Индакатерол (Indacaterol)

Индакатерол — селективный агонист бета2-адренорецепторов длительного действия (ДДБА). Представляет собой хиральную молекулу с R-конфигурацией. Механизм действия. Фармакологическое действие агонистов бета2-адренорецепторов отчасти обусловлено стимуляцией внутриклеточной аденилатциклазы — фермента, который катализирует превращение аденозинтрифосфата (АТФ) в циклический 3',5'-аденозинмонофосфат (циклический АМФ). Повышение содержания циклического АМФ приводит к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов. Исследования индакатерола in vitro показали, что препарат, будучи агонистом бета2-адренорецепторов, обладает агонистической активностью в отношении бета2-рецепторов, которая более чем в 24 раза выше активности в отношении бета1-рецепторов и в 20 раз выше активности в отношении бета3-рецепторов. После ингаляции индакатерол оказывает местное бронходилатирующее действие на легкие. Индакатерол является частичным агонистом бета2-адренорецепторов человека с наномолярной активностью. На изолированный бронх человека индакатерол оказал быстрое и продолжительное действие. Несмотря на то, что бета2-рецепторы являются преобладающими адренорецепторами в гладкой мускулатуре бронхов, а бета1-рецепторы являются преобладающими рецепторами в сердце человека, бета2-адренорецепторы также присутствуют и в сердце человека, где составляют от 10 до 50 % от общего числа адренорецепторов. Точная функция, выполняемая бета2-адренорецепторами в сердце человека, неизвестна, однако их присутствие повышает вероятность того, что даже высокоселективные агонисты бета2-адренорецепторов могут оказывать воздействие на сердце. Фармакодинамические эффекты. Препарат, принимаемый один раз в сутки в дозах 150 мкг и 300 мкг, обеспечивал стойкое значимое улучшение функции легких (повышение объема форсированного выдоха за одну секунду, ОФВ₁) на протяжении 24 часов. Наблюдалось быстрое начало действия (в течение 5 минут после приема дозы), сопоставимое с эффектом агониста бета2-адренорецепторов быстрого действия сальбутамола 200 мкг и статистически значительно быстрее по сравнению с салметеролом/флутиказоном 50/500 мкг. Среднее максимальное улучшение показателя ОФВ₁ относительно исходного уровня в равновесном состоянии было равно 250–330 мл. Зависимости бронходилатирующего действия от времени введения дозы (утром или вечером) выявлено не было. По сравнению с плацебо препарат снижает гиперинфляцию легких, что обеспечивает повышение емкости вдоха под нагрузкой и в состоянии покоя. Влияние на электрофизиологические показатели сердца. После многократного приема препарата в дозах 150, 300 и 600 мкг продемонстрировано максимальное среднее удлинение интервала QTcF, равное 2,66; 2,98 и 3,34 мс соответственно. Доказательств взаимосвязи концентрации с изменением QTc в диапазоне оцениваемых доз не обнаружено. Клинически значимых различий в развитии приступов аритмии у пациентов с ХОБЛ не было. Бронходилатирующее действие препарата поддерживалось, начиная с первой дозы на протяжении всего однолетнего периода лечения без признаков снижения эффективности (тахифилаксия).

Всасывание. После однократной ингаляции или повторных ингаляций среднее время достижения максимальной концентрации индакатерола в сыворотке крови составляет примерно 15 минут. Системное действие индакатерола возрастает при повышении дозы (в диапазоне от 150 до 600 мкг) и имеет дозозависимый характер. После однократной ингаляции абсолютная биодоступность индакатерола в среднем составляет около 43–45 %. Системное действие обусловлено одновременным всасыванием препарата в легких и желудочно-кишечном тракте: около 75 % системного воздействия являлось результатом всасывания в легких и около 25 % — всасывания в желудочно-кишечном тракте. Концентрация в сыворотке крови повышается при повторном введении препарата один раз в сутки; равновесное состояние достигается в течение 12–14 дней. Средний коэффициент кумуляции (AUC при 24-часовом интервале дозирования на день 14 в сравнении с днем 1) находился в диапазоне от 2,9 до 3,5.

Распределение. После внутривенного введения объем распределения индакатерола во время конечной фазы выведения составил 2557 литров, что свидетельствует о его значительном распределении. Связывание препарата in vitro с белками сыворотки и плазмы крови человека составляет 94,1–95,3 % и 95,1–96,2 % соответственно.

Биотрансформация. При пероральном приеме меченного радиоактивным изотопом индакатерола индакатерол в неизмененном виде был основным компонентом сыворотки крови и составлял около трети от суммарного показателя AUC за 24 часа. Из метаболитов в наибольшей степени было выражено гидроксилированное производное препарата, фенольные О-глюкурониды индакатерола и гидроксилированный индакатерол; позднее выявляются диастереомеры гидроксилированного производного, N-глюкуронид индакатерола и продукты С- и N-дезалкилирования. UGT1A1 является единственной изоформой глюкуронозилтрансферазы, которая метаболизирует индакатерол до фенольного О-глюкуронида. Окислительные метаболиты выявлены при инкубации с рекомбинантными изоферментами CYP1A1, CYP2D6 и CYP3A4; CYP3A4 считается доминирующим изоферментом, участвующим в процессе гидроксилирования индакатерола. Индакатерол является низкоафинным субстратом для эффлюксного переносчика P-gp.

Элиминация. Количество индакатерола, выводимого в неизмененной форме с мочой, в целом составило менее 2 % от дозы. Почечный клиренс индакатерола в среднем составлял 0,46–1,20 л/ч. С учетом того, что сывороточный клиренс индакатерола составляет 23,3 л/ч, почечный клиренс является незначительным (приблизительно 2–5 % от общего клиренса). Выведение препарата с калом преобладало над выведением с мочой: индакатерол выводился с калом преимущественно в виде неизмененного исходного вещества (54 % от дозы) и в меньшей степени в виде гидроксилированных метаболитов (23 % от дозы); баланс массы завершался выделением > 90 % дозы. Среднее значение конечного периода полувыведения составляло от 45,5 до 126 часов; эффективный период полувыведения варьировался в диапазоне от 40 до 52 часов.

Особые группы. Возраст (взрослые до 88 лет), пол, вес (32–168 кг) и раса не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику индакатерола. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени значительных изменений Cmax или AUC, а также различий в связывании белков не наблюдалось; исследования при тяжелых нарушениях функции печени не проводились. У пациентов с нарушением функции почек исследования не проводились, поскольку лишь небольшая часть индакатерола выводится почками. Безопасность и эффективность у детей не установлены.

• Поддерживающая бронхолитическая терапия нарушения проходимости дыхательных путей у взрослых пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) (Капсулы с порошком для ингаляций 150 мкг, 300 мкг)

• Гиперчувствительность к действующему веществу;
• детский и подростковый возраст до 18 лет;

• Пациенты с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (ишемическая болезнь сердца, острый инфаркт миокарда, аритмия, артериальная гипертензия);
• пациенты с судорожными расстройствами;
• пациенты с тиреотоксикозом;
• пациенты с неадекватной реакцией на действие агонистов бета2-адренорецепторов;
• пациенты с диагностированным удлинением интервала QT или подозрением на него, а также принимающие препараты, влияющие на длительность интервала QT;
• пациенты с сахарным диабетом.

Беременность. Данных о применении индакатерола у беременных женщин нет. В ходе исследований на животных (при клинически значимом воздействии) не было выявлено прямых или непрямых неблагоприятных эффектов с точки зрения репродуктивной токсичности. Как и другие агонисты бета2-адренорецепторов, индакатерол может замедлять процесс родов вследствие релаксирующего действия на гладкую мускулатуру матки. Препарат следует применять во время беременности только в том случае, если предполагаемая польза превышает потенциальный риск.

Лактация. Неизвестно, проникают ли индакатерол/метаболиты в грудное молоко. Имеющиеся фармакокинетические/токсикологические данные исследований на животных показали, что индакатерол/метаболиты выделяются в молоко. Нельзя исключать риск для ребенка при грудном вскармливании. Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении лечения с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для женщины.

У крыс наблюдалось сокращение количества беременностей. Тем не менее маловероятно, что индакатерол повлияет на репродуктивную функцию или показатели фертильности у людей после ингаляции максимальной рекомендованной дозы.

Капсулы с порошком для ингаляций (взрослые): Рекомендованная доза: ингаляция содержимого одной капсулы 150 мкг или 300 мкг с помощью ингалятора Онбрез Бризхалер один раз в сутки. Увеличивать дозу следует только по рекомендации врача. Ингаляция содержимого одной капсулы 300 мкг один раз в сутки может обеспечить дополнительное улучшение клинических показателей в отношении одышки, особенно у пациентов с тяжелой формой ХОБЛ. Максимальная суточная доза: 300 мкг в сутки. Прием препарата следует проводить ежедневно в одно и то же время. В случае пропуска дозы следующую дозу следует принимать в обычное время на следующий день.

Только для ингаляционного применения. Капсулы следует извлекать из контурной ячейковой упаковки непосредственно перед применением и применять только с помощью ингалятора, входящего в комплект каждой новой упаковки. Пациентов необходимо проинструктировать о правильном применении препарата.

Особые группы пациентов: Пациентам пожилого возраста коррекции дозы не требуется. Пациентам с печеночной недостаточностью легкой и средней степени коррекции дозы не требуется; данных о применении при тяжелых нарушениях функции печени нет. Пациентам с нарушениями функции почек коррекции дозы не требуется. Препарат не предназначен для пациентов детского и подросткового возраста (от 0 до 18 лет).

Нежелательная лекарственная реакция — Частота

Инфекции и инвазии

Назофарингит — Очень часто

Инфекции верхних дыхательных путей — Очень часто

Синусит — Часто

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность — Нечасто

Нарушения метаболизма и питания

Сахарный диабет и гипергликемия — Часто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто

Головокружение — Часто

Парестезия — Нечасто

Тремор (при дозе 600 мкг в сутки) — Часто

Нарушения со стороны сердца

Ишемическая болезнь сердца — Часто

Сердцебиение — Часто

Тахикардия — Нечасто

Фибрилляция предсердий — Нечасто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель — Часто

Боль в ротоглотке, в том числе раздражение в горле — Часто

Ринорея — Часто

Парадоксальный бронхоспазм — Нечасто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Зуд/сыпь — Часто

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Мышечные судороги — Часто

Костно-мышечная боль — Часто

Миалгия — Нечасто

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Боль в груди — Часто

Периферический отек — Часто

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (оценить невозможно на основании имеющихся данных). Для нежелательных реакций, частота которых различалась между дозировками 150 мкг и 300 мкг, в таблице приведена более высокая категория частоты. Гиперчувствительность зарегистрирована в ходе пострегистрационного применения; расчет частоты получен по данным клинических исследований.

Симптомы. После однократного применения препарата у пациентов с ХОБЛ в дозе, в 10 раз превышающей максимально рекомендованную терапевтическую, отмечалось умеренное повышение частоты пульса, систолического давления и удлинение интервала QTc. Передозировка индакатерола приводит к усилению эффектов, характерных для стимуляторов бета2-адренорецепторов: тахикардия, тремор, учащение сердцебиения, головная боль, тошнота, рвота, сонливость, желудочковая аритмия, метаболический ацидоз, гипокалиемия и гипергликемия.

Лечение. Показана поддерживающая и симптоматическая терапия. В тяжелых случаях пациентов необходимо госпитализировать. Возможно применение кардиоселективных бета-адреноблокаторов, но только под наблюдением врача и с чрезвычайной осторожностью, поскольку их применение может спровоцировать бронхоспазм.

Симпатомиметические лекарственные препараты

Одновременное применение других симпатомиметических препаратов (как в качестве монотерапии, так и в составе комбинированной терапии) может усилить нежелательные реакции препарата. Индакатерол не следует применять вместе с другими агонистами бета2-адренорецепторов длительного действия или с препаратами, в состав которых входят агонисты бета2-адренорецепторов длительного действия.

Препараты, вызывающие гипокалиемию

Сопутствующее лечение производными метилксантина, стероидами или выводящими калий диуретиками может усилить возможное гипокалиемическое действие агонистов бета2-адренорецепторов, поэтому требуется особая осторожность.

Блокаторы бета-адренорецепторов

При одновременном приеме блокаторы бета-адренорецепторов и агонисты бета2-адренорецепторов могут ослаблять или препятствовать действию друг друга. Индакатерол не следует применять одновременно с блокаторами бета-адренорецепторов (включая глазные капли), за исключением случаев их вынужденного обоснованного применения. При необходимости следует отдать предпочтение кардиоселективным блокаторам бета-адренорецепторов, хотя применять их следует с осторожностью.

Ингибиторы CYP3A4 и P-гликопротеина

Ингибирование основных факторов клиренса индакатерола, CYP3A4 и Р-гликопротеина (P-gp), повышает системное действие индакатерола в два раза. Величина увеличения действия вследствие взаимодействия не вызывает опасений в отношении безопасности с учетом безопасного опыта лечения в ходе клинических исследований длительностью до одного года в дозах, в два раза превышающих максимально рекомендуемую терапевтическую дозу.

Бронхиальная астма. Индакатерол является агонистом бета2-адренорецепторов длительного действия, применение которого показано только при ХОБЛ и который не следует применять при бронхиальной астме в связи с отсутствием данных о результатах лечения бронхиальной астмы в долгосрочной перспективе. Применение ДДБА для лечения бронхиальной астмы может повысить риск развития связанных с бронхиальной астмой серьезных нежелательных явлений, включая смерть вследствие бронхиальной астмы.

Гиперчувствительность. После применения препарата были зарегистрированы реакции гиперчувствительности немедленного типа. При появлении признаков аллергической реакции (в частности, затруднения дыхания или глотания, отека языка, губ и лица, крапивницы, кожной сыпи) следует немедленно прекратить применение препарата и назначить альтернативную терапию.

Парадоксальный бронхоспазм. Применение препарата может привести к развитию парадоксального бронхоспазма, представляющего угрозу для жизни. В этом случае следует немедленно прекратить применение препарата и назначить альтернативную терапию.

Ухудшение течения основного заболевания. Препарат не предназначен для купирования острых приступов бронхоспазма, его нельзя применять в качестве экстренной терапии. В случае ухудшения течения ХОБЛ необходимо повторно оценить состояние пациента и пересмотреть схему лечения. Повышать суточную дозу выше максимальной дозы 300 мкг не рекомендуется.

Системное действие на сердечно-сосудистую систему. У некоторых пациентов индакатерол, как и другие агонисты бета2-адренорецепторов, может оказывать клинически значимое действие на сердечно-сосудистую систему (увеличение частоты пульса, повышение артериального давления и/или другие симптомы), что может потребовать прекращения лечения. При применении бета-адреномиметиков могут отмечаться ЭКГ-изменения (уплощение зубца Т, удлинение интервала QT, депрессия сегмента ST), клиническая значимость которых не установлена. Препараты, содержащие ДДБА, следует применять с осторожностью у пациентов с диагностированным удлинением интервала QT или подозрением на него, а также у принимающих препараты, влияющие на длительность интервала QT.

Гипокалиемия. У некоторых пациентов применение агонистов бета2-адренорецепторов может вызывать значительную гипокалиемию, приводящую к развитию нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы. Снижение содержания калия обычно бывает преходящим и не требует восполнения. У пациентов с тяжелой формой ХОБЛ гипокалиемия может усиливаться гипоксией и сопутствующей терапией, что может повысить вероятность развития аритмии.

Гипергликемия. При ингаляции высоких доз агонистов бета2-адренорецепторов возможно повышение уровня глюкозы в плазме крови. У пациентов с сахарным диабетом концентрацию глюкозы в плазме крови следует контролировать более внимательно. Применение препарата у пациентов с некомпенсированным сахарным диабетом не изучалось.

Информация о вспомогательных веществах. Капсулы содержат лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями (непереносимость галактозы, дефицит лактазы или синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы) нельзя назначать данный препарат.

Препарат не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами.