Идурсульфаза бета (Idursulfase beta)

Мукополисахаридоз II типа (МПС II) или Синдром Хантера представляет собой редкое Х-сцепленное рецессивное наследственное заболевание, вызванное дефицитом в организме пациента лизосомального фермента идуронат-2-сульфатазы. Идуронат-2-сульфаза участвует в первом этапе катаболизма гликозаминогликанов (ГАГ) - гепаран- и дерматансульфата. В результате недостаточной активности идуронат-2-сульфатазы возникает накопление гликозаминогликанов (ГАГ) - гепаран- и дерматансульфата в лизосомах практически всех типов клеток различных тканей и органов, что приводит к клеточному перенасыщению, органомегалии, разрушению тканей и нарушению функции органов.

Идурсульфаза бета представляет собой очищенную форму лизосомального фермента идуронат-2-сульфатазы - рекомбинантная человеческая идуронат- 2-сульфатаза (рчИДС). рчИДС продуцируется по технологии рекомбинантной ДНК с использованием линии клеток яичника китайского хомячка (СНО) (клетка - хозяин: СНО DG44 / вектор экспрессии: ID pJK dhfr Оr2).

Идурсульфаза бета - это гликопротеин с 525 аминокислотами с молекулярной массой около 78 КДа, который содержит восемь участков аспарагин-связанного гликозилирования, занятых комплексными олигосахаридными структурами и двумя дисульфидными связями. Ферментативная активность Идурсульфазы бета зависит от посттрансляционной модификации специфичного цистеина в формилглицин. Внутривенное введение пациентам с синдромом Хантера идурсульфазы бета обеспечивает поступление экзогенного фермента в клеточные лизосомы. Маннозо-6-фосфатные остатки (М6Ф) на олигосахаридных цепях позволяют ферменту специфически связываться с М6Ф-рецепторами на клеточной поверхности, что приводит к интернализации фермента, нацеленного на внутриклеточные лизосомы, и последующему катаболизму накапливающихся ГАГ.

Эффективность и безопасность идурсульфазы бета была подтверждена в ходе двух клинических исследований у пациентов мужского пола с синдром Хантера в возрасте от 38 месяцев до 35 лет в течение 24 - 52 недель и 1 открытом проспективном исследовании у пациентов мужского пола с синдромом Хантера в возрасте старше 24 месяцев и взрослых старше 35 лет.

Эффективность лечения оценивалась на основании процентного изменения от исходного уровня ГАГ в моче пациентов, дистанции, проходимой больными за 6 минут, показателей форсированной жизненной емкости легких, объема печени, размера и функции сердца, подвижности суставов, роста и развития пациентов.

Фармакодинамических эффект идурсульфазы бета на накопление ГАГ оценивали в исследованиях на животных. Применение идурсульфазы бета привело к достоверному сокращению уровня ГАГ в моче и тканях животных, тем самым демонстрируя терапевтическую эффективность препарата.

Информация о фармакокинетических параметрах идурсульфазы бета была получена в ходе клинического исследования пациентов с синдромом Хантера.

По результатам анализа кривая зависимости сывороточной концентрации Идурсульфазы бета от времени показала кривую кажущегося двухфазного выведения. Кажущийся конечный период полувыведения (t1/2, z) составил 7,3-9,1 часов. В группе пациентов, получивших идурсульфазу бета в дозе 0,5 мг/кг Сmах составила 1024,9 нг/мл, a AUC_last - 2724 нгч/мл. В группе пациентов, получивших идурсульфазу бета в дозе 1,0 мг/кг, С_mах составила 2045,2 нг/мл, a AUC_last - 7804 нгч/мл.

В пределах диапазона дозы 0,5-1,0 мг/кг С_mах и AUC_last показали тенденцию к увеличению экспозиции, в то время как кажущийся конечный период полувыведения (t1/2, z) не показал значительных различий.

Деградация гликопротеинов происходит путем белкового гидролиза с образованием небольших пептидных остатков и аминокислот, поэтому нарушения функции почек или печени не влияют на фармакокинетические параметры идурсульфазы бета.

Мутации в гене IDS, ответственные за возникновение синдрома Хантера, происходят вне зависимости от расы и географического региона, поэтому из-за характера и редкости заболевания такие внутренние факторы как пол, раса, рост, масса тела, возраст не могут оказать существенного влияния на фармакокинетические параметры идурсульфазы бета. Внешние факторы (например, лекарственные взаимодействия, диета, курение или употребление алкоголя) также признаны не влияющими на экспозицию белковых препаратов, вводимых внутривенно.

По результатам доклинических исследований безопасности на животных при оценке токсичности после однократного и повторного внутривенного введения идурсульфазы бета, репродуктивной токсичности, воздействия на мужскую фертильность не установлено специфического риска для человека Исследования на животных не выявили связанных с применением идурсульфазы бета воздействий на сердечно-сосудистую систему, дыхательные параметры, центральную нервную систему и гистопатологических изменений в головном мозге и нервной систем.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 2 мг/мл [2]:

• Длительное лечение взрослых и детей в возрасте от 0 месяцев с синдромом Хантера (мукополисахаридоз II типа, МПС II) (МКБ-10: E76.1)

Раствор для интрацеребровентрикулярного введения, 15 мг/мл [1]:

• Длительное лечение взрослых и детей в возрасте старше 1 года с синдромом Хантера (мукополисахаридоз II типа, МПС II) у пациентов, которые ранее получали внутривенную ферментную заместительную терапию (идурсульфазой бета или идурсульфазой) и хорошо её переносят — с целью улучшения симптомов со стороны ЦНС (МКБ-10: E76.1)

• Аллергические реакции после предшествующего введения препарата, содержащего те же компоненты. (раствор для интрацеребровентрикулярного введения, 15 мг/мл)
• Клинически выраженная или представляющая угрозу для жизни гиперчувствительность к идурсульфазе бета или любому из вспомогательных веществ в тех случаях, когда симптомы не устраняются при проведении соответствующего лечения. (концентрат для приготовления раствора для инфузий, 2 мг/мл)
• Введение в сосудистое русло (раствор для интрацеребровентрикулярного введения, 15 мг/мл).

• Пациенты пожилого возраста (снижена физиологическая функция; клинический опыт применения у пациентов старше 65 лет отсутствует).
• Тяжёлое сопутствующее заболевание дыхательных путей — может потребоваться госпитализация в специализированное отделение; у этих пациентов следует ограничивать или тщательно контролировать применение антигистаминных препаратов или других седативных средств. (концентрат для приготовления раствора для инфузий, 2 мг/мл)
• Острое респираторное заболевание с повышением температуры — следует отложить введение. (концентрат для приготовления раствора для инфузий, 2 мг/мл)
• Пациенты с установленной вентрикулоперитонеальной или вентрикулоатриальной шунтирующей системой — введённый интрацеребровентрикулярно препарат быстро выводится за пределы желудочковой системы, что приводит к резкому снижению концентрации и отсутствию должного терапевтического эффекта. (раствор для интрацеребровентрикулярного введения, 15 мг/мл)
• Пациенты с предшествующими анафилактическими реакциями — повторное назначение должно осуществляться с осторожностью при наличии обученного медицинского персонала и реанимационного оборудования. (концентрат для приготовления раствора для инфузий, 2 мг/мл)
• Дети в возрасте от 0 до 6 месяцев — опыт применения концентрата для инфузий (2 мг/мл) имеется; для раствора для интрацеребровентрикулярного введения (15 мг/мл) применение возможно только у детей старше 6 месяцев, данные по безопасности у детей до 6 месяцев отсутствуют. [1][2]

Беременность

Данные о применении Идурсульфазы бета у беременных женщин отсутствуют. [1][2] Влияние препарата на беременность самок, эмбрионов, плодов и новорождённых животных не изучалось [1]. В рамках доклинических исследований репродуктивной функции на животных не отмечено изменений показателей до- и постимплантационных потерь [2]. В качестве меры предосторожности предпочтительно избегать применения при беременности [2]. Препарат следует использовать у беременных женщин или у женщин, которые могут быть беременны, только если ожидаемая терапевтическая польза превышает возможные риски, связанные с лечением [1].

Период грудного вскармливания

Данные о возможном проникновении компонентов Идурсульфазы бета в грудное молоко отсутствуют. Влияние на детей, находящихся на грудном вскармливании, при введении препарата их матерям не изучалось [1]. Неизвестно, выделяется ли Идурсульфаза бета с грудным молоком [2]. Невозможно исключить риск для детей, получающих грудное вскармливание, поэтому решение о продолжении применения препарата должно приниматься с учётом пользы грудного вскармливания для ребёнка и пользы терапии для кормящей. [1][2]

Действие идурсульфазы бета на фертильность человека не изучено. Исследования идурсульфазы бета на животных не выявили негативного воздействия не фертильность.

Раствор для интрацеребровентрикулярного введения, 15 мг/мл (взрослые и дети старше 1 года)

Препарат предназначен только для стационарного применения. Должен вводить врач, обладающий знаниями и опытом интрацеребровентрикулярного введения. Вводится исключительно пациентам с МПС II, которые ранее получали и хорошо переносили внутривенную ферментную заместительную терапию (идурсульфазой бета или идурсульфазой).

Доза: 30 мг (2 мл) интрацеребровентрикулярно один раз каждые 4 недели.

Способ введения: Требуется имплантация устройства для интрацеребровентрикулярного доступа (вентрикулярный резервуар, резервуар Оммайя). Перед введением отбирают 2 мл спинномозговой жидкости (того же объёма, что и объём препарата) для предотвращения колебаний внутрижелудочкового давления. Препарат вводится без разбавления в течение не менее 1 минуты. Препарат нельзя вводить одновременно с другими препаратами через общее устройство для интрацеребровентрикулярного доступа. Препарат нельзя вводить внутрисосудисто.

Особые группы пациентов (раствор для ИЦВ-введения)

Пожилые пациенты (старше 65 лет): клинический опыт применения отсутствует; применять с осторожностью, наблюдая за состоянием пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек и печени: клинический опыт применения отсутствует.

Дети: Препарат может применяться только у детей старше 6 месяцев. Данные по безопасности и эффективности у детей до 6 месяцев отсутствуют. Контролируемых клинических исследований у детей до 1 года не проводилось.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 2 мг/мл (взрослые и дети от 0 месяцев)

Введение необходимо проводить под контролем врача или медицинского работника с опытом лечения пациентов с МПС II или другими наследственными нарушениями метаболизма.

Доза: 0,5 мг/кг массы тела один раз в неделю.

Способ введения: Внутривенно, в течение 1–3 часов. Первоначальная скорость инфузии — 8 мл/ч в течение первых 15 минут. При удовлетворительной переносимости скорость увеличивают на 8 мл/ч каждые 15 минут до 40 мл/ч — до конца введения. Максимальная скорость инфузии не должна превышать 100 мл/ч. При развитии нежелательных реакций скорость инфузии можно уменьшить и/или временно приостановить или прекратить инфузию. В ряде случаев возможно удлинение времени инфузии, однако её продолжительность не должна превышать 8 часов. Препарат не следует вводить одновременно с другими препаратами через общий катетер.

Перед введением содержимое флакона необходимо развести 0,9% раствором натрия хлорида до 100 мл. Рекомендуется использование системы для инфузий с фильтром (диаметр пор 0,2 мкм).

Особые группы пациентов (концентрат для инфузий)

Пожилые пациенты (старше 65 лет): клинические исследования не проводились.

Пациенты с нарушением функции почек и печени: клинических исследований не проводилось; на основании имеющихся данных нарушение функции почек и печени не ожидает влиять на фармакокинетические параметры.

Дети и подростки до 18 лет: режим дозирования не отличается от режима для взрослых.

Резюме профиля безопасности: безопасность раствора для ИЦВ-введения (Хантераза Нейро) оценивалась в двух открытых несравнительных клинических исследованиях (BHP001 и CKK001) с участием суммарно 12 пациентов. Наиболее частыми нежелательными реакциями при введении концентрата для инфузий (Хантераза) были кожные реакции (крапивница, высыпания, зуд), почти во всех случаях лёгкой или умеренной степени тяжести.

Очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена на основании имеющихся данных.

Описание отдельных нежелательных реакций

Нельзя исключать возможность возникновения анафилактических реакций. [1][2]

У пациентов с полным отсутствием (делецией) или значительным изменением последовательности генов (реаранжировкой) риск развития реакций, связанных с инфузионным введением препарата, повышен. [2]

Иммуногенность

В ходе клинических исследований BHP001 и CKK001 у 9 из 12 субъектов (75%) были обнаружены антитела к идурсульфазе бета. Антитела IgG к идурсульфазе бета в сыворотке были положительными у 5 из 6 пациентов (83,3%) в исследовании BHP001 и у 3 из 6 (50%) в исследовании CKK001. Также антитела в спинномозговой жидкости были обнаружены у одного пациента на 100-й неделе исследования BHP001. [1]

У всех пациентов после введения концентрата для инфузий (2 мг/мл) в ходе клинических исследований антитела в течение периода наблюдения обнаружены не были. [2]

Нет опыта передозировки Идурсульфазы бета у человека.

Исследования взаимодействия идурсульфазы бета с другими лекарственными препаратами не проводились.

Препараты, вводимые совместно через устройство для ИЦВ-доступа или общий катетер для инфузий

Раствор для ИЦВ-введения не следует вводить одновременно с другими препаратами через общее устройство для интрацеребровентрикулярного доступа из-за риска фармацевтической несовместимости и нарушения функции устройства. Концентрат для инфузий не следует вводить через общий катетер с другими препаратами. Рекомендация: использовать отдельные устройства/катетеры для каждого препарата. [1][2]

Антигистаминные препараты и глюкокортикостероиды

Антигистаминные препараты и глюкокортикостероиды применяются для купирования реакций, связанных с инфузионным введением идурсульфазы бета. У пациентов с тяжёлым сопутствующим заболеванием дыхательных путей применение антигистаминных препаратов или других седативных средств следует ограничивать или тщательно контролировать в связи с риском угнетения дыхания. Рекомендация: у пациентов с тяжёлым заболеванием дыхательных путей ограничивать или тщательно контролировать применение антигистаминных и седативных средств; обеспечить наличие кислорода. (Концентрат для инфузий 2 мг/мл.) [2]

Запрет внутрисосудистого введения (раствор для ИЦВ-введения). Препарат Хантераза Нейро не следует вводить в сосудистое русло. Предназначен исключительно для интрацеребровентрикулярного введения.

Анафилактические реакции (раствор для ИЦВ-введения). Поскольку идурсульфаза бета является белковым продуктом, введение может вызвать анафилактический шок. Введение должно быть начато после подготовки лекарственных средств для немедленного купирования анафилактической реакции и средств неотложной и противошоковой терапии. После введения пациент должен находиться под адекватным медицинским наблюдением. При каком-либо отклонении от нормы следует прекратить лечение и принять соответствующие терапевтические меры.

Реакции на инфузию (концентрат для инфузий). У пациентов могут развиться реакции, связанные с инфузионным введением: расстройство дыхания, гипоксия, гипотония, апоплексический удар и/или ангионевротический отёк. Нежелательные реакции могут быть купированы путём снижения скорости введения, прекращением инфузий или введением антигистаминных средств, глюкокортикостероидов. Отсроченные признаки анафилактических реакций могут наблюдаться спустя 24 часа после первоначальной реакции. При развитии анафилактической реакции инфузию следует немедленно прекратить, начать соответствующее лечение и наблюдение.

Осложнения, связанные с устройством для ИЦВ-доступа. Для введения препарата Хантераза Нейро требуется применение имплантируемого устройства для интрацеребровентрикулярного доступа. Следует учитывать риск осложнений: инфекций (включая церебральный вентрикулит и церебральный менингит), нарушений со стороны ЦНС (чрезмерная внутричерепная гипотензия или гипертензия), отказа устройства. Перед каждым введением необходимо убедиться в отсутствии аномалий кожи вокруг места имплантации, проверить признаки отказа устройства и инфекции.

Иммуногенность. Рекомендуется проведение периодического тестирования антител IgG против идурсульфазы бета, поскольку прогнозируется образование антител IgG.

Пациенты с тяжёлым заболеванием дыхательных путей (концентрат для инфузий). Следует отложить введение, если у пациента развилось острое респираторное заболевание с повышением температуры. Для больных, использующих заместительную кислородотерапию, необходимо иметь запас кислорода во время введения на случай развития нежелательной реакции.

Пациенты с шунтирующей системой (раствор для ИЦВ-введения). При установленной вентрикулоперитонеальной или вентрикулоатриальной шунтирующей системе введённый интрацеребровентрикулярно препарат быстро выводится за пределы желудочковой системы, и его концентрация очень резко снижается, не оказывая должного терапевтического эффекта.

Натрий. Раствор для ИЦВ-введения содержит менее 1 ммоль натрия (8,766 мг) на один флакон — практически не содержит натрия. Концентрат для инфузий содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на один флакон — по существу не содержит натрия.

Дополнительный мониторинг. Оба препарата подлежат дополнительному мониторингу (обозначены символом ▼) в целях быстрого выявления новой информации по безопасности.

Условная регистрация. Препарат Хантераза Нейро зарегистрирован по процедуре «условной регистрации»; по этому препарату ожидается представление дополнительных данных. Министерство здравоохранения Российской Федерации будет проводить ежегодную экспертизу новых сведений.

Не влияет на способность управлять транспортными средствами и выполнять работу, требующую повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.