Идаруцизумаб (Idarucizumab)

Механизм действия. Идаруцизумаб — специфический антагонист дабигатрана, представляющий собой фрагмент человеческого моноклонального антитела (Fab), который связывается с дабигатраном с высокой аффинностью, превосходящей связывающую способность дабигатрана к тромбину примерно в 300 раз. Комплекс идаруцизумаб — дабигатран характеризуется высокой скоростью образования и крайне низкой скоростью распада, таким образом, он является очень стабильным. Идаруцизумаб прочно и специфично связывается с дабигатраном и его метаболитами и нейтрализует их антикоагулянтный эффект. Идаруцизумаб является биологическим лекарственным препаратом.

Фармакодинамические эффекты. Фармакодинамика идаруцизумаба была изучена у 141 пациента, принимающего дабигатрана этексилат, в исследованиях I фазы, из которых представлены данные репрезентативной подгруппы из 6 здоровых добровольцев в возрасте 45–64 лет, получающих дозу 5 г в виде внутривенной инфузии. Средний пик концентрации дабигатрана у исследуемых здоровых добровольцев был в диапазоне, соответствующем применению дабигатрана этексилата 150 мг 2 раза в день у пациентов.

Влияние идаруцизумаба на эффект и антикоагулянтную активность дабигатрана. Непосредственно после назначения идаруцизумаба уровень несвязанного дабигатрана в плазме снижается более чем на 99 %, до значений, не указывающих на антикоагулянтную активность. Соответственные концентрации дабигатрана, связанного с идаруцизумабом, отражают нейтрализацию дабигатрана в плазме, а также поступление дабигатрана с периферии. Прием дабигатрана сопровождается изменением маркеров коагуляции, в частности, увеличением разведенного тромбинового времени (рТВ), тромбинового времени (ТВ), активированного частичного тромбопластинового времени (аЧТВ) и экаринового времени свертывания (ЭВС), что позволяет приблизительно оценивать антикоагулянтную активность. Нормальные показатели после назначения идаруцизумаба означают, что действие антикоагулянта прекращено. Значения показателей, превышающие норму, могут свидетельствовать об остаточной активности дабигатрана или о других клинических ситуациях, например присутствии других лекарств или трансфузионной коагулопатии. Эти тесты применяются для оценки антикоагулянтного действия дабигатрана. Полная и устойчивая нормализация индуцированного дабигатраном удлинения времени свертывания отмечена сразу же после введения идаруцизумаба, данный эффект сохраняется на протяжении по меньшей мере 24 часов наблюдения.

Параметры генерации тромбина. Дабигатран оказывает выраженное воздействие на параметры эндогенного тромбинового потенциала (ЭТП). Лечение идаруцизумабом нормализует отношения времени запаздывания и времени достижения пика тромбина к исходным уровням спустя 0,5–12 часов после окончания инфузии идаруцизумаба. Идаруцизумаб сам по себе не оказывает прокоагулянтного эффекта, определяемого как ЭТП, что подтверждает отсутствие протромботического эффекта у идаруцизумаба.

Возобновление терапии дабигатрана этексилатом. Возобновление терапии дабигатрана этексилатом через 24 часа после окончания инфузии идаруцизумаба позволяет достичь адекватной антикоагулянтной активности.

Клиническая эффективность и безопасность. Эффективность идаруцизумаба также была изучена в открытом когортном исследовании III фазы RE-VERSE AD, в которое были включены 503 пациента, получавшие дабигатрана этексилат, у которых либо развилось неконтролируемое кровотечение (группа А — 301 пациент), либо потребовалось выполнение экстренной хирургической операции или инвазивной процедуры (группа B — 202 пациента). У большинства пациентов (по данным оценки разведенного тромбинового времени — у 98,7 % пациентов) в обеих группах была продемонстрирована полная нейтрализация антикоагулянтного эффекта дабигатрана в течение первых четырех часов после введения 5 г идаруцизумаба. Эффект нейтрализации наступал немедленно после введения идаруцизумаба.

Фармакокинетика идаруцизумаба была изучена у 224 пациентов в исследованиях I фазы, из которых представлены данные репрезентативной подгруппы из 6 здоровых добровольцев в возрасте 45–64 лет, получающих дозу 5 г в виде внутривенной инфузии.

Распределение. Кинетика идаруцизумаба соответствует мультифазной модели с ограниченным внесосудистым распределением. После внутривенной инфузии 5 г препарата средний геометрический объем распределения в стабильной фазе (Vss) составляет 8,9 л (геометрический коэффициент вариации (гКВ) 24,8 %). В терминальной фазе объем распределения — 41,8 л (гКВ 22,3 %).

Биотрансформация. Описано несколько путей метаболизма антител. Они включают в себя биодеградацию антител на более мелкие молекулы, например, небольшого размера пептиды или аминокислоты, которые затем реабсорбируются и включаются в общий синтез белка.

Элиминация. Идаруцизумаб быстро выводится почками при общем клиренсе 47 мл/мин (гКВ 18,4 %), начальный период полувыведения составляет 47 мин (гКВ 11,4 %), а конечный период полувыведения — 10,3 ч (гКВ 18,9 %). После внутривенного введения 5 г идаруцизумаба 32,1 % (гКВ 60 %) дозы выводится в чистом виде с мочой в течение 6 ч и менее 1 % — в последующие 18 часов. Остальная часть элиминируется посредством белкового катаболизма, преимущественно в почках.

После терапии идаруцизумабом отмечалась протеинурия. Транзиторная протеинурия — физиологическая реакция на повышенную фильтрацию белка после болюсного/кратковременного внутривенного введения 5 г идаруцизумаба. Транзиторная протеинурия обычно достигала своего максимума к 4 часам после введения идаруцизумаба и проходила в течение 12–24 часов. В отдельных случаях транзиторная протеинурия сохранялась более 24 часов.

При внутривенном введении идаруцизумаба местного повреждения кровеносных сосудов не отмечено. Химические компоненты идаруцизумаба не вызывают гемолиза цельной крови человека in vitro.

Особые группы пациентов.

• Педиатрическая популяция. Один педиатрический пациент был включен в открытое исследование безопасности идаруцизумаба при его однократном внутривенном введении. Фармакокинетика идаруцизумаба и влияние на фармакодинамику соответствовали данным, полученным у взрослых.
• Пациенты с почечной недостаточностью. В исследованиях I фазы идаруцизумаб назначался пациентам с клиренсом креатинина 44–213 мл/мин. Пациенты с клиренсом креатинина ниже 44 мл/мин не были включены в исследования I фазы. Общий клиренс в зависимости от степени почечной недостаточности снижается по сравнению со здоровыми пациентами, что приводит к усилению действия идаруцизумаба. На основании фармакокинетических данных 347 пациентов с различной степенью нарушения функции почек (медиана клиренса креатинина 21–99 мл/мин) было рассчитано, что среднее воздействие идаруцизумаба (AUC0–24ч) увеличивается на 38 % у пациентов с легкой (клиренс креатинина от 50 до < 80 мл/мин), на 90 % — у пациентов со средней (от 30 до < 50 мл/мин) и на 146 % — у пациентов с тяжелой (от 0 до < 30 мл/мин) почечной недостаточностью. Так как дабигатран экскретируется в основном через почки, то при ухудшении функции почек происходит также и увеличение воздействия дабигатрана. Основываясь на этих данных и степени обратимости антикоагулянтного эффекта дабигатрана у пациентов, выявлено, что почечная недостаточность не влияет на ингибирующий эффект идаруцизумаба.
• Пациенты с печеночной недостаточностью. Влияние печеночной недостаточности, которая оценивалась по повреждению печени, определявшемуся на основании повышенных результатов анализов состояния функции печени, на фармакокинетику идаруцизумаба не наблюдалось. У пациентов с печеночной недостаточностью корректировка дозы не требуется. Идаруцизумаб был изучен у 58 пациентов с различными степенями печеночной недостаточности. По сравнению с 272 пациентами без печеночной недостаточности медиана AUC идаруцизумаба изменилась на −6 %, 37 % и 10 % у пациентов с повышением АСТ/АЛТ от 1 до < 2 раз ВГН (N = 34), от 2 до < 3 раз ВГН (N = 3) и > 3 раз ВГН (N = 21), соответственно. Исходя из фармакокинетических данных по 12 пациентам с патологией печени, AUC идаруцизумаба увеличилась по сравнению с пациентами без болезней печени на 10 %.
• Пожилые пациенты, пол, раса. По данным популяционных фармакокинетических анализов пол, возраст и раса не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику идаруцизумаба.

• Гиперчувствительность к идаруцизумабу.
• Возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены).

• Тромбоэмболия.
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Почечная недостаточность.

Беременность. Данные о применении идаруцизумаба у беременных женщин отсутствуют.

Исследования по изучению токсического действия препарата на репродукцию и развитие, которые разрешили бы его свободное клиническое применение у беременных женщин, отсутствуют. Применение при беременности возможно только в случае, если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Лактация. Нет данных о выведении идаруцизумаба с грудным молоком.

Нет данных о влиянии идаруцизумаба на фертильность.

Исследований по оценке потенциального влияния идаруцизумаба на репродуктивную функцию не проводили. В тканях органов репродуктивной системы животных обоего пола не было обнаружено обусловленных препаратом эффектов во время исследований токсичности при многократном внутривенном введении (до 4 недель у крыс и 2 недель у обезьян). Кроме того, идаруцизумаб не связывался с тканями половой системы человека в исследовании тканевой перекрестной реактивности. Результаты доклинических исследований не выявили риска для фертильности или для развития зародыша или плода.

Препарат предназначен для применения только в условиях стационара.

Раствор для внутривенного введения 50 мг/мл (режим дозирования): рекомендуемая доза идаруцизумаба составляет 5 г (2 флакона по 2,5 г/50 мл). У отдельных пациентов в течение 24 часов после введения идаруцизумаба наблюдалось восстановление концентрации несвязанного дабигатрана и сопутствующая пролонгация тестов на свертывание крови. Возможно применение второй дозы 5 г в следующих ситуациях:

• возобновление клинически значимого кровотечения вместе с увеличением времени свертывания, или
• если потенциальное повторное кровотечение будет угрожать жизни и наблюдается длительное время свертывания крови, или
• пациент нуждается во второй неотложной операции/срочной процедуре при увеличенном времени свертывания.

Показатели коагулограммы, отражающие действие идаруцизумаба, — активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ), разведенное тромбиновое время (рТВ) и экариновое время свертывания (ЭВС). Максимальная суточная доза идаруцизумаба не определена.

Возобновление антитромботической терапии: применение дабигатрана этексилата может быть возобновлено через 24 ч после введения идаруцизумаба при стабильном клиническом состоянии и достижении адекватного гемостаза. После введения идаруцизумаба другие антитромботические препараты (например, низкомолекулярные гепарины) могут назначаться в любое время при стабильном клиническом состоянии и достижении адекватного гемостаза. Отсутствие антитромботической терапии подвергает пациентов риску тромбообразования вследствие имеющихся у них заболеваний или патологических состояний.

Особые группы пацментов:

• Пожилые пациенты: у пациентов в возрасте 65 лет и старше коррекция дозы не требуется.
• Пациенты с почечной недостаточностью: коррекции дозы не требуется. Почечная недостаточность не влияет на ингибирующий эффект идаруцизумаба.
• Пациенты с печеночной недостаточностью: коррекции дозы не требуется.
• Дети: безопасность и эффективность идаруцизумаба в педиатрической популяции не установлены.

Способ применения: внутривенно.

Препарат (2 флакона по 2,5 г/50 мл) вводится внутривенно в виде двух последовательных инфузий длительностью не более 5–10 мин каждая или в виде болюса. Лекарственные препараты для парентерального введения перед применением следует проверять на наличие механических включений и изменение цвета. Препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами. Введение препарата может быть осуществлено через ранее установленный венозный катетер. Ранее установленный катетер необходимо промыть стерильным раствором натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) до и после инфузии препарата. Одновременное введение других препаратов через тот же венозный доступ не разрешается. Препарат предназначен для однократного применения и не содержит консервантов.

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100), редко (≥ 1/10000, но < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных частота не может быть установлена).

Симптомы. Клинические данные о передозировке отсутствуют. Максимальная доза идаруцизумаба, вводимая здоровым добровольцам, составляла 8 г.

Проблем с безопасностью не зарегистрировано.

Лечение. В источниках не указано.

Исследования по взаимодействию идаруцизумаба с другими препаратами не проводились. На основании фармакокинетических свойств и высокой специфичности связывания с дабигатраном можно сделать вывод о низкой вероятности клинически значимых взаимодействий с другими лекарственными препаратами.

Дабигатрана этексилат. Идаруцизумаб представляет собой специфический антагонист дабигатрана: он прочно и специфично связывается с дабигатраном и его метаболитами и нейтрализует их антикоагулянтный эффект. Применение дабигатрана этексилата может быть возобновлено через 24 ч после введения идаруцизумаба при стабильном клиническом состоянии и достижении адекватного гемостаза.

Плазмозамещающие средства. Доклинические исследования не выявили взаимодействия с плазмозамещающими средствами.

Концентраты факторов свертывания крови. Доклинические исследования не выявили взаимодействия с концентратами факторов свертывания, такими как концентраты протромбинового комплекса (КПК), например, факторы свертывания крови II, IX и X в комбинации и факторы свертывания крови II, VII, IX и X в комбинации, активированные КПК (аКПК) и рекомбинантный фактор VIIa.

Другие антикоагулянты. Доклинические исследования не выявили взаимодействия с другими антикоагулянтами (например, ингибиторы тромбина, отличные от дабигатрана, ингибиторы фактора Ха, включая низкомолекулярные гепарины, антагонисты витамина К, гепарин). Идаруцизумаб не прекращает действие других антикоагулянтов; после его введения другие антитромботические препараты (например, низкомолекулярные гепарины) могут назначаться в любое время при стабильном клиническом состоянии и достижении адекватного гемостаза.

Специфичность действия. Идаруцизумаб специфически связывается с дабигатраном и ингибирует его антикоагулянтный эффект. На действие других антикоагулянтов препарат эффекта не оказывает. Лечение идаруцизумабом может проводиться совместно со стандартной поддерживающей терапией, если этого требует клиническая ситуация. Препарат предназначен для применения только в условиях стационара.

Гиперчувствительность. Риск назначения идаруцизумаба пациентам с известной гиперчувствительностью (например, анафилактоидные реакции) к идаруцизумабу должен быть тщательно взвешен в сравнении с возможной пользой от такого срочного лечения. При развитии анафилактической реакции или других тяжелых аллергических реакций введение препарата должно быть незамедлительно прекращено и следует назначить соответствующую терапию.

Тромбоэмболические осложнения. Пациенты, получающие лечение дабигатраном, имеют основное заболевание, предрасполагающее к развитию тромбоэмболических осложнений. Прекращение терапии дабигатраном повышает риск тромбозов. Для снижения риска тромбоэмболии необходимо возобновить антикоагулянтную терапию, как только это будет возможно с медицинской точки зрения.

Почечная недостаточность. Почечная недостаточность не влияет на ингибирующий эффект идаруцизумаба. Общий клиренс в зависимости от степени нарушения функции почек снижается по сравнению со здоровыми людьми, что приводит к усилению действия идаруцизумаба.

Печеночная недостаточность. У пациентов с нарушениями функции печени, которые оценивались на основании изменения биохимических показателей, влияния на фармакокинетику идаруцизумаба не наблюдалось.

Определение белка в моче. Идаруцизумаб вызывает транзиторную протеинурию как физиологическую реакцию на переполнение почек белком после болюсного/кратковременного применения 5 г идаруцизумаба внутривенно. Транзиторная протеинурия не свидетельствует о повреждении почек, что следует учитывать при анализе мочи.

Пожилой возраст, пол, раса. По данным популяционных фармакокинетических анализов, пол, возраст и раса не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику идаруцизумаба.

Отслеживаемость. С целью улучшения контроля за применением биологических лекарственных препаратов, в медицинской карте пациента должно быть задокументировано торговое наименование и номер серии применяемого препарата.

Нет данных о влиянии. Препарат применяется в стационаре.