Идарубицин (Idarubicin)

Противоопухолевое средство из группы антрациклиновых антибиотиков. Встраиваясь в молекулу ДНК, идарубицин взаимодействует с топоизомеразой II и ингибирует синтез нуклеиновых кислот; обладает высокой липофильностью и характеризуется более высокой скоростью проникновения в клетки и, согласно результатам исследования in vitro, меньшей перекрестной резистентностью по сравнению с доксорубицином и даунорубицином. Основной метаболит идарубицина — идарубицинол — проявляет противоопухолевую активность и обладает менее выраженной кардиотоксичностью, чем идарубицин.

Всасывание. При внутривенном введении максимальная концентрация достигается в течение нескольких минут.

Распределение. Захват идарубицина ядросодержащими клетками крови и костного мозга у пациентов с лейкозами идёт очень быстро и практически совпадает с его появлением в плазме крови. Концентрации идарубицина и идарубицинола в ядросодержащих клетках крови и костного мозга более чем в 100 раз превышают соответствующие концентрации в плазме крови.

Биотрансформация. Идарубицин быстро метаболизируется до активного метаболита идарубицинола, который характеризуется более длительным периодом полувыведения (41–69 ч).

Элиминация. Период полувыведения после внутривенного введения — 11–25 часов. Выводится в основном через кишечник в виде идарубицинола и почками (1–2 % в неизмененном виде и 4,6 % в виде идарубицинола). Скорость выведения идарубицина и идарубицинола из плазмы крови и клеток практически совпадает (терминальный период полувыведения идарубицина из клеток составляет около 15 часов, а идарубицинола — около 72 часов).

Особые группы. Недостаточность функции печени или почек. Фармакокинетика идарубицина у пациентов с печеночной недостаточностью не была полностью изучена. Ожидается, что у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени тяжести может наблюдаться изменение параметров метаболизма идарубицина, а также может отмечаться более высокая концентрация в плазме крови. Дети. У детей, получавших идарубицин в дозах от 15 до 40 мг/м² в течение трех дней, средний период полувыведения составлял 8,5 часов (диапазон от 3,6 до 26,4 ч); активный метаболит идарубицинол аккумулирует в течение трех дней терапии со средним периодом полувыведения 43,7 ч (диапазон от 27,8 до 131 ч).

• Острый нелимфобластный или миелобластный лейкоз у взрослых (терапия первой линии для индукции ремиссии, а также при рецидивах или резистентных случаях) (Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения)
• Острый лимфобластный лейкоз у взрослых и детей (терапия второй линии) (Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения)

• Гиперчувствительность к идарубицину, а также к другим антрациклинам и антрацендионам
• Печеночная или почечная недостаточность тяжелой степени тяжести
• Выраженная сердечная недостаточность
• Недавно перенесенный инфаркт миокарда
• Клинически значимые аритмии
• Стойкая миелосупрессия
• Предшествующая терапия с применением максимальных кумулятивных доз идарубицина и/или других антрациклинов или антрацендионов
• Беременность и период грудного вскармливания

• Миокардит
• Ветряная оспа
• Опоясывающий лишай
• Подагра или уратный нефролитиаз (в анамнезе)
• Инфекции
• Лейкопения
• Тромбоцитопения
• Пожилой возраст (старше 60 лет)

Беременность. Нет адекватных, хорошо контролируемых исследований применения идарубицина у беременных женщин. Применение идарубицина противопоказано в период беременности. Женщина должна быть предупреждена о потенциальном вреде, который может быть нанесен плоду во время терапии. Женщинам репродуктивного возраста следует избегать беременности во время терапии и использовать надежные методы контрацепции в период лечения идарубицином и в течение по меньшей мере 6,5 месяцев после применения последней дозы. Мужчинам, имеющим партнерш репродуктивного возраста, следует использовать надежные методы контрацепции в период лечения и в течение по меньшей мере 3,5 месяцев после применения последней дозы.

Лактация. Неизвестно, выделяется ли идарубицин в грудное молоко. Поскольку многие препараты, включая другие антрациклины, выделяются в грудное молоко, и в связи с возможностью развития серьезных нежелательных реакций у новорожденных, находящихся на грудном вскармливании, женщинам не следует кормить грудью во время лечения идарубицином и по крайней мере в течение 14 дней после получения последней дозы препарата.

Идарубицин может вызывать хромосомные повреждения сперматозоидов человека. По этой причине мужчинам, проходящим курс лечения идарубицином, следует использовать эффективные методы контрацепции. Перед лечением как мужчинам, так и женщинам следует проконсультироваться с врачом по поводу сохранения фертильности.

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения (острый нелимфобластный лейкоз, ОНЛЛ): взрослым — 12 мг/м² внутривенно ежедневно в течение 3 дней (в сочетании с цитарабином) или по 8 мг/м² ежедневно в течение 5 дней в виде монотерапии или в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами.

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения (острый лимфобластный лейкоз, ОЛЛ): взрослым по 12 мг/м², детям по 10 мг/м² внутривенно ежедневно в течение 3 дней в виде монотерапии.

Все приведенные схемы должны использоваться с учетом гематологического статуса пациента, а также доз других цитотоксических препаратов, применяемых при комбинированной терапии.

Пациенты с нарушением функции печени или почек: при повышенной концентрации билирубина и/или креатинина в сыворотке крови рекомендуется применять препарат в сниженных дозах. При концентрации билирубина в сыворотке крови в пределах 1,2–2 мг % дозу антрациклинов обычно снижают на 50 %, при концентрации билирубина выше 2 мг % — препарат отменяют.

Способ применения: препарат применяют внутривенно струйно (очень медленно) в течение 5–10 минут. Для уменьшения риска экстравазации рекомендуется вводить препарат через трубку системы для внутривенного введения (во время инфузии 0,9 % раствора натрия хлорида). В качестве растворителя используется только вода для инъекций в количестве 5 мл на каждые 5 мг идарубицина.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Вторичный лейкоз (острый миелоидный лейкоз или миелодиспластический синдром) с прелейкемической фазой или без нее — Частота неизвестна

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Лейкопения — Частота неизвестна

Нейтропения — Частота неизвестна

Тромбоцитопения — Частота неизвестна

Анемия — Частота неизвестна

Нарушения со стороны иммунной системы

Приливы жара к лицу — Частота неизвестна

Анафилаксия — Частота неизвестна

Нарушения метаболизма и питания

Гиперурикемия вследствие быстрого лизиса опухолевых клеток («синдром лизиса опухоли») — Частота неизвестна

Анорексия — Частота неизвестна

Дегидратация — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сердца

Синусовая тахикардия — Частота неизвестна

Аномалии на ЭКГ (неспецифические изменения зубцов ST-T) — Частота неизвестна

Тахиаритмии (включая желудочковую экстрасистолию и желудочковую тахикардию) — Частота неизвестна

Брадикардия — Частота неизвестна

Атриовентрикулярная блокада и блокада ножек пучка Гиса — Частота неизвестна

Поздняя кардиомиопатия (снижение фракции выброса левого желудочка, застойная сердечная недостаточность) — Частота неизвестна

Перикардит/миокардит — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сосудов

Шок — Частота неизвестна

Флебиты — Частота неизвестна

Тромбофлебиты — Частота неизвестна

Тромбоэмболия, в том числе тромбоэмболия легочной артерии — Частота неизвестна

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Частота неизвестна

Рвота — Частота неизвестна

Мукозит — Частота неизвестна

Стоматит — Частота неизвестна

Боль в животе — Частота неизвестна

Изжога — Частота неизвестна

Эрозии/язвы — Частота неизвестна

Диарея — Частота неизвестна

Колиты (включая нейтропенический энтероколит с перфорацией) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности «печеночных» ферментов — Частота неизвестна

Увеличение концентрации билирубина в сыворотке крови — Частота неизвестна

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Алопеция — Частота неизвестна

Сыпь — Частота неизвестна

Зуд — Частота неизвестна

Гиперпигментация кожи и ногтей — Частота неизвестна

Гиперчувствительность облученной кожи («ответная реакция на облучение») — Частота неизвестна

Крапивница — Частота неизвестна

Периферическая эритема — Частота неизвестна

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Окрашивание мочи в красный цвет в течение 1–2 дней после приема препарата — Частота неизвестна

Общие расстройства и нарушения в месте введения

При попадании препарата под кожу — образование волдырей, тяжелый целлюлит, некроз окружающих мягких тканей — Частота неизвестна

Повышение температуры тела — Частота неизвестна

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Симптомы. Проявления острой кардиотоксичности в первые 24 часа (поздняя кардиотоксичность может наблюдаться через несколько месяцев после передозировки антрациклинами) и тяжелая миелосупрессия (в течение 1–2 недель).

Лечение. Симптоматическое. Необходимо медицинское наблюдение на предмет возможного развития желудочно-кишечного кровотечения и выраженного поражения слизистой оболочки ЖКТ.

Другие противоопухолевые препараты и средства аналогичного действия

Комбинированная химиотерапия с применением идарубицина и других препаратов аналогичного действия может привести к аддитивному токсическому эффекту, особенно в отношении системы кроветворения/костного мозга и ЖКТ.

Лучевая терапия

Аддитивный миелосупрессивный эффект может наблюдаться, если на фоне или за 2–3 недели до терапии идарубицином проводилась лучевая терапия.

Кардиотоксические и сердечно-сосудистые лекарственные средства (включая блокаторы кальциевых каналов)

Совместное применение с другими кардиотоксическими или сердечно-сосудистыми лекарственными средствами (например, блокаторами кальциевых каналов) требует проведения тщательного мониторинга функции сердца в течение всего периода лечения.

Гепатотоксические и нефротоксические лекарственные средства

Изменение функции печени или почек в результате сопутствующей терапии может нарушить метаболизм идарубицина, а также его фармакокинетику, терапевтическую эффективность и/или увеличить его токсичность.

Урикозурические препараты

При совместном применении с урикозурическими препаратами повышается риск развития нефропатии.

Наблюдение специалиста. Препарат должен применяться только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения цитотоксической химиотерапии. Перед началом лечения у пациентов должны быть полностью купированы признаки острой токсичности (стоматит, нейтропения, тромбоцитопения и генерализованные инфекции), возникшие в результате предшествующей цитотоксической терапии.

Миелосупрессия. Идарубицин является сильным супрессором костного мозга; тяжелую миелосупрессию следует ожидать у всех пациентов, принимающих препарат в терапевтических дозах. До начала и во время каждого цикла терапии необходимо проводить анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы.

Кардиотоксичность. До начала и во время терапии рекомендуется проводить регулярный мониторинг функции сердца (оценка фракции выброса левого желудочка по данным эхокардиографии или многоканальной радиоизотопной ангиографии, а также ЭКГ-мониторинг). Мониторинг особенно строг у пациентов с факторами риска и получающих высокие кумулятивные дозы антрациклинов. При обнаружении признаков кардиотоксичности лечение следует немедленно прекратить. Антрациклины не должны назначаться в комбинации с другими кардиотоксическими препаратами без тщательного наблюдения за сердечной деятельностью; рекомендуется избегать назначения антрациклинов в течение не менее 7 месяцев после прекращения лечения трастузумабом. Сообщалось о случаях развития кардиомиопатии примерно у 5 % пациентов при внутривенном введении кумулятивной дозы 150–290 мг/м².

Контроль функции печени и почек. До и во время лечения необходимо проводить контроль функций печени и почек (определение концентрации билирубина и креатинина в сыворотке крови).

Синдром лизиса опухоли. В связи с возможным развитием гиперурикемии рекомендуется определять уровень мочевой кислоты, содержание калия, кальция, фосфатов и креатинина в сыворотке крови. Гидратация, ощелачивание мочи и профилактика с помощью аллопуринола позволяют свести к минимуму риск осложнений.

Реакции в месте введения. После введения в вены малого диаметра или повторной инъекции в одну и ту же вену может развиться флебосклероз. При появлении первых признаков экстравазации (жжение или болезненность в месте инъекции) инфузию следует немедленно прекратить и возобновить в другую вену.

Вакцинация. Введение живых или ослабленных вакцин у пациентов с подавленным иммунитетом может привести к развитию серьезных, иногда летальных инфекций. Следует избегать вакцинации живыми вакцинами; можно вводить убитые или ослабленные вакцины, однако эффект от вакцинации может быть уменьшен.

Генотоксичность и контрацепция. Идарубицин может вызывать генотоксичность. Во время лечения и в течение определенного периода после него пациентам мужского и женского пола необходимо использовать эффективный метод контрацепции.

Влияние идарубицина на способность управлять автомобилем и другими сложными механизмами систематически не оценивалось.