Илопрост (Iloprost)

Илопрост — синтетический аналог простациклина. Препарат ингибирует агрегацию тромбоцитов, адгезию тромбоцитов и реакции высвобождения растворимых молекул адгезии; расширяет артериолы и венулы; увеличивает плотность капилляров и снижает повышенную сосудистую проницаемость, вызванную такими медиаторами, как серотонин или гистамин, на уровне микроциркуляторного русла; стимулирует эндогенную фибринолитическую активность; оказывает противовоспалительные эффекты, такие как ингибирование адгезии лейкоцитов после повреждения эндотелия и лейкоцитарной инфильтрации в повреждённых тканях, а также уменьшение высвобождения фактора некроза опухоли альфа [1, 2]. После ингаляции наблюдается прямая вазодилатация лёгочного артериального русла с последующим значительным улучшением таких показателей, как давление в лёгочных артериях, лёгочное сосудистое сопротивление, сердечный выброс, а также насыщение кислородом смешанной венозной крови. Влияние на системное сосудистое сопротивление и системное артериальное давление минимально [1, 2].

Всасывание. При ингаляционном введении илопроста (доза, доставляемая через мундштук: 5 мкг; продолжительность ингаляции от 4,6 до 10,6 мин) средняя пиковая концентрация в сыворотке определялась к моменту окончания ингаляции и составляла 100–200 пг/мл. Концентрация снижается по мере выведения (периоды полувыведения примерно 5–25 мин). В интервале от 30 мин до 2 ч после завершения ингаляции илопрост уже не определяется в центральной камере (предел чувствительности метода — 25 пг/мл) [1, 2].

Распределение. Исследования, выполненные с ингаляционным применением препарата, отсутствуют. После внутривенной инфузии кажущийся объём распределения в равновесном состоянии у здоровых добровольцев составил от 0,6 до 0,8 л/кг. В диапазоне концентраций от 30 до 3000 пг/мл общее связывание с белками плазмы не зависит от концентрации и составляет примерно 60 %, из которых 75 % приходится на связывание с альбумином [1, 2].

Биотрансформация. Исследования, выполненные с ингаляционным применением препарата, отсутствуют. Результаты исследований in vitro указывают на сходный метаболизм илопроста в лёгких как после внутривенного, так и после ингаляционного введения. После внутривенного введения илопрост в большей степени подвергается метаболизму путём β-окисления боковой карбоксильной цепи; в неизменённой форме препарат не выводится. Главный метаболит — тетранорилопрост, обнаруживается в моче в свободном виде и конъюгированной форме; фармакологически неактивен. По результатам исследований in vitro участие цитохрома Р450 в метаболизме илопроста минимально [1, 2].

Элиминация. Исследования, выполненные с ингаляционным применением препарата, отсутствуют. Выведение илопроста после внутривенной инфузии у субъектов с нормальной функцией почек и печени характеризуется двухфазным профилем со средними периодами полувыведения от 3 до 5 мин и от 15 до 30 мин. Общий клиренс составляет около 20 мл/кг/мин, что указывает на наличие дополнительного внепечёночного метаболизма. По результатам исследования баланса массы с использованием илопроста, меченного ³H, выведение общей радиоактивности после внутривенной инфузии составило 81 %, из них 68 % — почками, 12 % — через кишечник. Элиминация метаболитов происходит в две фазы с расчётными периодами полувыведения около 2 ч и 5 ч (плазма) и около 2 ч и 18 ч (моча) [1, 2].

Особые группы. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на периодическом диализе, клиренс илопроста (в среднем 5 ± 2 мл/мин/кг) значительно ниже, чем у пациентов с почечной недостаточностью без диализа (в среднем 18 ± 2 мл/мин/кг). Поскольку илопрост в большей степени подвергается метаболизму в печени, изменения функции печени влияют на его концентрацию в плазме; у пациентов с циррозом печени средний клиренс составил 10 мл/мин/кг. Пол не имеет клинического значения для фармакокинетики илопроста. Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста не изучалась [1, 2].

• Лечение среднетяжёлой и тяжёлой стадии лёгочной гипертензии: идиопатическая (первичная) артериальная лёгочная гипертензия, семейная артериальная лёгочная гипертензия (I27.0) (Раствор для ингаляций [1, 2])
• Лечение среднетяжёлой и тяжёлой стадии лёгочной гипертензии: артериальная лёгочная гипертензия, обусловленная заболеванием соединительной ткани или действием лекарственных средств или токсинов (I27.2) (Раствор для ингаляций [1, 2])
• Лечение среднетяжёлой и тяжёлой стадии лёгочной гипертензии: лёгочная гипертензия вследствие хронических тромбозов и/или эмболий лёгочной артерии при отсутствии возможности хирургического лечения (I27.2) (Раствор для ингаляций [1, 2])

• Гиперчувствительность к илопросту
• Патологические состояния, при которых воздействие препарата на тромбоциты может повысить риск кровотечения (например, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, травма, внутричерепное кровоизлияние)
• Тяжёлая ишемическая болезнь сердца или нестабильная стенокардия
• Инфаркт миокарда в предыдущие 6 месяцев
• Декомпенсированная сердечная недостаточность при отсутствии надлежащего врачебного контроля
• Тяжёлые аритмии
• Подозрение на застой крови в лёгких
• Цереброваскулярные осложнения (например, транзиторная ишемическая атака, инсульт) в предыдущие 3 месяца
• Лёгочная гипертензия вследствие лёгочной веноокклюзионной болезни
• Врождённые или приобретённые пороки клапанов сердца с клинически значимыми нарушениями функции миокарда, не обусловленными лёгочной гипертензией
• Детский возраст до 18 лет (в связи с ограниченным опытом применения)

• Нарушение функции печени
• Почечная недостаточность у пациентов, нуждающихся в проведении диализа
• Артериальная гипотензия
• Хроническая обструктивная болезнь лёгких (ХОБЛ)
• Тяжёлая бронхиальная астма

Беременность. Женщины, страдающие лёгочной гипертензией, должны избегать наступления беременности, так как это может привести к угрожающему жизни обострению заболевания. Адекватные данные о применении препарата у беременных женщин отсутствуют. При наступлении беременности препарат следует назначать только в случае, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода. В исследованиях у животных (крысы) продолжительное внутривенное введение илопроста приводило к аномалиям пальцев у части родившихся животных без дозозависимости; данные аномалии не рассматриваются как следствие истинного тератогенного воздействия и, наиболее вероятно, связаны с индуцированным илопростом замедлением роста из-за гемодинамических нарушений в фетоплацентарном комплексе; у других видов животных данные аномалии не обнаружены [1, 2].

Лактация. Не установлено, выделяется ли илопрост и его метаболиты в грудное молоко; при необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить [1, 2].

Данные о влиянии илопроста на фертильность человека в источниках не приведены.

Раствор для ингаляций (взрослые): препарат применяется для длительной терапии через соответствующий прибор для ингаляций (небулайзер). Первая ингаляционная доза илопроста должна составлять 2,5 мкг (доза, доставляемая через мундштук ингалятора). Если пациент переносит лечение хорошо, дозу следует увеличить до 5 мкг и поддерживать её при последующих ингаляциях; в случае плохой переносимости — вернуться к дозе 2,5 мкг. Ингаляции проводят от 6 до 9 раз в день в соответствии с индивидуальной потребностью пациента и переносимостью препарата. Продолжительность сеанса ингаляции составляет примерно от 4 до 10 мин в зависимости от требующейся дозы и типа небулайзера. Предшествующую терапию следует скорректировать в соответствии с индивидуальными потребностями пациента [1, 2].

Пациенты с нарушением функции печени: элиминация илопроста уменьшается; во избежание нежелательного накопления препарата в течение дня необходимо принимать специальные меры предосторожности при подборе начальной дозы. Рекомендуется осторожное титрование начальной дозы с интервалом между введениями 3–4 ч. Начальная доза должна составлять 2,5 мкг с интервалом между введениями 3–4 ч (максимум 6 раз в день). Впоследствии интервалы между введениями можно осторожно уменьшать с учётом индивидуальной переносимости. Если показано дальнейшее увеличение дозы до 5 мкг, интервалы между введениями на начальном этапе должны составлять 3–4 ч, затем могут быть уменьшены с учётом переносимости [1, 2].

Пациенты с нарушением функции почек: у пациентов с клиренсом креатинина > 30 мл/мин коррекция дозы не требуется. Применение у пациентов с клиренсом креатинина ≤ 30 мл/мин в клинических исследованиях не изучалось. Элиминация илопроста снижается у пациентов с почечной недостаточностью, нуждающихся в проведении диализа; рекомендации по дозированию — см. «Пациенты с нарушением функции печени» [1, 2].

Дети: препарат не рекомендуется к применению детям и подросткам до 18 лет в связи с ограниченным опытом применения [1, 2].

Инструкции по введению: для каждой ингаляции необходимо использовать новую ампулу препарата; содержимое ампулы полностью переливают в камеру небулайзера непосредственно перед применением; неиспользованный раствор выливают. Подходят сертифицированные небулайзеры компрессорного типа, ультразвуковые небулайзеры и небулайзеры на основе вибрационной технологии, обеспечивающие доставку дозы 2,5 или 5 мкг через мундштук в течение примерно 4–10 мин (масс-медианный аэродинамический диаметр частиц аэрозоля 1–5 мкм). Лицевая маска не применяется, используется только мундштук. Переход на другой тип ингалятора следует производить под наблюдением лечащего врача [1, 2].

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Кровотечения (главным образом носовые и кровохарканье) — Очень часто

Тромбоцитопения — Частота неизвестна

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности — Часто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень часто

Головокружение — Часто

Нарушения со стороны сосудов

Вазодилатация — Очень часто

Артериальная гипотензия — Часто

Обморок — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сердца

Тахикардия, ощущение сердцебиения — Часто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Боли в грудной клетке, кашель — Очень часто

Одышка, фаринголарингеальная боль, раздражение в горле — Часто

Бронхоспазм/свистящее дыхание, заложенность носа — Частота неизвестна

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Очень часто

Диарея, рвота, раздражение слизистой оболочки рта и языка, включая боль — Часто

Извращение вкуса — Частота неизвестна

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожная сыпь — Часто

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Боль в челюсти/тризм — Очень часто

Боль в спине — Часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Периферические отеки — Частота неизвестна

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); частота неизвестна (не может быть определена по имеющимся данным).

Симптомы. Часто наблюдаемыми симптомами после передозировки являются головокружение, головная боль, «приливы» крови, тошнота, боль в челюсти или боль в спине. Возможны также понижение или повышение артериального давления, брадикардия или тахикардия, рвота, диарея и боль в конечностях [1, 2].

Лечение. Специфический антидот неизвестен. Рекомендуется перерыв в применении илопроста, мониторирование состояния пациента и проведение симптоматической терапии [1, 2].

Вазодилататоры и антигипертензивные препараты

Илопрост может усиливать антигипертензивный эффект вазодилататоров и антигипертензивных препаратов. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении, так как может потребоваться коррекция их дозы [1, 2].

Антикоагулянты и антиагреганты

Поскольку илопрост подавляет функцию тромбоцитов, его применение совместно с антикоагулянтами (гепарин, антикоагулянты из группы производных кумарина) или другими антиагрегантами (ацетилсалициловая кислота, нестероидные противовоспалительные препараты, неселективные ингибиторы фосфодиэстеразы [теофиллин, пентоксифиллин, дипиридамол, трапидил, ибудиласт], селективные ингибиторы фосфодиэстеразы-3 [амринон, эноксимон, милринон, цилостазол, анагрелид] и вазодилататоры из группы нитратов) может усиливать илопрост-индуцированное ингибирование тромбоцитов и повышать риск кровотечения. Пациенты, получающие антикоагулянтную терапию или прочие ингибиторы агрегации тромбоцитов, должны находиться под постоянным наблюдением. Предшествующее назначение ацетилсалициловой кислоты внутрь в дозе до 300 мг/сут в течение 8 дней не влияет на фармакокинетику илопроста [1, 2].

Глюкокортикостероиды

В экспериментах на животных сосудорасширяющее действие илопроста ослаблялось при предварительном введении глюкокортикостероидов, в то время как подавляющее влияние на агрегацию тромбоцитов оставалось неизменным. Значение этих данных для применения у людей неизвестно [1, 2].

Дигоксин

Результаты исследований у человека показывают, что инфузия илопроста не влияет на фармакокинетику дигоксина, назначаемого внутрь [1, 2].

Тканевый активатор плазминогена (ТАП)

Илопрост не влияет на фармакокинетику одновременно назначаемого тканевого активатора плазминогена (ТАП); в исследовании у животных применение илопроста приводило к снижению равновесной концентрации ТАП в плазме [1, 2].

Исследования по изучению совместимости не проводились, в связи с чем препарат не следует смешивать при введении с другими лекарственными средствами. Хотя клинические исследования не проводились, исследования in vitro по оценке возможного ингибирующего влияния илопроста на активность изоферментов цитохрома Р450 показали, что существенное подавление метаболизма лекарственных препаратов, опосредованного через эти изоферменты, под воздействием илопроста маловероятно [1, 2].

Контакт с кожей и глазами. Следует избегать контакта раствора для ингаляций с кожными покровами и глазами, а также его проглатывания. Во время проведения ингаляции из небулайзера лицевая маска не применяется, используется только мундштук [1, 2].

Риск обморока. Врачи должны проявлять настороженность в отношении сопутствующих заболеваний или применения других лекарственных средств, которые могут усилить риск развития обморока. Обморок является также симптомом, характеризующим течение лёгочной гипертензии; пациенты, у которых наблюдаются обмороки, должны избегать любого перенапряжения, например при физических нагрузках. Проведение ингаляции перед физической нагрузкой может быть полезным. Илопрост оказывает непродолжительное (от одного до двух часов) сосудорасширяющее действие на лёгочные сосуды; увеличенная частота обмороков может свидетельствовать о «провалах» в проводимой терапии и/или о прогрессировании заболевания, что требует рассмотрения коррекции терапии [1, 2].

Артериальная гипотензия. В ходе применения необходимо мониторировать показатели жизненно важных функций; следует внимательно наблюдать за пациентами с исходно низким системным артериальным давлением во избежание усугубления гипотензии. Не следует назначать препарат пациентам с уровнем систолического артериального давления менее 85 мм рт. ст. [1, 2].

Бронхоспазм. При ингаляции может повышаться риск развития бронхоспазма, особенно у пациентов с гиперреактивностью бронхов. У пациентов с сопутствующей ХОБЛ и тяжёлыми формами бронхиальной астмы положительный эффект препарата не установлен; такие пациенты, а также пациенты с острыми инфекционными процессами в лёгких должны находиться под тщательным постоянным наблюдением [1, 2].

Лёгочная венозная гипертензия. Препарат не должен использоваться как средство первого выбора в лечении лёгочной гипертензии, вызванной тромбоэмболией, при возможности хирургического лечения. При появлении признаков отёка лёгких на фоне ингаляционного применения илопроста следует рассмотреть вероятность связанной с этим лёгочной веноокклюзионной болезни и прекратить лечение. Применение не рекомендовано пациентам с нестабильной лёгочной гипертензией с сопутствующей тяжёлой правопредсердной (правожелудочковой) недостаточностью в случае её усугубления; в этом случае целесообразно рассмотреть переход на другие лекарственные средства [1, 2].

Доклинические данные. Данные доклинических исследований (фармакологическая безопасность, хроническая токсичность, генотоксичность, канцерогенность) не выявили особого риска для человека; значимые эффекты обнаружены лишь при применении в дозах, значительно превышающих максимальные допустимые для человека и не применяемые в клинической практике [1, 2].

Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами во время начала терапии, пока не будут определены особенности индивидуальной реакции на препарат. Способность управлять транспортными средствами и другими механизмами у пациентов, испытывающих симптомы, связанные с гипотензией (например, головокружение), может быть нарушена [1, 2].