Иммуноглобулин человека нормальный (Immunoglobulinum humanum normale)

Иммуноглобулин человека нормальный для внутривенного и подкожного введения содержит преимущественно IgG с широким спектром антител против различных инфекционных агентов. Препарат содержит антитела IgG, присутствующие в нормальной популяции. Его производят из пула плазмы не менее чем от 1000 донаций; распределение подклассов IgG близко к таковому в нативной плазме человека. Адекватные дозы препарата могут восстановить аномально низкие уровни IgG до нормального диапазона и тем самым нормализовать способность организма к защите от инфекций [2, 3]. Механизм действия при показаниях, помимо заместительной терапии, полностью не выяснен, но включает иммуномодулирующие эффекты [2, 3]. Иммуноглобулиновый комплексный препарат (КИП) для приёма внутрь содержит иммунологически активную фракцию белков сыворотки крови человека с иммуноглобулинами классов G, A, M, обладающими активностью антител различной специфичности. Препарат оказывает местное действие в просвете тонкой и толстой кишки, блокируя рецепторы микробных клеток, тем самым уменьшая адсорбцию микробов на клетках эпителия слизистой оболочки кишечника и угнетая размножение адсорбированных микробных клеток, ослабляя или предотвращая развитие инфекционного процесса [1].

Всасывание. После внутривенного введения человеческий нормальный иммуноглобулин немедленно и полностью поступает в системный кровоток [2]. После однократного подкожного введения максимальная концентрация в сыворотке крови достигается приблизительно через 2 дня [3].

Распределение. Относительно быстро распределяется между плазмой и внесосудистым пространством; равновесное состояние между интра- и экстраваскулярным пространством достигается на 3–5-й день [2].

Биотрансформация. IgG и IgG-комплексы разрушаются клетками ретикулоэндотелиальной системы [2, 3].

Элиминация. Период полувыведения человеческого нормального иммуноглобулина составляет от 26 до 40 дней. Указанный период может варьировать у разных пациентов, особенно при первичном иммунодефиците [2].

Особые группы пациентов. Фармакокинетика в педиатрической популяции при внутривенном введении не изучалась [2]. При подкожном введении различий в фармакокинетике у взрослых пациентов и детей с первичным иммунодефицитом, а также у пациентов старше 65 лет и в возрасте от 18 до 65 лет не наблюдалось [3]. Для иммуноглобулинов и их фрагментов, сохранивших серологическую активность, при приёме внутрь отмечено обнаружение в содержимом толстой кишки и копрофильтратах в течение нескольких суток после приёма [1].

• Заместительная терапия при синдромах первичных иммунодефицитов с нарушением образования антител (D80, D81, D82, D83, D84) (Раствор для инфузий [2]; раствор для подкожного введения [3])
• Заместительная терапия при вторичном иммунодефиците у пациентов с тяжёлыми или рецидивирующими инфекциями, неэффективной антибиотикотерапией либо доказанной недостаточностью специфических антител (PSAF), либо при уровне сывороточного IgG < 4 г/л (D84.9) (Раствор для инфузий [2]; раствор для подкожного введения [3])
• Первичная иммунная тромбоцитопения у взрослых пациентов с высоким риском кровотечения или перед хирургическим вмешательством для коррекции количества тромбоцитов (D69.3) (Раствор для инфузий [2])
• Синдром Гийена — Барре (G61.0) (Раствор для инфузий [2])
• Болезнь Кавасаки (совместно с ацетилсалициловой кислотой) (M30.3) (Раствор для инфузий [2])
• Хроническая воспалительная демиелинизирующая полирадикулоневропатия (G61.8) (Раствор для инфузий [2]; раствор для подкожного введения (в качестве поддерживающей терапии после стабилизации внутривенным иммуноглобулином) [3])
• Мультифокальная моторная нейропатия (G61.8) (Раствор для инфузий [2])
• Вирусные и бактериальные кишечные инфекции у детей с 1 месяца и взрослых (в составе комплексной терапии) (A09) (Лиофилизат для приготовления раствора для приёма внутрь [1])

• Гиперчувствительность к иммуноглобулину человека нормальному (человеческим иммуноглобулинам) или к любому из вспомогательных веществ [1, 2, 3].
• Пациенты с селективным дефицитом IgA, у которых развиваются антитела к IgA, поскольку введение препарата, содержащего IgA, может привести к анафилаксии (раствор для инфузий) [2].
• Гиперпролинемия типа I или II (раствор для подкожного введения) [3].

• Пациенты с известным или предполагаемым нарушением функции печени (из-за возможной аккумуляции аммиака при метаболизме глицина — раствор для инфузий) [2].
• Пациенты с установленными факторами риска тромботических осложнений: пожилой возраст, артериальная гипертензия, сахарный диабет, болезни сосудов или тромботические осложнения в анамнезе, приобретённые или наследственные тромбофилические нарушения, длительная иммобилизация, выраженная гиповолемия, заболевания с повышенной вязкостью крови, ожирение [2, 3].
• Пациенты с потенциально повышенным риском развития острой почечной недостаточности [2].
• Пациенты с антителами к IgA [2, 3].
• Беременные женщины и женщины в период грудного вскармливания [1, 3].

Беременность. Безопасность лекарственного препарата при беременности не была установлена в контролируемых клинических испытаниях, поэтому его следует с осторожностью назначать беременным женщинам. Показано, что препараты внутривенного человеческого иммуноглобулина проникают через плаценту, чаще всего в течение третьего триместра. Непрерывное лечение беременных женщин обеспечивает пассивный иммунитет для новорождённого. Клинический опыт применения иммуноглобулинов показывает, что не следует ожидать вредного воздействия на течение беременности, на плод и новорождённого [2, 3]. Опыт клинического использования иммуноглобулина позволяет сделать вывод об отсутствии отрицательного воздействия на течение беременности, на плод или на ребёнка при грудном вскармливании [1].

Лактация. Иммуноглобулины экскретируются в грудное молоко, что может способствовать защите новорождённого от возбудителей, проникающих в организм через слизистые оболочки. Препарат следует применять с осторожностью у кормящих матерей [1, 2, 3].

Клинический опыт применения иммуноглобулинов свидетельствует о том, что не следует ожидать вредного воздействия на фертильность [2, 3].

Лиофилизат для приготовления раствора для приёма внутрь 300 мг (КИП) [1]: Внутрь, за 30 минут до еды. По 1–2 дозе (флакону) 2–3 раза в сутки в зависимости от возраста пациента и тяжести заболевания. Курс лечения — 5 суток; при необходимости курс повторяют. Непосредственно перед применением флакон вскрывают, добавляют 5 мл (1/2 ст. ложки) кипячёной воды комнатной температуры и растворяют при лёгком встряхивании.

Раствор для инфузий 50 мг/мл, 100 мг/мл (взрослые с 18 лет) [2]: Доза и режим зависят от показаний. Заместительная терапия при первичных иммунодефицитах: начальная разовая доза 0,4–0,8 г/кг, затем по меньшей мере 0,2 г/кг каждые 3–4 недели (для достижения равновесного уровня IgG не менее 5–6 г/л). Вторичные иммунодефициты: 0,2–0,4 г/кг каждые 3–4 недели. Первичная иммунная тромбоцитопения: 0,8–1 г/кг в 1-й день (возможно повторение 1 раз в течение 3 дней) либо 0,4 г/кг ежедневно в течение 2–5 дней. Синдром Гийена — Барре: 0,4 г/кг/сут в течение 5 дней. Болезнь Кавасаки: 2 г/кг однократно совместно с ацетилсалициловой кислотой. Хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия: начальная доза 2 г/кг за 2–5 дней, поддерживающая 1 г/кг за 1–2 дня каждые 3 недели. Мультифокальная моторная нейропатия: начальная доза 2 г/кг за 2–5 дней, поддерживающая 1 г/кг каждые 2–4 недели или 2 г/кг каждые 4–8 недель. Вводят внутривенно при начальной скорости 0,01 мл/кг/мин в течение 30 минут; при хорошей переносимости скорость постепенно увеличивают до максимально возможной — 0,12 мл/кг/мин.

Раствор для подкожного введения 200 мг/мл (взрослые, дети и подростки 0–18 лет) [3]: Только подкожно; внутрисосудистое введение запрещено. Заместительная терапия: насыщающая доза не менее 0,2–0,5 г/кг (может потребоваться разделение на несколько дней) с достижением устойчивого уровня IgG не менее 6 г/л; поддерживающие дозы — около 0,4–0,8 г/кг суммарно в месяц. Иммуномодулирующая терапия при ХВДП: 0,2–0,4 г/кг массы тела в неделю (до максимума 0,4 г/кг/нед), лечение начинают через 1 неделю после заключительной инфузии ВВИГ. Введение с помощью шприца (ручное) — начальная скорость не более 30 мл/час/место введения, при хорошей переносимости до 120 мл/час/место введения; с помощью инфузионной помпы — начальная скорость не более 20 мл/час/место введения, при хорошей переносимости до 35 мл/час/место введения. Места инъекций должны находиться на расстоянии не менее 5 см друг от друга.

Инфекции и инвазии

Асептический менингит — Нечасто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия, гемолиз (включая гемолитическую анемию), лейкопения — Часто

Лимфопения, анизоцитоз (включая микроцитоз), тромбоцитоз — Нечасто

Нейтропения — Частота неизвестна

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность — Часто

Анафилактический шок, анафилактическая/анафилактоидная реакция, ангионевротический отёк, отёк лица — Частота неизвестна

Местные аллергические реакции в виде сыпи — Частота неизвестна

Нарушения метаболизма и питания

Перегрузка жидкостью, (псевдо)гипонатриемия — Частота неизвестна

Психические нарушения

Состояние замешательства, волнение, беспокойство, нервозность — Частота неизвестна

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль (включая синусовую, мигрень, тензионную) — Очень часто

Головокружение, мигрень — Часто

Сонливость, парестезия, тремор — Нечасто

Нарушение мозгового кровообращения, гипестезия, инфаркт головного мозга — Нечасто

Потеря сознания, нарушение речи, светобоязнь; чувство жжения — Частота неизвестна

Нарушения со стороны органа зрения

Нечёткое зрение, нарушение зрения — Нечасто; частота неизвестна

Нарушения со стороны сердца

Тахикардия, сердцебиение — Часто

Инфаркт миокарда, стенокардия, брадикардия, цианоз — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сосудов

Гипертензия — Часто

Гипотония, приливы (включая горячие приливы, гиперемию) — Часто

Тромбоэмболизм, васкулит (включая периферические сосудистые нарушения) — Нечасто

Эпизоды эмболии и тромбоза — Частота неизвестна

Циркуляторный коллапс, недостаточность периферического кровообращения, флебит, бледность — Частота неизвестна

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка, диспноэ (включая боль в груди, боль при дыхании) — Нечасто

Эмболия лёгочной артерии — Нечасто

Острое посттрансфузионное повреждение лёгких (TRALI), дыхательная недостаточность, отёк лёгких, бронхоспазм, гипоксия, кашель — Частота неизвестна

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота, рвота, боль в животе, диарея — Часто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Гипербилирубинемия — Часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Поражение кожи (сыпь, зуд, крапивница, макуло-папулёзная сыпь, эритема, шелушение кожи) — Часто; очень часто (сыпь — раствор для подкожного введения)

Дерматит, алопеция, эритема — Частота неизвестна

Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани

Миалгия (мышечные спазмы, скелетная скованность, мышечно-скелетная боль), артралгия, боли в конечностях — Часто

Мышечные спазмы, мышечная слабость — Нечасто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Протеинурия, повышение сывороточного креатинина — Нечасто

Острая почечная недостаточность, боль в области почек — Частота неизвестна

Общие нарушения и реакции в месте введения

Реакции в месте введения/инфузии — Очень часто

Боль (в спине, конечностях, шее, области лица), пирексия (включая озноб), гриппоподобное заболевание — Очень часто

Утомляемость, астения (включая мышечную слабость) — Часто

Периферические отёки, недомогание, отёк, ощущение холода/жара, гипергидроз, вялость, язва в месте инфузии — Нечасто; частота неизвестна

Лабораторные и инструментальные данные

Снижение гемоглобина (включая снижение эритроцитов и гематокрита), положительный тест Кумбса (прямой), повышение АЛТ, АСТ, ЛДГ — Часто

Повышение уровня креатинина в крови — Нечасто

Ложноположительный тест на глюкозу — Частота неизвестна

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Передозировка может привести к перегрузке жидкостью и повышенной вязкости крови, особенно у пациентов из групп риска, включая пациентов пожилого возраста или пациентов с нарушением функции сердца или почек [2]. Для лекарственной формы для приёма внутрь и для подкожного введения о случаях передозировки не сообщалось [1, 3].

Лечение. Симптоматическое [2].

Живые аттенуированные вирусные вакцины

Введение иммуноглобулина может снижать эффективность живых ослабленных вирусных вакцин против кори, краснухи, эпидемического паротита и ветряной оспы на период от 6 недель до 3 месяцев. Перед проведением вакцинации живыми ослабленными вакцинами должно пройти не менее 3 месяцев после применения препарата. При кори этот эффект может сохраняться до 1 года; в связи с этим перед применением коревой вакцины необходимо проверять титр противокоревых антител [2, 3].

«Петлевые» диуретики

Рекомендуется избегать одновременного применения петлевых диуретиков (раствор для инфузий) [2].

Антибактериальные препараты, химиотерапевтические средства и бактериофаги

Применение иммуноглобулинового комплексного препарата (КИП) для приёма внутрь возможно в комплексе с антибиотиками, химиотерапевтическими средствами и бактериофагами [1].

Скорость введения. Возникновение некоторых тяжёлых нежелательных эффектов может быть связано со скоростью введения препарата; необходимо строго соблюдать рекомендованную скорость. Состояние пациента следует контролировать на протяжении всего периода введения и в течение первого часа после первой инфузии (для пациентов, ранее не получавших иммуноглобулины, переведённых с препарата другого производителя или после длительного перерыва) [2, 3].

Гиперчувствительность и анафилаксия. Истинные реакции гиперчувствительности редки и могут возникать у пациентов с антителами к IgA. В редких случаях иммуноглобулин человека нормальный может вызвать падение артериального давления с анафилактической реакцией даже у пациентов, ранее хорошо переносивших терапию. ВВИГ не показаны пациентам с селективным дефицитом IgA, когда он является единственным нарушением [2, 3]. При местной аллергической реакции в виде сыпи приём препарата для приёма внутрь можно продолжить в сочетании с антигистаминными препаратами [1].

Тромбоэмболизм. Введение иммуноглобулина в высоких дозах может повышать вязкость плазмы крови и увеличивать риск тромбоэмболических осложнений (инфаркт миокарда, инсульт, тромбоз глубоких вен, эмболия лёгочной артерии). Пациентам из групп риска препарат следует применять при минимальной скорости инфузии и в минимально возможной дозе; перед началом введения требуется адекватная гидратация [2, 3].

Острая почечная недостаточность. Перед инфузией ВВИГ следует оценивать почечные параметры, особенно у пациентов с повышенным риском острой почечной недостаточности; при выявлении признаков почечной недостаточности рассмотреть прекращение применения. Рекомендуется контроль диуреза и содержания сывороточного креатинина, отказ от сопутствующего применения петлевых диуретиков [2].

Синдром асептического менингита. Может возникать в течение от нескольких часов до 2 дней после лечения, чаще при высокой дозе (2 г/кг); обратим после прекращения введения. Пациенты с признаками САМ должны пройти неврологическое обследование, включая исследование спинномозговой жидкости [2, 3].

Гемолитическая анемия и TRALI. Продукты ВВИГ могут содержать антитела групп крови, способные вызывать гемолиз; необходим контроль клинических признаков гемолиза. Возможно острое посттрансфузионное повреждение лёгких (TRALI), проявляющееся тяжёлым расстройством дыхания, отёком лёгких, гипоксемией и лихорадкой в течение 1–6 часов после трансфузии [2].

Влияние на серологические тесты. После введения иммуноглобулина транзиторное повышение пассивно перенесённых антител может привести к ложноположительным результатам серологических тестов, в том числе к изменению результатов проб с эритроцитарными антителами (прямая реакция Кумбса). Возможно ложное повышение СОЭ [2, 3].

Информация по безопасности в отношении инфекционных агентов. Стандартные меры (отбор доноров, скрининг донаций и пулов плазмы, стадии инактивации/элиминации вирусов) считаются эффективными в отношении оболочечных вирусов (ВИЧ, гепатит B и C), а также безоболочечных вирусов гепатита A и парвовируса B19; полностью исключить передачу возбудителей инфекций нельзя. При каждом введении рекомендуется регистрировать наименование и номер серии препарата [1, 2, 3].

Вспомогательные вещества. Раствор для инфузий содержит 15,4 мг глицина в 1 мл (осторожность при нарушении функции печени); раствор для подкожного введения содержит L-пролин (противопоказан при гиперпролинемии). Все формы содержат менее 1 ммоль (23 мг) натрия на флакон/шприц [2, 3].

Иммуноглобулиновый комплексный препарат (КИП) для приёма внутрь не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами [1]. Способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами может быть снижена в результате некоторых нежелательных реакций (например, головокружение, сонливость, мышечные спазмы), связанных с применением форм для инфузий и подкожного введения. Пациенты, испытывающие такие реакции, должны дождаться их устранения до управления транспортным средством или эксплуатации машин [2, 3].