Индапамид (Indapamide)

Механизм действия

Индапамид — гипотензивное лекарственное средство, относится к производным сульфонамида с индольным кольцом и по фармакологическим свойствам близок к тиазидным диуретикам. Ингибирует реабсорбцию ионов натрия в кортикальном сегменте петли нефрона. При этом увеличивается выделение почками ионов натрия, хлора и, в меньшей степени, ионов калия и магния, что сопровождается увеличением диуреза и антигипертензивным эффектом.

Фармакодинамические эффекты

В ходе клинических исследований II и III фаз при применении индапамида в режиме монотерапии в дозах, не оказывающих выраженного диуретического эффекта, был продемонстрирован 24-часовой антигипертензивный эффект. Антигипертензивная активность индапамида связана с улучшением эластических свойств крупных артерий, уменьшением артериолярного и общего периферического сосудистого сопротивления. Индапамид уменьшает гипертрофию левого желудочка. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики при определённой дозе достигают плато терапевтического эффекта, в то время как частота нежелательных реакций продолжает увеличиваться при дальнейшем повышении дозы. Поэтому не следует увеличивать дозу, если при приёме рекомендованной дозы не достигнут терапевтический эффект. В ходе краткосрочных, средней длительности и долгосрочных исследований с участием пациентов с артериальной гипертензией было показано, что индапамид:

• не влияет на показатели липидного обмена, в том числе на концентрации триглицеридов, холестерина, ЛПНП и ЛПВП;
• не влияет на показатели углеводного обмена, в том числе у пациентов с сахарным диабетом.

Абсорбция

После приёма внутрь индапамид быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта; биодоступность высокая (93%) [1]. Прием пищи несколько замедляет скорость абсорбции, но не влияет на количество всосавшегося вещества. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается через 12 часов после приёма внутрь однократной дозы (для обеих форм). При повторных приёмах колебания концентрации препарата в плазме крови в интервале между приёмами двух доз уменьшаются. Наблюдается индивидуальная вариабельность показателей всасывания.

Распределение

Связь с белками крови — около 79%. Равновесная концентрация достигается через 7 дней приёма препарата. При повторном приёме кумуляции не наблюдается. Проходит через гистогематические барьеры (в том числе плацентарный), выделяется в грудное молоко [1].

Биотрансформация

Индапамид почти полностью метаболизируется в печени [1]. У человека описаны около 19 метаболитов, причём единственный фармакологически активный метаболит образуется в результате гидролиза индольного кольца. Около 18% представляют собой конъюгированные продукты, из которых 14% — глюкурониды и 4% — сульфаты [1]. Период полувыведения составляет 14–24 часа (в среднем 18 часов).

Выведение

Индапамид выводится в виде неактивных метаболитов, в основном почками (70%) и через кишечник (22%). У пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетика препарата не изменяется.

• Артериальная гипертензия у взрослых

• Гиперчувствительность к индапамиду, другим производным сульфонамида или к любому из вспомогательных веществ
• Тяжёлая форма почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин)
• Печёночная энцефалопатия или тяжёлые нарушения функции печени
• Гипокалиемия
• Порфирия (таблетки 2,5 мг [1])
• Болезнь Аддисона (таблетки 2,5 мг [1])
• Беременность
• Период грудного вскармливания
• Одновременный приём препаратов, удлиняющих интервал QT (таблетки 2,5 мг [1])
• Непереносимость лактозы, дефицит лактазы и синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции
• Возраст до 18 лет (недостаточно данных по безопасности и эффективности) (таблетки 1,5 мг [2])

• Нарушения функции печени и/или почек лёгкой или умеренной степени тяжести
• Нарушение водно-электролитного баланса
• Гиперпаратиреоз
• Удлинение интервала QT на ЭКГ
• Ослабленные пациенты или пациенты, получающие сочетанную терапию с антиаритмическими препаратами или препаратами, которые могут увеличивать интервал QT
• Сахарный диабет
• Гиперурикемия (особенно сопровождающаяся подагрой и уратным нефролитиазом)
• Асцит
• Ишемическая болезнь сердца
• Хроническая сердечная недостаточность
• Пациенты с циррозом печени (риск гипонатриемии)
• Аллергическая реакция на производные сульфонамида или пенициллин в анамнезе (риск острой закрытоугольной глаукомы)

Беременность

Противопоказан. Диуретики не используют при физиологических отёках из-за риска фетоплацентарной ишемии и нарушений развития плода. Данных по индапамиду мало (менее 300 случаев). В III триместре тиазиды могут вызвать гиповолемию, снижение маточно-плацентарного кровотока и задержку развития. В качестве меры предосторожности применять не рекомендуется.

Лактация

Противопоказан. Индапамид выделяется с молоком, возможны гипокалиемия и сенсибилизация к сульфонамидам у новорождённого. Также он может снижать или подавлять лактацию.

Исследования репродуктивной токсичности показали отсутствие влияния индапамида на фертильность самок и самцов крыс. Предположительно, влияние на фертильность у человека отсутствует. [2]

В источнике [1] данные о фертильности отдельно не приводятся.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2,5 мг (взрослые)

По 1 таблетке (2,5 мг) в сутки, желательно утром. Таблетку следует проглатывать целиком, не разжёвывая, запивая водой.

Увеличение дозы не приводит к увеличению антигипертензивного действия, но усиливает диуретический эффект. Если через 4–8 недель лечения не достигнут желаемый терапевтический эффект, дозу препарата не следует повышать (возрастает риск нежелательных реакций); следует добавить к лечению другой гипотензивный препарат, не являющийся диуретиком.

Таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой, 1,5 мг (взрослые)

По 1 таблетке (1,5 мг) в сутки, желательно утром. Таблетку следует проглатывать целиком, не разжёвывая, запивая водой. Увеличение дозы при лечении артериальной гипертензии не приводит к увеличению антигипертензивного действия, но усиливает диуретический эффект.

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

В ходе клинических исследований гипокалиемия (концентрация калия в плазме крови <3,4 ммоль/л) наблюдалась у 10% пациентов и <3,2 ммоль/л — у 4% пациентов после 4–6 недель терапии. После 12 недель терапии содержание калия в плазме крови снизилось в среднем на 0,23 ммоль/л.

Симптомы:

Даже в 27-кратной дозе токсического эффекта нет. Острое отравление проявляется нарушением водно-электролитного баланса (гипонатриемия, гипокалиемия): тошнота, рвота, снижение давления, судороги, головокружение, сонливость, спутанность сознания, поли-/олигурия вплоть до анурии.

Лечение:

Выведение препарата (промывание желудка, активированный уголь), восстановление баланса. Антидота нет.

Препараты лития

При одновременном применении индапамида и препаратов лития может наблюдаться повышение концентрации лития в плазме крови вследствие снижения его экскреции, сопровождающееся появлением признаков передозировки (в т.ч. при соблюдении бессолевой диеты [2]).

Рекомендация: при необходимости комбинации тщательно подбирать дозу и постоянно контролировать содержание лития в плазме крови. Комбинация не рекомендована.

Лекарственные препараты, способные вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт»

Антиаритмические препараты IA класса (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид, прокаинамид [2]); антиаритмические III класса (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид, бретилия тозилат, дронедарон [2]); антиаритмические IC класса (флекаинид [2]); нейролептики — фенотиазины (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифторперазин), бензамиды (амисульприд, сульпирид, сультоприд, тиаприд), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол), пимозид, сертиндол [2]; антидепрессанты — трициклические антидепрессанты, СИОЗС (циталопрам, эсциталопрам) [2]; антибактериальные — фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин, спарфлоксацин, ципрофлоксацин), макролиды (эритромицин в/в, азитромицин, кларитромицин, рокситромицин, спирамицин), ко-тримоксазол [2]; противогрибковые азолы (вориконазол, итраконазол, кетоконазол, флуконазол) [2]; противомалярийные (хинин, хлорохин, мефлохин, галофантрин, лумефантрин) [2]; антиангинальные (ранолазин, бепридил); противоопухолевые и иммуносупрессанты (вандетаниб, мышьяка триоксид, оксалиплатин, такролимус, анагрелид) [2]; противорвотные (ондансетрон) [2]; средства, влияющие на моторику ЖКТ (цизаприд, домперидон [2]); антигистаминные (астемизол, терфенадин, мизоластин); прочие (пентамидин, дифеманил, винкамин в/в, вазопрессин, терлипрессин, кетансерин, пробукол, пропофол, севофлуран, теродилин, цилостазол [2]). Увеличение риска желудочковых аритмий, особенно полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт» (фактор риска — гипокалиемия).

Рекомендация: перед началом комбинированной терапии определить содержание калия в плазме крови и при необходимости провести коррекцию. Необходим контроль клинического состояния, уровня электролитов плазмы и показателей ЭКГ. У пациентов с гипокалиемией применять препараты, не вызывающие тахикардию типа «пируэт». Комбинация требует предосторожности.

Нестероидные противовоспалительные препараты (системное применение), включая ЦОГ-2-ингибиторы и высокие дозы ацетилсалициловой кислоты (≥3 г/сут)

Возможно снижение антигипертензивного эффекта индапамида. При значительной потере жидкости существует риск развития острой почечной недостаточности вследствие снижения скорости клубочковой фильтрации. Рекомендация: компенсировать потерю жидкости, в начале лечения тщательно контролировать функцию почек.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)

Применение ингибиторов АПФ у пациентов со сниженным содержанием ионов натрия в крови (особенно при стенозе почечной артерии) сопровождается риском внезапной артериальной гипотензии и/или острой почечной недостаточности.

Рекомендация: за 3 дня до начала лечения ингибитором АПФ прекратить приём диуретиков (при необходимости возобновить впоследствии), либо начинать терапию ингибитором АПФ с низких доз. При ХСН начинать с самых низких доз с возможным предварительным снижением доз диуретиков. В первую неделю приёма ингибиторов АПФ — контроль функции почек (уровня креатинина).

Другие препараты, способные вызывать гипокалиемию: амфотерицин В (в/в), глюко- и минералокортикостероиды (системно), тетракозактид, слабительные средства, стимулирующие моторику кишечника

Увеличение риска развития гипокалиемии (аддитивный эффект).

Рекомендация: регулярный контроль содержания калия в плазме крови, при необходимости коррекция. Особое внимание — пациентам, одновременно получающим сердечные гликозиды. Рекомендуется применять слабительные средства, не стимулирующие моторику кишечника.

Баклофен

Усиление антигипертензивного действия.

Рекомендация: компенсировать потерю жидкости, в начале лечения тщательно контролировать функцию почек.

Сердечные гликозиды

Гипокалиемия усиливает токсическое действие сердечных гликозидов.

Рекомендация: контролировать содержание калия в плазме крови и показатели ЭКГ, при необходимости корректировать терапию.

Аллопуринол

Совместное применение с индапамидом может повышать риск развития реакций гиперчувствительности при лечении аллопуринолом. [2]

Калийсберегающие диуретики (амилорид, спиронолактон, триамтерен)

Комбинированная терапия индапамидом и калийсберегающими диуретиками целесообразна у некоторых пациентов, однако при этом не исключается возможность развития гипокалиемии (особенно у пациентов с сахарным диабетом и почечной недостаточностью) или гиперкалиемии.

Рекомендация: контролировать содержание калия в плазме крови и показатели ЭКГ, при необходимости корректировать терапию.

Метформин

Функциональная почечная недостаточность, которая может возникать на фоне диуретиков, особенно петлевых, при одновременном применении метформина повышает риск развития молочнокислого ацидоза. Рекомендация: не следует назначать метформин, если концентрация креатинина превышает 15 мг/л (135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л (110 мкмоль/л) у женщин.

Йодсодержащие контрастные вещества

Обезвоживание организма на фоне приёма диуретических препаратов увеличивает риск развития острой почечной недостаточности, особенно при применении высоких доз йодсодержащих контрастных веществ. Рекомендация: перед применением йодсодержащих контрастных веществ компенсировать потерю жидкости.

Трициклические антидепрессанты (СФГ 73); нейролептики/антипсихотические средства (N05A) Препараты этих классов усиливают антигипертензивное действие индапамида и увеличивают риск ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

Рекомендация: контролировать состояние пациента, особенно при смене положения тела.

Соли кальция

При одновременном применении возможно развитие гиперкальциемии вследствие снижения выведения ионов кальция почками.

Рекомендация: контролировать уровень кальция в плазме крови.

Циклоспорин, такролимус

Возможно увеличение концентрации креатинина в плазме крови без изменения концентрации циркулирующего циклоспорина, даже при нормальном содержании жидкости и ионов натрия.

Рекомендация: контролировать уровень креатинина плазмы крови.

Кортикостероидные препараты, тетракозактид (системное применение)

Снижение антигипертензивного действия вследствие задержки жидкости и ионов натрия под действием кортикостероидов.

Рекомендация: контролировать артериальное давление, при необходимости корректировать терапию.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты. У пожилых пациентов следует контролировать плазменную концентрацию креатинина с учётом возраста, массы тела и пола. Препарат можно применять пожилым пациентам с нормальной или незначительно нарушенной функцией почек.

Пациенты с почечной недостаточностью. Противопоказан пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин). Тиазидные и тиазидоподобные диуретики эффективны только у пациентов с нормальной функцией почек или с незначительными её нарушениями.

Пациенты с печёночной недостаточностью. Противопоказан пациентам с тяжёлой печёночной недостаточностью.

Дети. Безопасность и эффективность применения у детей и подростков в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Нарушения функции печени. При применении тиазидных и тиазидоподобных диуретиков у пациентов с нарушениями функции печени возможно развитие печёночной энцефалопатии, особенно в случае нарушения водно-электролитного баланса. В этом случае приём диуретиков следует немедленно прекратить.

Реакции фоточувствительности. На фоне приёма сообщалось о случаях развития реакций фоточувствительности. В случае их развития лечение следует прекратить. Если повторное назначение диуретика признано необходимым, рекомендуется защищать открытые участки кожи от солнечных лучей или искусственных ультрафиолетовых лучей.

Содержание ионов натрия. До начала лечения необходимо определить содержание ионов натрия в плазме крови. На фоне приёма препарата следует регулярно контролировать этот показатель. Все диуретические препараты могут вызывать гипонатриемию, приводящую иногда к крайне тяжёлым последствиям. Наиболее тщательный контроль показан пациентам с циррозом печени и пациентам пожилого возраста. Гипонатриемия в сочетании с гиповолемией может быть причиной обезвоживания и ортостатической гипотензии; сопутствующее снижение концентрации хлора может приводить к вторичному компенсаторному метаболическому алкалозу. [2]

Содержание ионов калия. При терапии тиазидными и тиазидоподобными диуретиками основной риск — резкое снижение содержания калия и развитие гипокалиемии. Необходимо предотвращать развитие гипокалиемии (<3,4 ммоль/л) у пациентов группы повышенного риска: пожилого возраста, ослабленных или получающих сочетанную терапию, пациентов с циррозом печени, ИБС, сердечной недостаточностью. Гипокалиемия усиливает токсическое действие сердечных гликозидов и повышает риск развития аритмий. Гипокалиемия, как и брадикардия, способствует развитию тяжёлых аритмий, в частности полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт», которые могут приводить к летальному исходу. Первое измерение содержания ионов калия проводить в течение первой недели от начала лечения.

Содержание кальция. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики могут уменьшать выведение кальция почками, приводя к незначительному и временному повышению его содержания в плазме. Выраженная гиперкальциемия может свидетельствовать о ранее не диагностированном гиперпаратиреозе. Следует отменить диуретики перед исследованием функции паращитовидных желёз.

Содержание глюкозы. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики следует с осторожностью применять у пациентов с сахарным диабетом. Необходимо контролировать концентрацию глюкозы, особенно при наличии гипокалиемии.

Мочевая кислота. У пациентов с гиперурикемией может увеличиваться риск развития приступов подагры.

Функция почек. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики эффективны только у пациентов с нормальной или незначительно нарушенной функцией почек (концентрация креатинина <25 мг/л или 220 мкмоль/л у взрослых). В начале лечения возможно снижение скорости клубочковой фильтрации, обусловленное гиповолемией. Как следствие, в плазме крови может увеличиваться концентрация мочевины и креатинина. У пациентов с нормальной функцией почек транзиторная функциональная почечная недостаточность проходит без последствий; при уже имеющейся почечной недостаточности состояние может ухудшиться.

Хориоидальный выпот / острая миопия / острая закрытоугольная глаукома. Сульфонамиды и их производные могут вызывать идиосинкразическую реакцию, приводящую к развитию хориоидального выпота, острой транзиторной миопии и острого приступа вторичной закрытоугольной глаукомы. Симптомы — острое снижение остроты зрения или боль в глазу, возникают, как правило, в течение нескольких часов или недель после начала приёма. В первую очередь необходимо как можно быстрее отменить препарат; при неконтролируемом внутриглазном давлении может потребоваться неотложное лечение или хирургическое вмешательство. Факторы риска — аллергические реакции на производные сульфонамида и пенициллины в анамнезе.

Спортсмены. Действующее вещество может давать положительный результат при проведении допинг-контроля у спортсменов.

Вспомогательные вещества. Препараты содержат лактозу. Не следует принимать пациентам с редкими наследственными заболеваниями: непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью (Лаппа) или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Действие веществ, входящих в состав препарата, не приводит к нарушению психомоторных реакций. Однако у некоторых пациентов в ответ на снижение артериального давления могут развиться различные индивидуальные реакции, особенно в начале терапии или при добавлении к проводимой терапии других гипотензивных средств. В этом случае способность управлять автотранспортом или другими механизмами может быть снижена.