблюдались опасные для жизни анафилактоидные реакции. Развития данных реакций можно избежать, если временно отменить ингибитор АПФ до начала каждой процедуры ЛПНП-афереза.

Пациенты, находящиеся на гемодиализе. Анафилактоидные реакции наблюдались у пациентов, находящихся на диализе с применением высокопроточных мембран (таких как AN69®) и одновременно получающих терапию ингибиторами АПФ. У таких пациентов необходимо применять диализные мембраны другого типа или гипотензивные средства других классов.

Кашель. Наблюдались случаи возникновения кашля на фоне терапии ингибиторами АПФ. Как правило, кашель носит непродуктивный, постоянный характер и прекращается после отмены терапии. Кашель, связанный с применением ингибиторов АПФ, должен учитываться при дифференциальной диагностике кашля.

Хирургические вмешательства/общая анестезия. Во время больших хирургических вмешательств или проведения общей анестезии с применением средств, вызывающих антигипертензивный эффект, эналаприлат блокирует образование ангиотензина II, вызываемое компенсаторным высвобождением ренина. Если при этом развивается выраженное снижение АД, объясняемое подобным механизмом, его можно корректировать увеличением объема циркулирующей крови.

Гиперкалиемия. Риск развития гиперкалиемии наблюдается в пожилом возрасте, при почечной недостаточности, сахарном диабете, некоторых сопутствующих состояниях (сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, метаболический ацидоз), а также при одновременном применении калийсберегающих диуретиков (например, спиронолактона, эплеренона, триамтерена или амилорида), калиевых добавок или калийсодержащих солей. Применение калиевых добавок, калийсберегающих диуретиков или калийсодержащих солей, особенно у пациентов с нарушением функции почек, может привести к значительному увеличению содержания калия в сыворотке крови. Гиперкалиемия может приводить к серьезным, иногда смертельным, аритмиям. При необходимости одновременного применения эналаприла и перечисленных выше лекарственных средств следует соблюдать осторожность и регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови.

Гипогликемия. Пациенты с сахарным диабетом, принимающие гипогликемические средства для приема внутрь или инсулин, перед началом применения ингибиторов АПФ должны быть проинформированы о необходимости регулярного контроля концентрации глюкозы в крови, особенно в течение первого месяца одновременного применения данных лекарственных средств.

Препараты лития. Не рекомендуется одновременное применение препаратов лития и эналаприла.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Сообщалось о развитии артериальной гипотензии, обморока, инсульта, гиперкалиемии и нарушений функции почек (в том числе острой почечной недостаточности) у восприимчивых пациентов, особенно если применяется комбинированная терапия лекарственными средствами, влияющими на РААС. Не рекомендуется проведение двойной блокады РААС комбинированным применением ингибиторов АПФ с АРА II или алискирена. Одновременное применение ингибиторов АПФ с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов. Одновременное применение ингибиторов АПФ с АРА II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Применение у пожилых пациентов. У пожилых пациентов перед началом приема препарата следует оценить функцию почек и содержание калия в организме.

Этнические различия. Как и при применении других ингибиторов АПФ, эналаприл, по-видимому, менее эффективно снижает АД у пациентов негроидной расы, чем у пациентов других рас, что может объясняться более высокой распространенностью состояний с низкой активностью ренина плазмы крови в популяции пациентов негроидной расы с АГ.

В начале лечения, до завершения периода подбора дозы, необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, так как возможно головокружение, особенно после приема начальной дозы препарата.