Иммуноглобулин человека против гепатита B (Immunoglobulinum contra hepatitidem B)

Препарат содержит преимущественно иммуноглобулин G (IgG) с особо высоким содержанием антител к поверхностному антигену вируса гепатита В (HBsAg). По фармакотерапевтической принадлежности относится к специфическим иммуноглобулинам и обеспечивает пассивную иммунизацию против гепатита В. При введении одновременно с вакциной для профилактики гепатита В достигается одновременная активная и пассивная иммунизация.

Всасывание. Биодоступность иммуноглобулина человека против гепатита В при внутривенном введении составляет 100 %.

Распределение. Распределение IgG между плазмой и внесосудистой жидкостью происходит быстро.

Биотрансформация. Специальные данные в источнике не приведены.

Элиминация. Период полувыведения иммуноглобулинов составляет в среднем 22 дня и может различаться у разных пациентов. IgG и комплексы IgG утилизируются клетками ретикулоэндотелиальной системы.

Особые группы. Данные о фармакокинетике у особых групп пациентов в источнике не приведены.

• Иммунопрофилактика гепатита В у взрослых и детей в возрасте от 0 до 18 лет: у новорожденных, родившихся от матерей – носительниц вируса гепатита В (Раствор для инфузий 50 МЕ/мл)
• Иммунопрофилактика гепатита В у взрослых и детей в возрасте от 0 до 18 лет: у пациентов, не вакцинированных против гепатита В или не имеющих документального подтверждения о проведенных прививках и подвергшихся опасности заражения гепатитом В из-за контакта с материалом, в отношении которого имелись подозрения о его инфицировании (Раствор для инфузий 50 МЕ/мл)
• Иммунопрофилактика гепатита В у взрослых и детей в возрасте от 0 до 18 лет: у пациентов с повышенным риском заражения вирусом гепатита В до или одновременно с вакцинацией против гепатита В (перед операциями, повторной гемотрансфузией, гемодиализом и т.п.) (Раствор для инфузий 50 МЕ/мл)
• Иммунопрофилактика гепатита В у взрослых и детей в возрасте от 0 до 18 лет: против реинфекции вирусом гепатита В у пациентов после трансплантации печени в связи с печеночной недостаточностью, индуцированной вирусом гепатита В (Раствор для инфузий 50 МЕ/мл)
• Иммунопрофилактика гепатита В у взрослых и детей в возрасте от 0 до 18 лет: у пациентов, у которых не наблюдается иммунный ответ (отсутствует достаточное количество антител к вирусу гепатита В) после вакцинации, и которым нужна постоянная профилактика из-за непрекращающегося риска инфицирования вирусом гепатита В (Раствор для инфузий 50 МЕ/мл)

• Гиперчувствительность к иммуноглобулину человека против гепатита В или к иммуноглобулину человека
• Пациенты с селективным дефицитом IgA, у которых вырабатываются антитела к IgA, так как введение препарата, содержащего IgA, может привести к анафилаксии

• Беременность и период грудного вскармливания (безопасность применения в рамках контролируемых клинических исследований не установлена)
• Ожирение
• Наличие факторов риска тромбоэмболических осложнений: пожилой возраст, артериальная гипертензия, сахарный диабет, болезни сосудов или тромбозы в анамнезе, наследственная или приобретенная тромбофилия, длительная иммобилизация, тяжелая гиповолемия, заболевания, при которых повышается вязкость крови
• Наличие факторов риска острой почечной недостаточности: предшествующая почечная недостаточность, сахарный диабет, гиповолемия, избыточная масса тела, сопутствующее лечение нефротоксичными лекарственными препаратами, возраст старше 65 лет
• Пациенты, ранее не получавшие терапию иммуноглобулинами человека, пациенты, переведенные с лечения другим препаратом иммуноглобулина, и пациенты с длительным интервалом с момента предыдущей инфузии (повышенный риск нежелательных реакций)
• Пациенты с гипо- или агаммаглобулинемией с дефицитом IgA или без него
• Пациенты с нелеченой инфекцией или сопутствующим хроническим воспалением

Безопасность применения препарата во время беременности в рамках контролируемых клинических исследований не установлена, поэтому беременным и кормящим грудью женщинам его следует применять с осторожностью.

Беременность. Была показана способность внутривенно введенного IgG проникать через плаценту, возрастающая в течение третьего триместра беременности. Опыт медицинского применения иммуноглобулинов не позволяет ожидать никакого вредного влияния на течение беременности, а также на плод и новорожденного.

Лактация. Иммуноглобулины выделяются с материнским молоком. Никаких отрицательных эффектов на новорожденных/младенцев, находящихся на грудном вскармливании, не предполагается.

Опыт медицинского применения иммуноглобулинов показывает, что никаких неблагоприятных эффектов на фертильность не ожидается.

Раствор для инфузий 50 МЕ/мл (взрослые): Рекомендуемые режимы дозирования, если не назначено иного:

• Иммунопрофилактика гепатита В у неиммунизированных пациентов после контакта с материалом, подозрительным на содержание вируса гепатита В: в зависимости от характера контакта, не менее 500 МЕ (10 мл), как можно раньше после контакта, предпочтительно в течение 24–72 часов.
• Иммунопрофилактика при высоком риске заражения гепатитом В (например, в отделениях гемодиализа): однократно 8–12 МЕ (0,16–0,24 мл)/кг, максимально 500 МЕ (10 мл), каждые 2 месяца до формирования сероконверсии после вакцинации.
• Иммунопрофилактика гепатита В у пациентов, у которых не наблюдается иммунный ответ (отсутствует измеримое количество антител к вирусу гепатита В) после вакцинации, и которым нужна постоянная профилактика: 500 МЕ (10 мл) каждые 2 месяца; минимальный профилактический титр антител составляет 10 мМЕ/мл.
• Профилактика реинфекции вирусом гепатита В после трансплантации печени в связи с печеночной недостаточностью, индуцированной вирусом гепатита В: 10 000 МЕ в день трансплантации периоперационно, затем 2000–10 000 МЕ (40–200 мл)/день в течение 7 дней и при необходимости для поддержания уровня антител выше 100–150 МЕ/л у пациентов, у которых в крови не обнаруживается ДНК вируса гепатита В (HBV-ДНК-отрицательных), и выше 500 МЕ/л у HBV-ДНК-положительных пациентов.

Раствор для инфузий 50 МЕ/мл (дети в возрасте от 0 до 18 лет): Режим дозирования не отличается от режима дозирования для взрослых при иммунопрофилактике гепатита В у неиммунизированных пациентов после контакта с материалом, подозрительным на содержание вируса гепатита В, и при иммунопрофилактике при высоком риске заражения гепатитом В (например, в отделениях гемодиализа).

• Иммунопрофилактика гепатита В у новорожденных, родившихся от матерей – носительниц вируса гепатита В: при рождении или как можно скорее после рождения ребенку однократно вводят препарат в дозе 30–100 МЕ/кг массы тела (0,6–2 мл/кг). Рекомендована срочная вакцинация против гепатита В; первое введение вакцины может быть осуществлено в тот же день, что и введение препарата, только в разные участки тела.
• Иммунопрофилактика гепатита В у пациентов, у которых не наблюдается иммунный ответ (отсутствует измеримое количество антител к вирусу гепатита В) после вакцинации, и которым нужна постоянная профилактика: 8 МЕ (0,16 мл)/кг каждые 2 месяца; минимальный профилактический титр антител составляет 10 мМЕ/мл.
• Профилактика реинфекции вирусом гепатита В после трансплантации печени в связи с печеночной недостаточностью, индуцированной вирусом гепатита В: доза корректируется в зависимости от площади поверхности тела из расчета 10 000 МЕ/1,73 м2.

Раствор для инфузий 50 МЕ/мл (особые группы пациентов): Пациенты пожилого возраста и пациенты с почечной недостаточностью — коррекция дозы не требуется, кроме случаев, когда это клинически обосновано. Пациенты с печеночной недостаточностью — отсутствуют данные, указывающие на необходимость коррекции дозы.

Раствор для инфузий 50 МЕ/мл (способ применения): Для внутривенной инфузии. Препарат используется без предварительного разведения. Перед введением препарат должен быть доведен до комнатной температуры или температуры тела; содержимое флакона необходимо визуально проверить — раствор должен быть прозрачным или слабо опалесцирующим, от бесцветного до светло-желтого; мутный или содержащий частицы раствор применять запрещается. Начальная скорость инфузии должна составлять 0,1 мл/кг массы тела/час в течение 10 минут. В случае возникновения нежелательных реакций следует снизить скорость введения препарата или прекратить инфузию. При хорошей переносимости скорость введения можно постепенно увеличить до 1 мл/кг массы тела/час. Клинический опыт применения у новорожденных, родившихся от матерей – носительниц вируса гепатита В, показал, что инфузия препарата со скоростью 2 мл в течение 5–15 мин переносится хорошо. Введение препарата новорожденным, родившимся от матерей – носительниц вируса гепатита В, и пациентам после контакта с материалом, подозрительным на инфицирование, рекомендуется осуществлять одновременно с вакцинацией против гепатита В (одновременная активная и пассивная иммунизация); начатую таким образом вакцинацию следует продолжать в соответствии с инструкцией по применению вакцины. Весь оставшийся препарат и отходы следует уничтожить (утилизировать) в установленном порядке.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Обратимые гемолитические реакции (особенно у пациентов с группами крови A, B и AB) — Частота неизвестна

Гемолитическая анемия, требующая переливания крови — Редко

Нарушения со стороны иммунной системы

Анафилактический шок, гиперчувствительность — Частота неизвестна

Аллергические реакции — Частота неизвестна

Анафилактический шок (в единичных случаях, даже если у пациента отсутствовала гиперчувствительность во время предшествующего введения препарата) — Редко

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль, головокружение — Частота неизвестна

Обратимый асептический менингит — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сердца

Тахикардия — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сосудов

Артериальная гипотензия — Частота неизвестна

Внезапное падение артериального давления — Редко

Тромбоэмболические реакции (инфаркт миокарда, инсульт, легочная эмболия, тромбозы глубоких вен) — Очень редко

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Связанное с трансфузией острое повреждение легких (TRALI-синдром) — Частота неизвестна

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота, рвота — Частота неизвестна

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожные реакции, сыпь, зуд — Частота неизвестна

Транзиторные кожные реакции — Редко

Кожная красная волчанка — Частота неизвестна

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Артралгия, боль в пояснице — Частота неизвестна

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Острая почечная недостаточность, повышение уровня креатинина в сыворотке крови — Частота неизвестна

Общие нарушения и реакции в месте введения

Озноб, пирексия (лихорадка), недомогание — Частота неизвестна

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Передозировка иммуноглобулинов может приводить к гиперволемии и повышению вязкости крови, в особенности у пациентов группы риска, включая пациентов пожилого возраста, а также пациентов с сердечной недостаточностью или нарушением функции почек.

Лечение. Симптоматическое.

Живые (аттенуированные) вирусные вакцины

Введение иммуноглобулинов может нарушать эффективность живых аттенуированных вирусных вакцин, например, вакцин для профилактики кори, краснухи, эпидемического паротита и ветряной оспы, как минимум на период от 6 недель и до 3 месяцев. Иммунизацию живыми аттенуированными вирусными вакцинами следует проводить не ранее чем по прошествии 3 месяцев после введения препарата. При вакцинации для профилактики кори такое нарушение эффективности может сохраняться до 1 года. В связи с этим у пациентов, получающих вакцинацию от кори, необходимо контролировать наличие антител.

Петлевые диуретики

Следует избегать одновременного применения с петлевыми диуретиками. При внутривенном введении иммуноглобулина человека, особенно в высоких дозах, необходим отказ от сопутствующего применения петлевых диуретиков.

Перечисленные взаимодействия относятся как ко взрослым, так и к детям.

Прослеживаемость. Чтобы улучшить прослеживаемость биологических лекарственных препаратов, следует четко фиксировать наименование и номер серии введенного препарата.

Мониторинг уровня антител к HBsAg. Пациенты должны находиться под регулярным наблюдением на предмет уровня антител к поверхностному антигену вируса гепатита В (HBsAg) в сыворотке. Доза должна корректироваться для того, чтобы поддерживать терапевтические уровни антител и избежать лечения недостаточными дозами.

Меры предосторожности. Зачастую возможных осложнений можно избежать, если убедиться, что пациент не проявляет гиперчувствительности к иммуноглобулинам человека, путем предварительного медленного введения препарата (0,1 мл/кг/час), и тщательно контролировать состояние пациента на предмет выявления каких-либо симптомов на протяжении всего периода инфузии. Пациенты, никогда ранее не получавшие терапию препаратами иммуноглобулина человека, пациенты, переведенные с лечения другим препаратом, содержащим иммуноглобулины, а также пациенты, у которых прошло значительное время с момента предыдущей инфузии, должны находиться под наблюдением в условиях стационара во время первой инфузии и в течение первого часа после нее. Все остальные пациенты должны находиться под наблюдением, по крайней мере, в течение 20 минут после окончания введения препарата. Особенно при применении в высоких дозах при внутривенном введении иммуноглобулина человека необходимы адекватная гидратация перед началом инфузии, контроль диуреза, контроль уровня сывороточного креатинина и отказ от сопутствующего применения петлевых диуретиков. В случае возникновения нежелательной реакции необходимо либо уменьшить скорость введения препарата, либо прекратить его введение; требуемое лечение зависит от характера и степени тяжести нежелательной реакции.

Инфузионные реакции. Определенные нежелательные реакции (например, головная боль, приливы, озноб, миалгия, свистящее дыхание, тахикардия, боль в пояснице, тошнота и гипотензия) могут быть связаны со скоростью инфузии, поэтому необходимо строго соблюдать рекомендуемую скорость введения. Нежелательные реакции могут возникать чаще при высокой скорости инфузии; у пациентов с гипо- или агаммаглобулинемией с дефицитом IgA или без него; у пациентов, получающих иммуноглобулины человека впервые, или, в редких случаях, при переходе на другой препарат иммуноглобулина человека, или при длительном интервале с момента предыдущей инфузии; у пациентов с нелеченой инфекцией или сопутствующим хроническим воспалением.

Гиперчувствительность. Реакции гиперчувствительности встречаются редко. Препарат содержит небольшое количество IgA. У лиц с дефицитом IgA возможно образование антител к IgA, и у них могут наблюдаться анафилактические реакции после введения компонентов крови, содержащих IgA; перед введением препарата необходимо оценить соотношение пользы от применения и потенциального риска возникновения реакций гиперчувствительности. В редких случаях иммуноглобулин человека против гепатита В может вызвать падение артериального давления с анафилактической реакцией даже у пациентов, которые ранее хорошо переносили лечение иммуноглобулином. При подозрении на реакции аллергического или анафилактического типа необходимо немедленно прекратить инфузию. В случае развития шока следует проводить лечение в соответствии с действующими стандартами оказания медицинской помощи.

Влияние на результаты серологических исследований. После введения препарата временное повышение уровня различных пассивно введенных антител в крови пациента может привести к ложноположительным результатам серологического тестирования. Пассивный перенос антител к антигенам эритроцитов, например, А, В, D, может искажать результаты некоторых серологических тестов на антитела к эритроцитам, например, прямого антиглобулинового теста (прямая проба Кумбса).

Вирусная безопасность. Стандартные меры предупреждения развития инфекций, обусловленных применением лекарственных препаратов, полученных из плазмы крови человека, предусматривают отбор доноров, скрининг индивидуальных донаций и пулов плазмы на специфичные маркеры инфекций и включение в процесс производства эффективных стадий инактивации и (или) элиминации вирусов. Несмотря на это, при введении лекарственных препаратов, полученных из крови или плазмы крови человека, нельзя исключить возможность передачи возбудителей инфекций, особенно в отношении неизвестных и новых вирусов, а также других патогенов. Принятые меры считаются эффективными в отношении таких оболочечных вирусов, как вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус гепатита B и вирус гепатита C, и не считаются достаточно эффективными в отношении таких безоболочечных вирусов, как вирус гепатита A и (или) парвовирус B19. Накоплен достаточный клинический опыт отсутствия передачи вируса гепатита А и парвовируса В19 при введении иммуноглобулинов, кроме того, предполагается, что наличие специфических антител вносит значительный вклад в обеспечение вирусной безопасности.

Тромбоэмболические осложнения. Существуют клинические данные о связи между применением иммуноглобулинов человека для внутривенного введения (ВВИГ) и тромбоэмболическими осложнениями, такими как инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения (включая инсульт), легочная эмболия и тромбоз глубоких вен, которые, как предполагается, связаны с относительным увеличением вязкости крови вследствие поступления высокой дозы иммуноглобулина у пациентов группы риска. Следует соблюдать осторожность при назначении и проведении инфузии пациентам с ожирением и с ранее установленными факторами риска развития тромбоэмболических осложнений. У пациентов с риском развития тромбоэмболических осложнений препарат следует вводить с минимальной скоростью инфузии и использовать в минимальной возможной дозе.

Острая почечная недостаточность. Описаны случаи развития острой почечной недостаточности у пациентов, получавших терапию ВВИГ. В большинстве случаев были определены факторы риска, такие как предшествующее наличие почечной недостаточности, сахарный диабет, гиповолемия, избыточная масса тела, сопутствующее лечение лекарственными препаратами, оказывающими нефротоксическое действие, или возраст старше 65 лет. Перед инфузией следует провести оценку функции почек, особенно у пациентов с потенциально повышенным риском развития острой почечной недостаточности, и далее повторять ее с определенными интервалами. У пациентов с риском развития острой почечной недостаточности препарат следует вводить с минимальной скоростью инфузии и использовать в минимальной возможной дозе. В случае развития почечной недостаточности следует рассмотреть необходимость отмены терапии.

Синдром асептического менингита (САМ). При лечении ВВИГ были зарегистрированы случаи развития САМ, обычно в течение периода от нескольких часов до двух дней после терапии. При исследовании спинномозговой жидкости часто наблюдается плеоцитоз до нескольких тысяч клеток на мм3, преимущественно за счет клеток гранулоцитарного ряда, а также повышенная концентрация белка, до нескольких сотен мг/дл. САМ может развиваться чаще на фоне применения ВВИГ в высоких дозах (2 г/кг). Пациенты с признаками и симптомами САМ должны пройти полное неврологическое обследование, включая исследование спинномозговой жидкости, чтобы исключить другие причины менингита. Прекращение терапии приводило к ремиссии САМ в течение нескольких дней без каких-либо последствий.

Гемолитическая анемия. Препараты ВВИГ могут содержать антитела против антигенов групп крови, которые могут действовать как гемолизины и индуцировать in vivo адсорбцию иммуноглобулинов на поверхности эритроцитов, приводя к положительной прямой антиглобулиновой реакции (тест Кумбса) и, в редких случаях, к гемолизу. Гемолитическая анемия может развиться после терапии ВВИГ в связи с повышенной секвестрацией эритроцитов. Необходимо проводить мониторинг клинических признаков и симптомов гемолиза у пациентов, получающих терапию ВВИГ.

Нейтропения/лейкопения. Сообщалось о транзиторном снижении числа нейтрофилов и (или) эпизодах нейтропении, иногда тяжелой, после лечения ВВИГ. Данное явление обычно развивается в течение нескольких часов или дней после введения и исчезает самопроизвольно в течение 7–14 дней.

Связанное с трансфузией острое повреждение легких (TRALI-синдром). Зарегистрировано некоторое количество сообщений о случаях острого некардиогенного отека легких (TRALI-синдром) у пациентов, получавших лечение ВВИГ. TRALI-синдром характеризуется тяжелой гипоксией, одышкой, тахипноэ, цианозом, лихорадкой и гипотензией. Симптомы обычно развиваются во время инфузии или в течение 6 часов после нее, часто в течение 1–2 часов. Поэтому пациенты должны находиться под наблюдением на предмет легочных нежелательных реакций; инфузия должна быть немедленно остановлена в случае появления таких реакций. TRALI-синдром — это потенциально угрожающее жизни состояние, требующее немедленной госпитализации в отделение интенсивной терапии.

Применение у детей. Предполагается, что нежелательные реакции у детей будут такими же, как у взрослых.

Препарат оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Для пациентов, у которых наблюдаются нежелательные реакции во время лечения, управление транспортными средствами или работа с механизмами возможны только после исчезновения симптомов нежелательных реакций.