Инаволисиб (Inavolisib)

Инаволисиб является ингибитором фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) с преимущественной активностью в отношении альфа-изоформы (PI3Kα). В условиях in vitro препарат индуцирует деградацию мутированной каталитической альфа-субъединицы p110α, ингибирует фосфорилирование AKT, уменьшает пролиферацию клеток и индуцирует апоптоз в клеточных линиях рака молочной железы (РМЖ) с мутацией в гене PIK3CA. Исследования in vivo показали снижение роста опухоли на моделях ксенотрансплантатов, а комбинация с палбоциклибом и фулвестрантом усиливала этот эффект.

Абсорбция: После приема внутрь в дозе 9 мг натощак медиана Tmax составляет 3 часа (диапазон от 0,5 до 4 часов). Абсолютная биодоступность составляет 76 %. Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию препарата.

Распределение: Связывание с белками плазмы крови у человека составляет приблизительно 37 %. Предполагаемый объем распределения в равновесном состоянии — 155 л. Соотношение кровь/плазма составляет около 0,794.

Биотрансформация: Метаболизм инаволисиба минимален; основным путем является гидролиз.

Элиминация: Период полувыведения (T1/2) составляет 16,4 часа. Общий клиренс — 8,83 л/ч. Около 48,5 % дозы выводится с мочой (40,4 % в неизмененном виде) и 48 % — с калом (10,8 % в неизмененном виде).

Особые популяции: Почечная недостаточность легкой степени (КК 60–90 мл/мин) не влияет на фармакокинетику. У пациентов со средней (рСКФ 30–60 мл/мин) и тяжелой (рСКФ <30 мл/мин) недостаточностью AUC повышается на 73 % и 123 % соответственно. Печеночная недостаточность легкой степени не является значимой ковариатой.

Лечение взрослых пациентов с гормонорезистентным, HR-положительным, HER2-отрицательным местно-распространенным или метастатическим РМЖ с мутацией гена PIK3CA в комбинации с палбоциклибом и фулвестрантом после рецидива или прогрессирования на фоне адъювантной гормональной терапии.

Гиперчувствительность к инаволисибу или любому вспомогательному веществу препарата.

• Пациенты с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести.
• Пациенты с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести (безопасность не изучалась).
• Пациенты с сахарным диабетом 1-го или 2-го типа, требующим постоянной терапии.

Беременность: Принимать препарат во время беременности не рекомендуется ввиду ожидаемого вреда для плода (тератогенность, выкидыши). Женщины с детородным потенциалом должны пройти тест на беременность перед началом лечения и использовать эффективные негормональные методы контрацепции во время терапии и в течение 1 недели после ее завершения. Мужчинам следует использовать презерватив в течение того же периода.

Лактация: Женщинам не рекомендуется кормить грудью во время терапии и в течение 1 недели после приема последней дозы из-за риска серьезных нежелательных реакций у младенцев.

Специальные клинические исследования не проводились, однако данные на животных указывают на возможность влияния на фертильность у мужчин и женщин. Наблюдалась атрофия предстательной железы, семенных пузырьков и яичников, а также нарушение эстрального цикла.

Режим дозирования: Рекомендуемая начальная доза — 9 мг один раз в сутки ежедневно.

Способ применения: Внутрь, независимо от приема пищи, в одно и то же время. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая и не деля.

Коррекция дозы при токсичности: Первое снижение до 6 мг, второе — до 3 мг. При непереносимости 3 мг лечение прекращают.

Почечная недостаточность: Легкая степень — коррекция не требуется; средняя степень — 6 мг; тяжелая степень — 3 мг.

Дополнительная информация об особенностях назначения:

• Зависимость от экспозиции: Установлено, что более высокая системная экспозиция инаволисиба напрямую связана с увеличением частоты развития анемии и гипергликемии ≥2-й степени тяжести, а также с необходимостью более частой коррекции дозы препарата.
• Возрастные особенности: У пациентов в возрасте ≥65 лет отмечалась более высокая частота приостановки терапии или коррекции дозировки (79,2%) по сравнению с пациентами младше 65 лет (68,1%).
• Тяжесть реакций: Наиболее частыми серьезными нежелательными реакциями были анемия (1,9%), диарея (1,2%) и инфекция мочевыводящих путей (1,2%). Полное прекращение лечения из-за побочных эффектов потребовалось 6% пациентов.

Симптомы Специфические клинические симптомы передозировки в настоящее время не установлены. В ходе исследований препарат принимался в дозах до 12 мг ежедневно. Сообщалось о единичном случае случайной передозировки в дозе 18 мг, которая разрешилась в течение одного дня без каких-либо клинических последствий, не потребовала специального лечения или коррекции доз сопутствующих лекарственных средств.

Диагностика и лечение

• Антидот: Известного специфического антидота для применения при передозировке инаволисиба не существует.
• Тактика ведения: Пациенты с подозрением на передозировку должны находиться под тщательным медицинским наблюдением.
• Терапия: В случае необходимости проводится поддерживающее лечение, направленное на купирование возникающих симптомов и поддержание жизненно важных функций организма.

Примечание по лекарственным формам: Для представленных лекарственных форм (таблетки 3 мг и 9 мг) различия в профиле передозировки отсутствуют. Описанные выше данные и рекомендации применимы ко всем зарегистрированным дозировкам препарата.

- Ингибиторы протонной помпы (группа АТХ A02BC: лансопразол, омепразол, эзомепразол, пантопразол или рабепразол) При одновременном применении инаволисиба с ингибиторами протонной помпы клинически значимых различий в фармакокинетике инаволисиба в равновесном состоянии не наблюдалось. Перечень форм ЛС: все лекарственные формы (таблетки 3 мг и 9 мг).

- Субстраты изоферментов CYP3A и CYP2B6 (СФГ группа: лекарственные препараты, метаболизирующиеся данными ферментами) На основании исследований in vitro установлено, что инаволисиб индуцирует изоферменты CYP3A и CYP2B6. Кроме того, инаволисиб представляет собой зависимый от времени ингибитор изофермента CYP3A. Совместное применение может привести к изменению плазменной концентрации и терапевтической эффективности лекарственных средств, являющихся субстратами этих ферментов. Перечень форм ЛС: все лекарственные формы (таблетки 3 мг и 9 мг).

- Гормональные контрацептивы (группа АТХ G03A) В связи со способностью инаволисиба индуцировать изофермент CYP3A, существует потенциальный риск снижения системной экспозиции и эффективности гормональных контрацептивных средств при их одновременном применении. Рекомендации для врача: Перед началом терапии препаратом Итовеби женщины с детородным потенциалом должны пройти тест на беременность. Беременные женщины должны быть четко проинформированы о потенциальном риске для плода. Рекомендации для пациента: Пациентки с детородным потенциалом должны использовать эффективные негормональные методы контрацепции во время лечения и в течение 1 недели после приема последней дозы препарата. Перечень форм ЛС: все лекарственные формы (таблетки 3 мг и 9 мг).

- Гипогликемические препараты (группа АТХ A10: метформин, ингибиторы SGLT2, ингибиторы ДПП-4, тиазолидиндионы) В клинических исследованиях (INAVO120) данные средства применялись для коррекции и контроля гипергликемии, индуцированной приемом инаволисиба. Метформин был рекомендован в качестве препарата первого выбора, в том числе для профилактики у пациентов с факторами риска. Рекомендации для врача: Необходимо контролировать уровни глюкозы натощак и HbA1C. При возникновении гипергликемии следует начать прием соответствующих гипогликемических препаратов и изучить их общую характеристику для правильного подбора доз. Перечень форм ЛС: все лекарственные формы (таблетки 3 мг и 9 мг).

- Палбоциклиб (лекарственное средство, L01EF01) и фулвестрант (лекарственное средство, L02BA03) Инаволисиб показан к применению в комбинации с палбоциклибом и фулвестрантом. Данная схема (Inavo+P+F) изучалась в рамках опорных клинических исследований, где препараты применялись совместно для терапии местно-распространенного или метастатического рака молочной железы. Перечень форм ЛС: все лекарственные формы (таблетки 3 мг и 9 мг).

- Белки-транспортеры (СФГ группы: субстраты P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, MATE2K) Согласно исследованиям in vitro, инаволисиб не является ингибитором указанных транспортных белков, что минимизирует риск взаимодействий на уровне транспорта сопутствующих препаратов. Перечень форм ЛС: все лекарственные формы (таблетки 3 мг и 9 мг).

Гипергликемия: Возможны тяжелые случаи, включая кетоацидоз. Необходим мониторинг уровня глюкозы в крови натощак и HbA1C до начала и во время лечения (частота контроля зависит от недели терапии и факторов риска).

Стоматит: При развитии симптомов стоматита может потребоваться использование стероидных ополаскивателей для рта, приостановка лечения или снижение дозы.

Диарея: Пациентам рекомендуется увеличить потребление жидкости и начать терапию лоперамидом при первых признаках нарушения.

Безопасность и эффективность препарата Инаволисиб у детей в возрасте от 0 до 18 лет не
установлены. Данные отсутствуют.

Препарат не оказывает существенного влияния, однако в связи с возможным развитием утомляемости пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами.