Инклисиран (Inclisiran)

Инклисиран представляет собой двухцепочечную малую интерферирующую рибонуклеиновую кислоту (миРНК), обладающую гипохолестеринемическим эффектом. Данная двухцепочечная миРНК конъюгирована с тремя остатками N-ацетилгалактозамина (GalNAc) по кодирующей цепи для облегчения поглощения гепатоцитами.

В гепатоцитах инклисиран использует механизм интерференции РНК и запускает каталитический распад иРНК, воздействуя на пропротеинконвертазу субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9). Это усиливает рециклинг и экспрессию рецепторов холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) на мембране гепатоцитов, что повышает поглощение ХС-ЛПНП из кровотока и снижает их уровень в плазме крови.

Фармакодинамические эффекты

После однократного подкожного введения 284 мг инклисирана снижение уровня ХС-ЛПНП наблюдалось уже в течение 14 дней после введения. Среднее снижение уровня ХС-ЛПНП на 49–51 % наблюдалось через 30–60 дней. На 180 день уровень ХС-ЛПНП всё ещё был снижен примерно на 53 %.

В исследованиях III фазы инклисиран снижал уровень ХС-ЛПНП, общего холестерина, аполипопротеина B (Апо B), холестерина липопротеинов не высокой плотности (ХС не-ЛПВП) и липопротеина а (Лп(а)). Клинически значимых изменений уровня ХС-ЛПВП и триглицеридов выявлено не было.

В объединённом анализе исследований III фазы (ORION-9, ORION-10, ORION-11) инклисиран снижал уровень ХС-ЛПНП от 50 % до 55 % уже на 90-й день, что сохранялось в течение длительного периода терапии. Снижение ХС-ЛПНП наблюдалось во всех подгруппах независимо от возраста, расы, пола, региона, индекса массы тела, исходных факторов риска, сахарного диабета 2 типа и исходных уровней триглицеридов.

Электрофизиология сердца

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом перекрёстном исследовании с активным препаратом сравнения 48 здоровым участникам вводили подкожно дозу инклисирана 852 мг (в 3 раза превышающую максимальную рекомендуемую дозу). Никакого увеличения интервала QTc или любого другого показателя не наблюдалось при дозе инклисирана, превышающей терапевтическую.

Клинические исследования III фазы

ORION-10 (n = 1561, пациенты с АССЗ): инклисиран значительно снижал уровень ХС-ЛПНП к 510-му дню на 52 % по сравнению с плацебо (95 % ДИ: −56 %, −49 %; p < 0,0001). На 510-й день целевой уровень ХС-ЛПНП < 1,8 ммоль/л достигнут у 84 % пациентов на инклисиране vs. 18 % на плацебо.

ORION-11 (n = 1617, пациенты с АССЗ или эквивалентами риска): снижение ХС-ЛПНП к 510-му дню на 50 % по сравнению с плацебо (95 % ДИ: −53 %, −47 %; p < 0,0001). Целевой уровень ХС-ЛПНП < 1,8 ммоль/л достигнут у 82 % пациентов с АССЗ на инклисиране vs. 16 % на плацебо.

ORION-9 (n = 482, гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия): снижение ХС-ЛПНП к 510-му дню на 48 % по сравнению с плацебо (95 % ДИ: −54 %, −42 %; p < 0,0001). Целевой уровень ХС-ЛПНП < 1,8 ммоль/л достигнут у 53 % пациентов с АССЗ на инклисиране vs. 1 % на плацебо.

Абсорбция

После однократного подкожного введения системная экспозиция инклисирана увеличивалась линейно и пропорционально дозе в диапазоне от 24 мг до 756 мг. При рекомендованном режиме дозирования 284 мг концентрация в плазме крови достигала пика примерно через 4 часа после введения со средней Cmax 509 нг/мл. Через 24–48 часов после введения концентрация становилась ниже предела обнаружения. Средняя площадь под кривой зависимости концентрации от времени (AUC∞) составила 7980 нг·ч/мл. После повторных доз накопления инклисирана в плазме не наблюдалось.

Пероральная биодоступность не изучалась; инклисиран предназначен исключительно для подкожного введения.

Распределение

Инклисиран на 87 % связывается с белками плазмы in vitro при клинически значимых концентрациях. Кажущийся объём распределения после однократного п/к введения 284 мг здоровым взрослым составляет приблизительно 500 л. Инклисиран обладает высоким поглощением и селективностью к печени — органу-мишени для снижения уровня холестерина.

Биотрансформация

Инклисиран в основном метаболизируется нуклеазами в более короткие неактивные нуклеотиды различной длины. Инклисиран не является субстратом для ферментов CYP450 или транспортёров.

Элиминация

Конечный период полувыведения инклисирана из плазмы составляет приблизительно 9 часов. При многократном введении накопления не происходит. Приблизительно 16 % введённой дозы выводится почками. Длительное фармакодинамическое действие (снижение ХС-ЛПНП сохраняется до 6 месяцев) обусловлено накоплением инклисирана в гепатоцитах в составе РНК-индуцированного комплекса сайленсинга (RISC), а не периодом полувыведения из плазмы.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста: возраст не оказывает существенного влияния на фармакодинамику инклисирана. Коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции почек: у пациентов с лёгким, умеренным и тяжёлым нарушением функции почек Cmax увеличивается приблизительно в 2,3; 2,0 и 3,3 раза, AUC — в 1,6; 1,8 и 2,3 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Несмотря на более высокие концентрации, снижение ХС-ЛПНП было одинаковым во всех группах. Коррекция дозы не требуется, однако у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек следует применять с осторожностью. У пациентов на гемодиализе гемодиализ следует проводить не ранее чем через 72 часа после введения инклисирана.

Нарушение функции печени: у пациентов с лёгким нарушением функции печени (класс А по Чайлд-Пью) Cmax увеличивается в 1,1 раза, AUC — в 1,3 раза. У пациентов с умеренным нарушением (класс В) Cmax увеличивается в 2,1 раза, AUC — в 2,0 раза. Коррекция дозы для классов А и В не требуется. Данные по пациентам с тяжёлым нарушением функции печени (класс С) отсутствуют.

– Гиперчувствительность к инклисирану

– Тяжёлое нарушение функции почек (в связи с ограниченностью клинического опыта и почечным путём выведения инклисирана) [1].

– Тяжёлое нарушение функции печени (класс С по Чайлд-Пью) — данные по применению отсутствуют [1].

– Пациенты на гемодиализе — следует проводить гемодиализ не ранее чем через 72 часа после введения инклисирана [1].

Беременность. Данные об использовании инклисирана беременными женщинами отсутствуют или ограничены. Исследования на животных не указывают на прямое или косвенное вредное воздействие в отношении репродуктивной токсичности. У крыс инклисиран определялся в плазме плода в концентрациях в 65–154 раза ниже, чем в организме матери; в печени плода не обнаруживался. В качестве меры предосторожности желательно избегать применения инклисирана во время беременности [1].

Лактация. Неизвестно, выделяется ли инклисиран с грудным молоком у женщин. У животных инклисиран обнаруживался в молоке. Нельзя исключить риск для новорождённых и грудных детей. Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении/воздержании от лечения инклисираном, принимая во внимание пользу грудного вскармливания для ребёнка и пользу лечения для матери [1].

Данных о влиянии инклисирана на фертильность у людей нет. Исследования на животных (самцы и самки крыс) не показали какого-либо воздействия на фертильность, сперматогенез, раннее эмбриональное развитие или параметры беременности при дозах, многократно превышающих клиническую [1].

Способ введения: подкожно.

Рекомендуемый режим дозирования:

Каждую дозу 284 мг вводят с помощью одного предварительно заполненного шприца. Препарат предназначен для введения медицинским работником. Вводят подкожно в область живота; альтернативные места — верхняя часть плеча или бедро.

Пропущенная доза:

– Если с запланированной даты прошло менее 3 месяцев — ввести препарат и далее соблюдать первоначальный режим.

– Если прошло 3 месяца и более — начать курс заново: первая доза, через 3 месяца вторая, затем каждые 6 месяцев.

Переход от ингибитора PCSK9 (моноклональное антитело): инклисиран может быть введён сразу после последней дозы моноклонального антитела-ингибитора PCSK9. Рекомендуется ввести в течение 2 недель после последней дозы антитела.

Особые группы:

– Пожилые (≥ 65 лет): коррекция дозы не требуется.

– Нарушение функции почек (лёгкое, умеренное, тяжёлое, терминальная стадия ХБП): коррекция дозы не требуется; при тяжёлом нарушении применять с осторожностью.

– Нарушение функции печени (класс А и В по Чайлд-Пью): коррекция дозы не требуется; при тяжёлом нарушении (класс С) применять с осторожностью ввиду отсутствия данных.

– Дети (< 18 лет): безопасность и эффективность не установлены; данные отсутствуют.

Безопасность инклисирана оценивалась в 3 плацебо-контролируемых исследованиях III фазы у 1833 пациентов, получавших инклисиран (средняя продолжительность лечения 526 дней). Единственными НЛР, связанными с лечением в опорных исследованиях, были реакции в месте введения.

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000).

Иммуногенность: в опорных исследованиях подтверждённый титр антител к инклисирану зарегистрирован у 4,9 % пациентов в течение 18 месяцев лечения (до начала лечения — у 1,8 %). Клинически значимых различий в эффективности, безопасности или фармакодинамических профилях у антитело-положительных пациентов не наблюдалось.

Клинически значимых нежелательных эффектов у здоровых добровольцев, получавших инклисиран в дозах, превышающих терапевтическую до 3 раз, не наблюдалось. Специфического лечения передозировки инклисираном не существует. В случае передозировки следует назначить симптоматическую терапию и, при необходимости, провести поддерживающие мероприятия [1].

Инклисиран не является субстратом, ингибитором или индуктором ферментов цитохрома P450 (CYP450) или распространённых белков-переносчиков лекарственных средств. Клинически значимые взаимодействия с другими лекарственными препаратами не ожидаются.

В популяционном фармакокинетическом анализе одновременное применение инклисирана не оказывало значимого влияния на концентрацию аторвастатина или розувастатина. Оценка лекарственного взаимодействия показала отсутствие клинически значимых взаимодействий с аторвастатином, розувастатином или другими статинами [1].

Официальные клинические исследования лекарственного взаимодействия не проводились; взаимодействия установлены на основании оценки in vitro и популяционного фармакокинетического анализа [1].

Группы взаимодействий:

– Статины (аторвастатин, розувастатин и другие) — клинически значимых взаимодействий не выявлено; одновременное применение безопасно и является рекомендованным режимом в показаниях.

Гемодиализ. Влияние гемодиализа на фармакокинетику инклисирана не изучалось. Учитывая, что инклисиран выводится почками, не следует проводить гемодиализ в течение как минимум 72 часов после введения инклисирана.

Содержание натрия. Данный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на 284 мг дозы, то есть по существу не содержит натрия.

Контроль места введения. Не следует вводить препарат в области активных кожных заболеваний или повреждений (солнечные ожоги, кожный зуд, воспаление, кожные инфекции).

Дополнительный мониторинг безопасности. Препарат подлежит дополнительному мониторингу в системе фармаконадзора ЕАЭС; медицинским работникам рекомендуется сообщать обо всех подозреваемых НЛР через национальные системы фармаконадзора.

Иммуногенность. У 4,9 % пациентов в ходе лечения выявлялись антитела к инклисирану. Клинического значения антитела не имели.

Несовместимость. В связи с отсутствием исследований совместимости препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.

Дети. Безопасность и эффективность у пациентов моложе 18 лет не установлены.

Инклисиран не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и выполнение потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций [1].