Имиглюцераза (Imiglucerase)

Имиглюцераза — это модифицированная форма кислой β-глюкоцереброзидазы человека, продуцируемая клетками яичников китайских хомячков с помощью рекомбинантной ДНК-технологии, с маннозной модификацией для направленного взаимодействия с макрофагами. Имиглюцераза, замещая недостаток лизосомального фермента — β-глюкоцереброзидазы, гидролизует глюкозилцерамид до глюкозы и церамида путём нормальной деградации мембранных липидов, таким образом купируя начальные патофизиологические изменения и предотвращая развитие вторичных патологических проявлений болезни Гоше.

Фармакодинамические эффекты

Имиглюцераза замещает недостаток фермента, гидролизуя глюкозилцерамид, таким образом купируя начальные патофизиологические изменения и предотвращая развитие вторичных патологических проявлений заболевания. Лечение имиглюцеразой приводит к:

– уменьшению размеров селезёнки и печени;

– улучшению или нормализации уровня тромбоцитов и эритроцитов в крови;

– улучшению или нормализации минеральной плотности костей и снижению инфильтрации костного мозга;

– ослаблению или купированию боли в костях и костных кризов;

– снижению степени энергетических затрат в покое;

– улучшению как ментальных, так и физических характеристик качества жизни пациентов с болезнью Гоше;

– снижению уровня хитотриозидазы — биомаркера накопления глюкозилцерамида в макрофагах и ответа на проводимую терапию.

При применении у детей имиглюцераза приводит к нормальному половому развитию и наверстыванию роста, что во взрослом возрасте проявляется нормальным ростом и нормальной минеральной плотностью костной ткани.

Клиническая эффективность

Скорость и степень выраженности реакции на лечение препаратами имиглюцеразы зависит от дозы. Как правило, улучшения со стороны систем органов быстрее появляются в системах с более высокой скоростью метаболизма, например — со стороны системы крови, по сравнению с теми, где этот процесс происходит медленнее (как, например, костная ткань).

В регистре пациентов с болезнью Гоше Объединённой международной группы по изучению болезни Гоше (ICGG) анализ большой группы пациентов (n=528) с болезнью Гоше 1 типа показал эффект имиглюцеразы, зависимый от времени и дозы, в отношении гематологических и висцеральных проявлений (число тромбоцитов, концентрация гемоглобина, размер печени и селезёнки) в дозах, составлявших 15, 30 и 60 ЕД/кг однократно раз в 2 недели. Пациенты, получавшие 60 ЕД/кг раз в 2 недели, продемонстрировали более быстрое улучшение и наибольший максимальный эффект лечения по сравнению с пациентами, получавшими более низкие дозы.

Анализ минеральной плотности костной ткани с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДЭРА) показал, что у 342 пациентов после 8 лет терапии был достигнут нормальный уровень минеральной плотности костной ткани при применении имиглюцеразы в дозе 60 ЕД/кг однократно раз в 2 недели, но этого не было отмечено при применении более низких доз — 15 и 30 ЕД/кг однократно раз в 2 недели (Wenstrup и др., 2007). В исследовании у пациентов со степенью инфильтрации костного мозга ≥6, получавших имиглюцеразу в дозах 80 ЕД/кг и 30 ЕД/кг раз в 4 недели, снижение инфильтрации на 2 балла после 24 месяцев терапии было достигнуто у большего числа пациентов в группе с высокой дозой (33%; n=22) по сравнению с группой, получавшей низкую дозу (10%; n=13) (de Fost и др., 2006).

Терапия имиглюцеразой в дозе 60 ЕД/кг однократно раз в 2 недели по прошествии 3 месяцев приводила к снижению выраженности болей в спине и уменьшению выраженности костных кризов в течение 12 месяцев, а минеральная плотность костной ткани улучшилась в течение 24 месяцев терапии (Sims и др., 2008).

Режим поддерживающей терапии раз в 4 недели (Q4) в той же суммарной дозе, что и при терапии раз в 2 недели (Q2), был изучен у взрослых пациентов с устойчивыми остаточными проявлениями болезни Гоше 1 типа. Через 24 месяца 63% пациентов, получавших режим Q4, и 81%, получавших препарат в режиме Q2, достигли комбинированной конечной точки; различия не были статистически достоверны. Режим Q4 может быть терапевтически обоснован для некоторых взрослых пациентов с устойчивыми остаточными проявлениями болезни Гоше 1 типа, но в данный момент имеется недостаточно клинических данных.

Биосимилярный статус

Глуразим является биоаналогом (биоподобным лекарственным препаратом). Сравнительная оценка эффективности, безопасности и иммуногенности препарата Глуразим и референтного препарата изучена в исследовании GLZ-GHD-II/III (3 фаза) с участием 30 пациентов с болезнью Гоше 1 типа, получавших имиглюцеразу в дозе 15–60 ЕД/кг внутривенно каждые 2 недели в течение 52 недель. Была показана сопоставимость по основному критерию эффективности — изменение уровня гемоглобина к окончанию лечения относительно исходного уровня. Не было получено статистически значимых различий между группами лечения по вторичным конечным точкам эффективности.

Всасывание

Имиглюцераза вводится путём внутривенной инфузии, поэтому стадия всасывания отсутствует. При внутривенных инфузиях 4 доз имиглюцеразы (7,5; 15; 30; 60 ЕД/кг массы тела) в течение 1 часа устойчивая ферментная активность достигалась к 30 минуте инфузии.

Распределение

Объём распределения в пересчёте на массу тела пациента колебался от 0,09 до 0,15 л/кг (среднее значение ± стандартное отклонение 0,12 ± 0,02 л/кг). Вероятно, эти показатели не зависят от дозы или продолжительности инфузии, однако каждую дозу и скорость инфузии изучали только у 1 или 2 пациентов.

Биотрансформация

Как белковый препарат, имиглюцераза, вероятно, подвергается протеолитическому расщеплению в лизосомальном компартменте клеток ретикулоэндотелиальной системы. Данные о метаболизме через систему цитохромов P450 отсутствуют.

Выведение

После достижения устойчивой ферментной активности концентрация в плазме быстро снижалась с периодом полувыведения от 3,6 до 10,4 минут. Плазменный клиренс варьировал от 9,8 до 20,3 мл/мин/кг (среднее значение ± стандартное отклонение 14,5 ± 4,0 мл/мин/кг).

– Гиперчувствительность к имиглюцеразе или к любому из вспомогательных веществ (маннитол, натрия цитрата дигидрат, лимонная кислота моногидрат, полисорбат 80)

– Пациенты с наличием антител к имиглюцеразе (повышенный риск развития реакций гиперчувствительности).

– Пациенты, у которых ранее было зарегистрировано образование антител к Цередазе (альглюцеразе) или появление симптомов гиперчувствительности к альглюцеразе.

– Пациенты, соблюдающие диету с контролируемым содержанием натрия (препарат содержит натрий и вводится в виде 0,9% раствора хлорида натрия; после разведения восстановленный раствор содержит 1,24 ммоль натрия на 400 ЕД / 10 мл).

– Пациенты со спленэктомией в анамнезе (повышенный риск развития лёгочной гипертензии).

– Пациенты с лёгочной гипертензией (требуется адекватная доза имиглюцеразы и оценка необходимости специальной терапии).

Беременность

Ограниченное количество имеющихся данных об исходах 150 беременностей (главным образом основанных на спонтанных сообщениях и литературных данных) свидетельствует о том, что применение имиглюцеразы помогает контролировать болезнь Гоше во время беременности. Кроме того, эти данные не подтвердили наличия токсического действия имиглюцеразы на плод, вызывающего мальформации, хотя статистических данных было мало. Сообщения о гибели плода поступали редко и точно неизвестно, были ли эти случаи связаны с применением имиглюцеразы или обусловлены наличием болезни Гоше. Нет сведений о том, проникает ли имиглюцераза через плаценту к развивающемуся плоду. Доклинических исследований на животных по оценке влияния имиглюцеразы на беременность, развитие эмбриона/плода, роды и постнатальное развитие не проводилось.

У забеременевших пациенток с болезнью Гоше может возникнуть период повышения активности заболевания во время беременности и в послеродовой период, что проявляется повышенным риском развития изменений со стороны костей, обострением цитопении, кровотечениями и повышением необходимости в гемотрансфузии. Беременность и грудное вскармливание оказывают стрессовое влияние на обмен кальция у матери и ускоряют процесс ремоделирования костной ткани, что может вносить вклад в степень выраженности костных изменений при болезни Гоше.

Женщинам, не получавшим лечения, необходимо рекомендовать рассмотреть вопрос о начале терапии до зачатия с целью достижения оптимального уровня общего состояния. У женщин, получающих имиглюцеразу, должен быть рассмотрен вопрос о продолжении терапии на протяжении всей беременности. Необходим тщательный контроль течения беременности и клинических проявлений болезни Гоше для индивидуального подбора дозы. В каждом случае у беременных пациенток с болезнью Гоше и у тех, кто планирует беременность, необходима оценка соотношения риск — ожидаемая польза лечения.

Лактация

Нет данных о том, проникает ли действующее вещество препарата в грудное молоко или нет; однако вероятнее всего, при грудном вскармливании данный фермент поступает в желудочно-кишечный тракт ребёнка.

Доклинических исследований по оценке влияния имиглюцеразы на фертильность не проводилось. Данные о влиянии препарата на фертильность в источниках не представлены.

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий (взрослые и дети)

Вследствие гетерогенности и мультисистемной природы болезни Гоше режим дозирования должен быть индивидуальным для каждого пациента и основываться на всесторонней оценке клинических проявлений заболевания. При ведении пациентов с болезнью Гоше лечащим врачам необходимо консультироваться с врачами, имеющими опыт терапии данной патологии.

Начальная доза

Применение начальных доз 60 ЕД/кг однократно каждые 2 недели показало улучшение гематологических и висцеральных параметров в течение 6 месяцев терапии, а продолжение лечения приводило к приостановлению прогрессирования или уменьшало выраженность костных поражений. Применение доз по 15 ЕД/кг однократно каждые 2 недели продемонстрировало улучшение гематологических показателей и сокращение органомегалии, но не влияло на параметры костной системы.

Поддерживающая терапия

Необходимо регулярно оценивать реакцию пациентов на лечение и корректировать применяемые дозы (увеличивать или снижать) на основании всесторонней оценки реакции пациента в отношении всех клинических проявлений заболевания. Только после чёткого определения и стабилизации индивидуальной реакции пациента на лечение может быть проведена коррекция дозы для продолжения эффективного лечения при условии продолжения тщательного наблюдения. Обычно интервалы между контрольными обследованиями пациента составляют от 6 до 12 месяцев.

Обычная частота инфузий составляет один раз в 2 недели — это та частота, в отношении которой приведено большинство данных. Режим Q4 (один раз в 4 недели) может быть терапевтически обоснован для некоторых взрослых пациентов с устойчивыми остаточными проявлениями болезни Гоше 1 типа при той же суммарной дозе, однако клинических данных в настоящее время недостаточно.

Неврологические симптомы

Поскольку эффективность имиглюцеразы в отношении неврологических симптомов при хронической нейронопатической форме болезни Гоше не установлена, изменения дозы препарата не требуется.

Дети

Специальный подбор дозы препарата для детей не требуется.

Способ введения

Для внутривенной инфузии. При первых инфузиях скорость введения не должна превышать 0,5 ЕД/кг/мин. Впоследствии скорость инфузии можно увеличить, но не более чем до 1 ЕД/кг/мин. Увеличение скорости инфузии должно проводиться под наблюдением медицинского работника.

Инфузию можно проводить в домашних условиях у пациентов, у которых отмечалась хорошая реакция на введение препарата в течение нескольких месяцев. Решение о возможности введения препарата дома принимается после получения соответствующей оценки и рекомендаций лечащего врача. Доза и частота инфузий не должны изменяться при проведении их дома, а также не должны изменяться без наблюдения медицинского работника. Пациентам, у которых появились нежелательные реакции в ходе инфузии, необходимо немедленно прекратить инфузию и обратиться за медицинской помощью.

*Симптомы, которые могут быть проявлениями гиперчувствительности. Они были зарегистрированы в ходе инфузий или сразу после них у около 3% пациентов. Как правило, такие симптомы купируются применением антигистаминных препаратов и/или глюкокортикоидов; при их появлении пациентам следует прекратить инфузию препарата и связаться с лечащим врачом.

Очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000.

Симптомы

О случаях передозировки имиглюцеразы не сообщалось. Применялись максимальные дозы имиглюцеразы до 240 ЕД/кг один раз в две недели. Клинические проявления передозировки не установлены.

Лечение

Специфического антидота нет. В случае предполагаемой передозировки рекомендуется симптоматическая и поддерживающая терапия.

Исследования взаимодействия имиглюцеразы с другими лекарственными средствами не проводились. Поэтому препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами. Рекомендация: не смешивать с другими лекарственными средствами в одном инфузионном флаконе/пакете; вводить отдельно.

Мониторинг терапии. Рекомендуемый стандартный контроль состояния пациента при проведении терапии имиглюцеразой включает: измерение уровня гемоглобина и тромбоцитов каждые 3 месяца; оценку размера селезёнки и печени (КТ или МРТ) каждые 12 месяцев; МРТ всей бедренной кости, рентгенографию бедренной кости и позвоночника, проведение денситометрии каждые 12 месяцев; определение метаболических биомаркеров, таких как хитотриозидаза, каждые 3 месяца.

Реакции гиперчувствительности. По данным ELISA, подтверждённым радиоиммунопреципитационным анализом, IgG-антитела к имиглюцеразе образуются в течение первого года терапии примерно у 15% пациентов, преимущественно в первые 6 месяцев; после 12 месяцев терапии антитела образуются редко. При подозрении на снижение ответа на терапию рекомендуется периодический контроль уровня IgG-антител. У пациентов с наличием антител к имиглюцеразе существует повышенный риск развития реакций гиперчувствительности. Как и при применении других внутривенных белковых препаратов, возможно развитие тяжёлых реакций гиперчувствительности аллергического типа; при возникновении таких реакций следует немедленно прекратить инфузию препарата и предпринять соответствующие меры неотложной терапии.

Осторожность при предшествующем применении альглюцеразы. Если у пациентов было зарегистрировано образование антител к Цередазе (альглюцеразе) или появление симптомов гиперчувствительности, лечение имиглюцеразой должно проводиться с осторожностью.

Лёгочная гипертензия. Лёгочная гипертензия является известным осложнением болезни Гоше. Пациенты со спленэктомией в анамнезе имеют повышенный риск её развития. Лечение имиглюцеразой в большинстве случаев снижает потребность в проведении спленэктомии, а раннее начало терапии снижает риск развития лёгочной гипертензии. Рекомендовано регулярное обследование для выявления симптомов лёгочной гипертензии. Пациенты с диагнозом «лёгочная гипертензия» в частности должны получать адекватные дозы имиглюцеразы и проходить оценку необходимости специальной терапии для лечения лёгочной гипертензии.

Содержание натрия. Препарат содержит натрий и вводится в виде 0,9% раствора хлорида натрия (после разведения восстановленный раствор содержит 1,24 ммоль натрия на 400 ЕД / 10 мл). Необходимо учитывать при назначении пациентам, соблюдающим диету с контролируемым содержанием натрия.

Индивидуализация дозы. Только после чёткого определения индивидуальной реакции пациента на лечение (в отношении всех клинических проявлений заболевания) может быть проведена коррекция дозы и частоты введения препарата.

Исследования влияния препарата на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующими повышенной концентрации внимания, не проводились.