Ифосфамид (Ifosfamide)

Механизм действия. Ифосфамид – алкилирующий цитостатик из группы азотистого иприта, производное оксазафосфоринов. Противоопухолевая активность ифосфамида обусловлена алкилированием нуклеофильных центров, нарушением синтеза ДНК и блокированием митотического деления опухолевых клеток. Повреждения ДНК наиболее часто происходят в фазах G1 и G2 клеточного цикла.

Фармакотерапевтическая группа: противоопухолевые средства; алкилирующие средства; аналоги азотистого иприта. Код АТХ: L01AA06. Действующее вещество ифосфамид представляет собой пролекарство (неактивную транспортную форму). После внутривенного введения ифосфамид преобразуется микросомальными оксидазами печени в фармакологически активный метаболит 4-гидроксиифосфамид. В связи с наличием алкилирующего действия ифосфамид является мутагенным и потенциально канцерогенным веществом, обладает мутагенным потенциалом и генотоксичностью в отношении мужских и женских половых клеток.

Фармакокинетика ифосфамида у человека носит дозозависимый характер.

Всасывание. Через несколько минут после внутривенного введения ифосфамид определяется в органах и тканях.

Распределение. Связывание с белками плазмы низкое. Объём распределения примерно соответствует общему объёму жидкости в организме и достигает 0,5–0,8 л/кг. Неизменённый ифосфамид может проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Способность активных метаболитов ифосфамида проникать через ГЭБ окончательно не выяснена. Учитывая структурное сходство ифосфамида с циклофосфамидом, можно предположить, что ифосфамид способен проникать через плаценту и экскретироваться в грудное молоко.

Биотрансформация. Действующее вещество ифосфамид представляет собой пролекарство (неактивную транспортную форму). После внутривенного введения ифосфамид преобразуется микросомальными оксидазами печени в фармакологически активный метаболит 4-гидроксиифосфамид. У пациентов с нарушениями функции печени активация ифосфамида может быть замедлена и даже снижена.

Элиминация. Ифосфамид и его метаболит выводятся, в основном, почками. Период полувыведения (Т₁/₂) ифосфамида и его 4-гидроксиметаболита составляет 4–8 часов. При однократном введении около 80 % дозы ифосфамида выводится в течение 24 часов. Около 80 % введённой дозы выводится в виде метаболитов. Значительное количество неизменённого ифосфамида обнаруживается в спинномозговой жидкости, видимо, вследствие высокой липофильности вещества. Почечный клиренс составляет 6–22 мл/мин.

Особые группы. У пациентов в возрасте от 40 до 71 года период полувыведения ифосфамида увеличивается в зависимости от возраста, что позволяет предположить увеличение объёма распределения ифосфамида с возрастом. Значительных изменений скорости выведения ифосфамида почками или иным путём не выявлялось.

• Злокачественные опухоли яичка (Порошок для приготовления раствора для инфузий)
• Рак яичников (Порошок для приготовления раствора для инфузий)
• Рак шейки матки (Порошок для приготовления раствора для инфузий)
• Рак молочной железы (Порошок для приготовления раствора для инфузий)
• Рак лёгкого (немелкоклеточный и мелкоклеточный) (Порошок для приготовления раствора для инфузий)
• Саркомы мягких тканей, включая остеосаркому и рабдомиосаркому (Порошок для приготовления раствора для инфузий)
• Саркома Юинга (Порошок для приготовления раствора для инфузий)
• Рак поджелудочной железы (Порошок для приготовления раствора для инфузий)
• Неходжкинские лимфомы (Порошок для приготовления раствора для инфузий)
• Лимфогранулематоз (Порошок для приготовления раствора для инфузий)

• Гиперчувствительность к ифосфамиду.
• Обструкция мочевыводящих путей.
• Тяжёлые нарушения функции костного мозга (особенно у пациентов, ранее получавших лечение цитотоксичными препаратами или лучевой терапией).
• Воспаление мочевого пузыря (цистит).
• Острые инфекционные заболевания.
• Беременность и период грудного вскармливания.

• Гипопротеинемия (гипоальбуминемия).
• Нарушение электролитного баланса.
• Пожилой возраст.
• Иммуносупрессия.
• Сахарный диабет.
• Нарушение функции печени.
• Хроническая печёночная недостаточность.
• Метастазы в головной мозг.
• Церебральные симптомы.
• Нарушение функции почек и/или затруднённое мочеиспускание.
• Активные инфекции мочевыводящих путей.
• Ветряная оспа (в том числе недавно перенесённая или после контакта с заболевшими).
• Опоясывающий герпес.
• Предшествующая лучевая терапия.
• Ослабленные пациенты.

Беременность. В исследованиях на животных установлено, что введение ифосфамида может сопровождаться проявлениями гено- и фетотоксичности, что позволяет предположить возможность нарушений развития плода у беременных женщин. Сообщалось о задержке роста плода и неонатальной анемии после проведения химиотерапии ифосфамидом во время беременности. В случае наступления беременности во время цикла химиотерапии либо после его завершения пациентка должна быть проинформирована о потенциальной опасности для плода; настоятельно рекомендуется генетическое консультирование. Женщины не должны беременеть и должны использовать надёжные методы контрацепции во время терапии и в течение не менее 6 месяцев после её окончания. Мужчинам не следует зачинать детей во время терапии и в течение как минимум 6 месяцев после её окончания. Применение при беременности противопоказано.

Лактация. Ифосфамид может экскретироваться в грудное молоко. Вследствие этого у детей, находящихся на грудном вскармливании, могут развиваться токсические эффекты, в частности нейтропения, тромбоцитопения, снижение концентрации гемоглобина и диарея. На время лечения ифосфамидом грудное вскармливание следует прекратить. Применение в период грудного вскармливания противопоказано.

Ифосфамид влияет на процессы оогенеза и сперматогенеза. Известны случаи аменореи, азооспермии и бесплодия у обоих полов. Развитие бесплодия, вероятно, зависит от дозы ифосфамида, продолжительности терапии и состояния функции половых желёз во время лечения. У некоторых пациентов развившееся бесплодие может стать необратимым. У мужчин может развиваться олигоспермия или азооспермия, хотя половая функция и либидо, как правило, не затрагиваются; азооспермия может быть обратимой, однако восстановление нормального сперматогенеза может занять несколько лет. У девочек, получающих лечение в период до полового созревания, при сохранной функции яичников существует повышенный риск развития преждевременной менопаузы. Перед началом терапии мужчинам следует проконсультироваться о возможности консервации спермы.

Назначать препарат может врач, имеющий опыт применения этого лекарственного средства, и только при условии постоянного мониторинга клинических, биохимических и гематологических параметров перед началом каждого цикла химиотерапии и в промежутках между циклами. Доза подбирается индивидуально.

Порошок для приготовления раствора для инфузий (взрослые): в качестве монотерапии наиболее часто используется фракционированное применение. Если не предписано иначе, рекомендуются схемы: 1. Общая доза за цикл – 8–12 г/м² (200–300 мг/кг массы тела) в виде фракционированной дозы 1,6–2,4 г/м² (40–60 мг/кг) ежедневно в течение 3–5 дней. Введение в виде внутривенной кратковременной инфузии от 30 мин до 2 ч в зависимости от вводимого объёма. 2. Общая доза за цикл – 5–6 г/м² (125–150 мг/кг), не должна превышать 10 г/м² (250 мг/кг) – в виде высокой однократной дозы в ходе длительной 24-часовой инфузии.

Введение в виде однократной высокой дозы может приводить к более тяжёлым проявлениям гематологической, урологической, нефрологической и неврологической токсичности. Обычно проводят 4 курса терапии (в клинической практике – до 7 курсов). Циклы могут быть возобновлены через 3–4 недели.

Порошок для приготовления раствора для инфузий (дети): дозирование и режим введения зависят от типа опухоли, стадии её развития, общего состояния пациента, ранее проводившейся терапии цитостатиками и возможности совмещения химиотерапии и лучевой терапии. В клинических исследованиях использовались: 5 г/м² (125 мг/кг) в виде высокой однократной дозы при длительной 24-часовой инфузии; 9 г/м² (225 мг/кг) в виде фракционированной дозы в течение 5 дней; 9 г/м² (225 мг/кг) в виде высокой однократной дозы при длительной 72-часовой инфузии.

Во время или сразу после введения необходимо обеспечить организм достаточным количеством жидкости для форсирования диуреза с целью снижения уротелиальной токсичности. Для профилактики геморрагического цистита препарат необходимо применять в комбинации с месной. При развитии миелосупрессии доза должна быть снижена. Способ применения – внутривенно в виде инфузии; используют раствор с концентрацией ифосфамида не выше 4 %.

Инфекции и инвазии

Инфекции (включая реактивацию латентных инфекций) — Часто

Пневмония — Нечасто

Сепсис (септический шок) — Частота неизвестна

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы)

Вторичные опухоли, карцинома мочевыводящих путей, миелодиспластический синдром, острый лейкоз (острый миелоидный, острый промиелоидный, острый лимфоцитарный) — Нечасто

Лимфома (неходжкинская), саркома, почечно-клеточная карцинома, рак щитовидной железы, прогрессирование сопутствующих злокачественных новообразований — Частота неизвестна

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Миелосупрессия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия — Очень часто

Гематотоксичность, агранулоцитоз, фебрильная аплазия костного мозга, диссеминированное внутрисосудистое свёртывание, гемолитический уремический синдром, гемолитическая анемия, неонатальная анемия, метгемоглобинемия — Частота неизвестна

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности — Редко

Шок — Очень редко

Отёк Квинке, анафилактические реакции, иммуносупрессия, крапивница — Частота неизвестна

Эндокринные нарушения

Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона — Редко

Нарушения метаболизма и питания

Анорексия, метаболический ацидоз — Часто

Гипонатриемия, задержка жидкости — Редко

Гипокалиемия — Очень редко

Синдром распада опухоли, гипокальциемия, гипофосфатемия, гипергликемия, полидипсия — Частота неизвестна

Психические нарушения

Галлюцинации, депрессивный психоз, дезориентация, тревожность, спутанность сознания — Нечасто

Панические атаки, кататония, мания, паранойя, бред, делирий, брадифрения, мутизм, изменение психического статуса, эхолалия, логорея, персеверация, амнезия — Частота неизвестна

Нарушения со стороны нервной системы

ЦНС-токсичность, энцефалопатия, вялость — Очень часто

Сонливость, периферическая нейропатия, забывчивость, головокружение — Нечасто

Мозжечковый синдром, судороги — Редко

Кома, полинейропатия — Очень редко

Дизартрия, эпилептический статус, синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии, лейкоэнцефалопатия, экстрапирамидные расстройства, астериксис, апраксия, дизестезия, гипестезия, парестезии, невралгия, нарушение движений, нарушение походки, недержание кала — Частота неизвестна

Нарушения со стороны органа зрения

Нарушение зрения — Редко

«Размытое» зрение, конъюнктивит, раздражение глаз — Частота неизвестна

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Глухота, тугоухость, системное головокружение, звон в ушах — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сердца

Кардиотоксичность, желудочковая аритмия, желудочковая экстрасистолия, наджелудочковая аритмия, наджелудочковая экстрасистолия, сердечная недостаточность — Нечасто

Фибрилляция желудочков, желудочковая тахикардия, фибрилляция предсердий, трепетание предсердий, преждевременная деполяризация предсердий, брадикардия, остановка сердца, инфаркт миокарда, кардиогенный шок, блокада ножек пучка Гиса, экссудативный перикардит, миокардиальное кровоизлияние, стенокардия, нарушение функции левого желудочка, кардиомиопатия, миокардит, депрессия миокарда, учащённое сердцебиение, снижение фракции выброса, изменения на ЭКГ — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сосудов

Гипотензия, риск кровотечений — Нечасто

Флебиты — Очень редко

ТЭЛА, тромбоз глубоких вен, синдром повышенной проницаемости капилляров, васкулит, гипертензия, приливы крови к коже лица — Частота неизвестна

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Интерстициальный фиброз лёгких, интерстициальный пневмонит, отёк лёгких — Очень редко

Дыхательная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром, лёгочная гипертензия, аллергический альвеолит, пневмония, плевральный выпот, бронхоспазм, одышка, гипоксия, кашель — Частота неизвестна

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота, рвота — Очень часто

Диарея, стоматит, обстипация — Нечасто

Панкреатит — Очень редко

Воспаление слепой кишки, колит, энтероколит, кишечная непроходимость, желудочно-кишечные кровотечения, изъязвление слизистой оболочки, боль в животе, гиперсекреция слюны — Частота неизвестна

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Гепатотоксичность (повышение активности АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы, лактатдегидрогеназы, повышение концентрации билирубина, желтуха), печёночная недостаточность — Нечасто

Фульминантный гепатит, веноокклюзионная болезнь печени, тромбоз портальной вены, цитолитический гепатит, холестаз — Частота неизвестна

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Алопеция — Очень часто

Дерматит, папулёзная сыпь — Редко

Токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, ладонно-подошвенная эритродизестезия, местная воспалительная реакция в ранее облучённой области, некроз кожи, отёк лица, петехии, сыпь, макулярная сыпь, зуд, эритема, гиперпигментация кожи, потливость, поражение ногтей — Частота неизвестна

Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани

Остеомаляция, рахит — Очень редко

Рабдомиолиз, задержка роста, миалгия, артралгия, боль в конечностях, мышечные спазмы — Частота неизвестна

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Геморрагический цистит, гематурия, макрогематурия (без применения месны), нарушение функции почек, структурные повреждения почек — Очень часто

Макрогематурия (на фоне применения месны), нефропатия, тубулярная дисфункция — Часто

Недержание мочи — Нечасто

Нарушение гломерулярной фильтрации, тубулярный ацидоз, протеинурия, гипераминоацидурия — Редко

Синдром де Тони-Дебре-Фанкони — Очень редко

Тубулоинтерстициальный нефрит, нефрогенный несахарный диабет, фосфатурия, аминоацидурия, полиурия, энурез, чувство неполного опорожнения мочевого пузыря, острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность — Частота неизвестна

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз

Нарушение сперматогенеза — Часто

Недостаточность функции яичников, аменорея, снижение уровня эстрогена в крови — Нечасто

Азооспермия, олигоспермия — Редко

Бесплодие, преждевременная менопауза, расстройство овуляции, повышение уровня гонадотропина в крови — Частота неизвестна

Беременность, послеродовый период и перинатальные состояния

Задержка развития плода — Частота неизвестна

Врождённые, семейные и генетические нарушения

Усиление реакции на лучевую терапию — Очень редко

Общие нарушения и реакции в месте введения

Лихорадка — Очень часто

Нейтропеническая лихорадка, слабость — Часто

Повышенная утомляемость — Нечасто

Дисфория, полиорганная недостаточность, общее физическое истощение, реакции в месте инъекции/инфузии, боль в груди, отёк, воспаление слизистых оболочек, боль, гипертермия, озноб — Частота неизвестна

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Серьёзные последствия передозировки включают проявления дозозависимой токсичности: ЦНС-токсичность, нефротоксичность, миелосупрессию и воспаление слизистых оболочек. Миелосупрессия проявляется, в основном, лейкопенией; тяжесть и длительность её зависят от степени передозировки.

Лечение. Применяют поддерживающую терапию, направленную на своевременную профилактику и лечение смешанной инфекции, миелосупрессии или других возможных проявлений токсичности. При развитии нейтропении необходимо осуществлять профилактику инфекций; при тромбоцитопении – восполнение тромбоцитов. При развитии энцефалопатии можно рассмотреть применение метиленового синего. Для профилактики цистита и снижения уротоксических эффектов показано применение месны. Специфического антидота не существует. Ифосфамид и его метаболиты могут быть удалены с помощью диализа; при суицидальной или непреднамеренной передозировке следует проводить экстренный гемодиализ.

Препараты, усиливающие гематотоксичность и иммуносупрессию

Усиление гематотоксичности и/или иммуносупрессии может возникнуть при совместном применении ифосфамида с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (могут вызвать лейкопению), карбоплатином, цисплатином и натализумабом. Одновременное применение аллопуринола или гидрохлоротиазида может увеличивать миелосупрессивный эффект. Следует учитывать усиление миелотоксичности вследствие взаимодействия с другими цитостатическими препаратами или облучением.

Кардиотоксические препараты

Комбинация ифосфамида с антрациклинами или с облучением области сердца может приводить к повышению кардиотоксичности.

Препараты, повышающие лёгочную токсичность

Вследствие комбинированного применения ифосфамида с амиодароном или с Г-КСФ, ГМ-КСФ может увеличиваться лёгочная токсичность.

Нефротоксичные препараты

Предшествующее или одновременное применение нефротоксичных препаратов, таких как цисплатин, аминогликозиды, ацикловир и амфотерицин В, может усиливать нефротоксичные эффекты ифосфамида и, вследствие этого, гематотоксичность и неврологическую токсичность.

Препараты, повышающие риск геморрагического цистита

Комбинированное применение ифосфамида с бусульфаном, а также облучение области мочевого пузыря могут приводить к повышению риска развития геморрагического цистита.

Препараты, действующие на ЦНС

При совместном назначении с противорвотными средствами, антигистаминными препаратами, наркотическими анальгетиками, транквилизаторами и седативными препаратами могут проявляться дополнительные нежелательные реакции со стороны ЦНС. В случае развития ифосфамид-индуцированной энцефалопатии их приём должен быть по возможности прекращён.

Индукторы микросомальных ферментов печени

Следует учитывать возможность усиленного образования цитотоксичных метаболитов в случае предшествующего или сопутствующего применения карбамазепина, глюкокортикостероидов, рифампицина, фенобарбитала, бензодиазепинов, хлоралгидрата, фенитоина и препаратов зверобоя продырявленного.

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Снижение активации и метаболизма ифосфамида может изменить эффективность терапии. Ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол, флуконазол, итраконазол) могут привести к увеличению образования метаболитов ифосфамида, обладающих ЦНС-токсичностью и нефротоксичностью.

Апрепитант

Указывают на взаимосвязь нейротоксичности ифосфамида с приёмом апрепитанта (индуктор и умеренный ингибитор CYP3A4) для профилактики рвоты.

Доцетаксел

В случаях, когда ифосфамид вводили до инфузии доцетаксела, отмечалось увеличение желудочно-кишечной токсичности.

Производные кумарина

У пациентов, получавших ифосфамид и варфарин, отмечалось увеличение международного нормализованного отношения (МНО).

Вакцины

Ифосфамид, являясь иммуносупрессором, снижает ответ организма на вакцинацию. Использование живых вакцин может привести к инфекции, вызванной вакциной.

Тамоксифен

Совместное применение тамоксифена и ифосфамида может увеличить риск тромбоэмболических осложнений.

Цисплатин

Вызванная цисплатином потеря слуха может усугубляться при одновременном назначении ифосфамида.

Иринотекан

Образование активных метаболитов иринотекана может снижаться при одновременном применении с ифосфамидом.

Производные сульфонилмочевины

Ифосфамид усиливает сахароснижающий эффект производных сульфонилмочевины.

Суксаметоний

Ифосфамид усиливает миорелаксирующее действие суксаметония.

Бупропион

Бупропион катаболизируется посредством CYP2B6, поэтому необходимо проявлять осторожность при одновременном применении с препаратами, действующими на CYP2B6 (орфенадрин, циклофосфамид и ифосфамид).

Хлорпромазин, трийодтиронин, дисульфирам

Терапевтический эффект и токсичность ифосфамида могут усиливаться при одновременном применении хлорпромазина, трийодтиронина или ингибиторов альдегиддегидрогеназы, таких как дисульфирам.

Миелосупрессия. Лечение ифосфамидом может вызывать миелосупрессию и значительное подавление иммунного ответа, что может привести к серьёзным инфекциям, сепсису и септическому шоку, включая летальные исходы. Количество лейкоцитов достигает минимума примерно через 2 недели после начала введения. Риск носит дозозависимый характер и увеличивается при введении однократной дозы. У пациентов с предшествующей или сопутствующей химиотерапией, иммуносупрессией, лучевой терапией, нарушением функции почек или сахарным диабетом следует ожидать развития тяжёлой миелосупрессии.

Нейротоксичность. Может развиваться ЦНС-токсичность (спутанность сознания, сонливость, кома, галлюцинации, «размытое» зрение, психотическое поведение, экстрапирамидные симптомы, недержание мочи, судороги). Нейротоксичность проявляется в период от нескольких часов до нескольких дней и в большинстве случаев купируется через 48–72 часа после прекращения введения. В случае развития энцефалопатии применение следует прекратить; возможно применение метиленового синего.

Нефротоксичность и уротоксичность. Ифосфамид является как нефротоксичным, так и уротоксичным препаратом. До начала лечения следует оценить гломерулярную и тубулярную функции почек и мониторировать их во время и после лечения. Геморрагический цистит – частое дозозависимое осложнение; для его профилактики ифосфамид всегда необходимо применять в комбинации с месной с обеспечением достаточной гидратации и форсированного диуреза.

Кардиотоксичность. Риск зависит от дозы и увеличивается у пациентов с предшествующим или сопутствующим лечением другими кардиотоксическими препаратами или облучением области сердца. Требуется регулярный контроль электролитного баланса.

Вторичные опухоли. Лечение связано с риском развития вторичных опухолей (миелодиспластические изменения, острые лейкозы, лимфомы, рак щитовидной железы, саркомы), которые могут развиться через несколько лет после прекращения химиотерапии.

Мутагенность и канцерогенность. Ифосфамид является мутагенным и потенциально канцерогенным веществом. Следует избегать контактов препарата с кожей и слизистыми оболочками. При работе следует надевать водонепроницаемые перчатки.

Тошнота, рвота и стоматит. Введение может вызывать тошноту, рвоту и стоматит; необходимо следовать рекомендациям по применению противорвотных препаратов и гигиене полости рта.

Ифосфамид может приводить к ухудшению способности к вождению автотранспорта и управлению механизмами напрямую, вызывая энцефалопатию, или опосредованно, приводя к тошноте и рвоте, особенно при сопутствующем применении лекарственных препаратов, действующих на ЦНС, или употреблении этанола.