Ибрутиниб (Ibrutinib)

Ибрутиниб является мощным низкомолекулярным ингибитором тирозинкиназы Брутона (ТКБ). Ибрутиниб образует ковалентную связь с цистеиновым остатком (Cys 481) в активном центре ТКБ, приводя к стойкому ингибированию ферментативной активности. ТКБ, являющаяся представителем семейства киназ Тес, выступает в качестве важной сигнальной молекулы антигенных рецепторов В-клеток (BCR) и цитокиновых рецепторов. Сигнальный путь BCR задействован в патогенезе ряда В-клеточных злокачественных новообразований, включая лимфому из клеток мантийной зоны, диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому, фолликулярную лимфому и В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз/лимфому из малых лимфоцитов. Ключевая роль ТКБ в сигнальной активности В-клеточных поверхностных рецепторов приводит к активации сигнальных путей, необходимых для миграции В-клеток, их хемотаксиса и адгезии. По результатам доклинических исследований ибрутиниб ингибирует пролиферацию и выживаемость злокачественных В-клеток in vivo, а также миграцию клеток и их адгезию к субстратам in vitro. Ингибирование ТКБ ибрутинибом увеличивает зависимость клеток ХЛЛ от BCL-2, сигнального пути выживания клеток, в то время как венетоклакс ингибирует BCL-2, что приводит к апоптозу. В доклинических моделях опухолей комбинация ибрутиниба и венетоклакса приводила к усилению клеточного апоптоза и противоопухолевой активности по сравнению с любым препаратом, применяемым в качестве монотерапии. Лимфоцитоз. В начале терапии у большинства пациентов (66 %) с хроническим лимфоцитарным лейкозом/лимфомой из малых лимфоцитов, получавших монотерапию ибрутинибом, наблюдалось обратимое повышение количества лимфоцитов (на 50 % и более от исходного уровня и с абсолютными значениями 5000/мкл и более), часто сопровождавшееся уменьшением лимфаденопатии. Этот эффект также наблюдался у некоторых пациентов (35 %) с лимфомой из клеток мантийной зоны. Наблюдаемый лимфоцитоз является отражением фармакодинамического эффекта, и его не следует расценивать как прогрессирование заболевания при отсутствии других клинических проявлений. Лимфоцитоз обычно развивается в течение первых месяцев лечения и разрешается с медианой 8 и 14 недель у пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны и ХЛЛ/лимфомой из малых лимфоцитов соответственно. Агрегация тромбоцитов. В исследовании in vitro ибрутиниб ингибировал индуцированную коллагеном агрегацию тромбоцитов. Ибрутиниб не продемонстрировал значимого ингибирования агрегации тромбоцитов, связанной с аденозиндифосфатом (АДФ), арахидоновой кислотой, ристоцетином и тромбиновым рецептором-активатором пептида 6 (TRAP-6). Эффекты в отношении интервала QT/QTc. В супратерапевтических дозах (1680 мг) ибрутиниб не увеличивал интервал QTc до клинически значимой величины. Наблюдалось зависимое от концентрации незначительное уменьшение интервала QTc, не являвшееся клинически значимым.

Всасывание. Ибрутиниб быстро абсорбируется после перорального приема с медианой времени достижения максимальной концентрации (Tmax) 1–2 часа. Абсолютная биодоступность натощак составляла 2,9 % и удваивалась при приеме с пищей. Экспозиция ибрутиниба в плазме крови увеличивается при повышении дозы до 840 мг. Равновесное значение AUC при дозе 560 мг составляет 953 ± 705 нг·ч/мл; при дозе 420 мг у пациентов с ХЛЛ/лимфомой из малых лимфоцитов — 732 ± 521 нг·ч/мл; у пациентов с хронической реакцией «трансплантат против хозяина» — 1159 ± 583 нг·ч/мл. Прием натощак приводил к уменьшению экспозиции (AUClast) до 60 %.

Распределение. Обратимое связывание ибрутиниба с белками плазмы человека in vitro составило 97,3 % без зависимости от концентрации в диапазоне от 50 до 1000 нг/мл. Объем распределения (Vd) составлял 683 л, а кажущийся объем распределения в равновесном состоянии (Vd,ss/F) — около 10 000 л.

Биотрансформация. Ибрутиниб метаболизируется преимущественно изоформой CYP3A4/5 цитохрома Р450 с образованием преимущественно дигидродиольного метаболита, ингибирующая активность которого в отношении ТКБ примерно в 15 раз ниже, чем у ибрутиниба. Системная равновесная экспозиция дигидродиольного метаболита сопоставима с таковой исходного препарата. Участие изофермента CYP2D6 в окислительном метаболизме составляет менее 2 %.

Элиминация. Период полувыведения ибрутиниба равен 4–6 часам. После однократного перорального приема [14С]-ибрутиниба у здоровых добровольцев примерно 90 % радиоактивных веществ экскретировалось в течение 168 часов: большая часть (80 %) выводилась через кишечник и менее 10 % — почками. Неизмененный ибрутиниб составлял около 1 % от продуктов экскреции в кале и отсутствовал в моче. Кажущийся клиренс после приема внутрь составляет 2000 и 1000 л/ч натощак и после еды соответственно.

Особые группы. У пожилых пациентов (от 67 до 81 года) ожидается увеличение экспозиции ибрутиниба на 14 %; коррекция дозы в зависимости от возраста не требуется. Влияние пола на клиренс ибрутиниба незначимо. При нарушении функции печени AUClast ибрутиниба увеличивается в 2,7, 8,2 и 9,8 раза у пациентов с легкой (класс А по Чайлд-Пью), средней (класс В) и тяжелой (класс С) степенью соответственно. Почечный клиренс ибрутиниба минимален; экскреция метаболитов с мочой составляет менее 10 % от дозы; при нарушении функции почек легкой или средней степени (клиренс креатинина более 30 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Исследований фармакокинетики у пациентов младше 18 лет не проводилось.

• Лечение взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной мантийноклеточной лимфомой (Капсулы 140 мг)
• Лечение взрослых пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом/лимфомой из малых лимфоцитов (Капсулы 140 мг)
• Лечение взрослых пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема (Капсулы 140 мг)
• Лечение взрослых пациентов с лимфомой маргинальной зоны, которым требуется системная терапия и которые получили по крайней мере один курс анти-CD20-направленной терапии (Капсулы 140 мг)
• Лечение взрослых пациентов с хронической реакцией «трансплантат против хозяина», которые получили по крайней мере один курс системной терапии (Капсулы 140 мг)

• Гиперчувствительность к ибрутинибу.
• Беременность.
• Совместное применение с варфарином, другими антагонистами витамина К, рыбьим жиром и препаратами витамина Е.

• Пациенты с риском кровотечений, получающие антикоагулянты или антиагреганты.
• Пациенты с высоким числом циркулирующих лимфоцитов (> 400 000/мкл) — риск лейкостаза.
• Пациенты с повышенным риском оппортунистических инфекций, реактивации гепатита B/E.
• Пациенты со значительными сопутствующими заболеваниями сердца, факторами риска сердечных аритмий и сердечной недостаточности (гипертензия, сахарный диабет, аритмии в анамнезе).
• Пациенты с большой опухолевой нагрузкой — риск синдрома лизиса опухоли.
• Пациенты с нарушением функции печени.
• Хирургические вмешательства (приостановить терапию на 3–7 дней до и после операции).

Беременность. К настоящему моменту контролируемых исследований ибрутиниба у беременных женщин нет. По результатам исследований у животных ибрутиниб способен причинить вред плоду. Препарат противопоказан к применению во время беременности. Способные к деторождению женщины должны использовать высокоэффективные методы контрацепции во время приема ибрутиниба и в течение 1 месяца после окончания терапии. Мужчинам необходимо избегать зачатия ребенка и донорства спермы во время терапии и в течение 3 месяцев после ее завершения.

Лактация. В настоящее время неизвестно, выделяется ли ибрутиниб или его метаболиты с грудным молоком у человека. Вследствие возможности возникновения серьезных нежелательных реакций у младенцев следует прекратить грудное вскармливание во время терапии ибрутинибом.

У самцов и самок крыс вплоть до максимальной изучавшейся дозы 100 мг/кг/сут (человеческая эквивалентная доза 16 мг/кг/сут) влияния на фертильность и репродуктивную способность не отмечено.

Капсулы 140 мг (внутрь): препарат принимают 1 раз в сутки, запивая стаканом воды, примерно в одно и то же время каждый день. Капсулы необходимо глотать целиком; запрещается открывать, разламывать или разжевывать капсулы. Не допускается запивать препарат грейпфрутовым соком. Терапию продолжают до прогрессирования заболевания или до тех пор, пока пациент не сможет больше переносить терапию.

Мантийноклеточная лимфома или лимфома маргинальной зоны: рекомендуемая доза 560 мг (четыре капсулы по 140 мг) 1 раз в сутки.

Хронический лимфоцитарный лейкоз/лимфома из малых лимфоцитов или макроглобулинемия Вальденстрема: рекомендуемая доза 420 мг (три капсулы по 140 мг) 1 раз в сутки. В комбинации с венетоклаксом препарат назначают в качестве монотерапии в течение 3 циклов (1 цикл — 28 дней) с последующими 12 циклами терапии совместно с венетоклаксом.

Хроническая реакция «трансплантат против хозяина»: рекомендуемая доза 420 мг (три капсулы по 140 мг) 1 раз в сутки до прогрессирования заболевания, рецидива основной злокачественной опухоли или непереносимости терапии.

Коррекция дозы при нарушении функции печени: легкая степень (класс А по Чайлд-Пью) — 280 мг в сутки; средняя степень (класс В) — 140 мг в сутки; тяжелая степень (класс С) — применение не рекомендуется.

Коррекция дозы при совместном применении с ингибиторами CYP3A4: умеренные ингибиторы — снижение дозы до 280 мг в сутки (для пациентов с хронической РТПХ — без коррекции); вориконазол, позаконазол ≤ 200 мг суспензии 2 раза в сутки — 140 мг в сутки (РТПХ — 280 мг). При проявлениях токсичности дозу корректируют согласно ступенчатым схемам, вплоть до отмены препарата.

Инфекции и инвазии

Пневмония — Очень часто

Инфекции верхних дыхательных путей — Очень часто

Инфекции кожи — Очень часто

Сепсис — Часто

Инфекции мочевыводящих путей — Часто

Синусит — Часто

Криптококковая инфекция — Нечасто

Пневмоцистная инфекция — Нечасто

Аспергиллез — Нечасто

Реактивация гепатита В — Нечасто

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Немеланомный рак кожи (базальноклеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома) — Часто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения — Очень часто

Тромбоцитопения — Очень часто

Фебрильная нейтропения — Часто

Лейкоцитоз — Часто

Лимфоцитоз — Часто

Лейкостаз — Редко

Нарушения со стороны иммунной системы

Интерстициальные заболевания легких — Часто

Нарушения метаболизма и питания

Гиперурикемия — Часто

Гипокалиемия — Часто

Синдром лизиса опухоли — Нечасто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень часто

Периферическая нейропатия — Часто

Головокружение — Часто

Острое нарушение мозгового кровообращения — Нечасто

Транзиторная ишемическая атака — Нечасто

Ишемический инсульт — Нечасто

Нарушения со стороны органа зрения

Нечеткость изображения — Часто

Кровоизлияние в глаз — Нечасто

Нарушения со стороны сердца

Фибрилляция предсердий — Часто

Сердечная недостаточность — Часто

Желудочковая тахиаритмия — Нечасто

Нарушения со стороны сосудов

Кровотечения — Очень часто

Кровоподтеки — Очень часто

Артериальная гипертензия — Часто

Носовое кровотечение — Часто

Петехии — Часто

Субдуральная гематома — Нечасто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель — Часто

Одышка — Часто

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея — Очень часто

Рвота — Очень часто

Стоматит — Очень часто

Тошнота — Очень часто

Запор — Очень часто

Диспепсия — Очень часто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Печеночная недостаточность — Нечасто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь — Очень часто

Крапивница — Часто

Эритема — Часто

Онихоклазия — Часто

Ангионевротический отёк — Часто

Панникулит — Нечасто

Нейтрофильный дерматоз — Нечасто

Синдром Стивенса-Джонсона — Редко

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Артралгия — Очень часто

Мышечные спазмы — Очень часто

Скелетно-мышечная боль — Очень часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Лихорадка — Часто

Периферические отеки — Часто

Усталость — Часто

Травмы, интоксикации и осложнения процедур

Падения — Часто

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100), редко (≥ 1/10000, но < 1/1000), очень редко (< 1/10000).

Симптомы. Данные о передозировке ибрутинибом ограничены. В исследовании I фазы, в котором пациенты получали препарат в дозе до 12,5 мг/кг/сут (1400 мг), максимальная переносимая доза не была достигнута.

Лечение. Специфичный антидот отсутствует. Необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациентов, принявших дозу выше рекомендуемой, а также проведение надлежащей поддерживающей терапии.

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4

Совместное применение с кетоконазолом увеличивало экспозицию ибрутиниба (Cmax и AUC) в 29 и 24 раза соответственно; с вориконазолом — в 6,7 и 5,7 раза. Необходимо избегать совместного применения ибрутиниба со всеми мощными ингибиторами CYP3A4 (кетоконазол, индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, кларитромицин, телитромицин, итраконазол, нефазодон, кобицистат). Вориконазол и позаконазол могут применяться при соблюдении рекомендаций по дозированию. При необходимости длительного приема мощного ингибитора дозу ибрутиниба снижают до 140 мг в сутки.

Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4

Совместное применение с эритромицином увеличивало Cmax и AUC ибрутиниба в 3,4 и 3,0 раза. При приеме умеренного ингибитора (флуконазол, эритромицин, ампренавир, апрепитант, атазанавир, ципрофлоксацин, кризотиниб, дилтиазем, фосампренавир, иматиниб, верапамил, амиодарон, дронедарон) дозу ибрутиниба следует уменьшить согласно рекомендациям по коррекции дозы.

Мощные индукторы изофермента CYP3A4

В результате совместного применения с мощными индукторами CYP3A4 снижение концентрации ибрутиниба в плазме может составлять до 90 %. Следует избегать совместного применения с карбамазепином, рифампицином, фенитоином и препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum).

Антикоагулянты и антагонисты витамина К

Совместное применение ибрутиниба с варфарином, другими антагонистами витамина К, а также с рыбьим жиром и витамином Е противопоказано в связи с риском значимых кровотечений.

Антиагреганты

Применение антиагрегантов совместно с ибрутинибом увеличивает риск значимых кровотечений. Необходимо оценивать соотношение риска и пользы и отслеживать признаки кровотечений.

Субстраты P-гликопротеина и BCRP с узким терапевтическим индексом

Ибрутиниб является слабым ингибитором P-гликопротеина и BCRP. Субстраты P-гликопротеина или BCRP с узким терапевтическим индексом (дигоксин, метотрексат) должны приниматься с интервалом не менее 6 часов до или после приема ибрутиниба. Ибрутиниб может системно ингибировать BCRP и повышать концентрацию препаратов, подвергающихся BCRP-опосредованному печеночному эффлюксу (розувастатин).

Геморрагические осложнения. Имеются сообщения о кровотечениях на фоне тромбоцитопении и без нее, включая значимые (некоторые летальные) — желудочно-кишечное кровотечение, внутричерепное кровоизлияние, гематурию. Терапию следует приостановить на срок от 3 до 7 дней до и после хирургического вмешательства.

Лейкостаз. Отмечены единичные случаи лейкостаза; высокое число циркулирующих лимфоцитов (> 400 000/мкл) может повышать риск. Следует рассмотреть временную приостановку терапии, проводить гидратацию и/или циторедукцию.

Инфекции. Отмечались случаи инфекций (сепсис, бактериальные, вирусные, грибковые), прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, реактивации гепатита B и случаев гепатита E. Необходимо наблюдать за признаками инфекций и проводить профилактику у пациентов с повышенным риском.

Цитопении. Отмечались нейтропения, тромбоцитопения и анемия. Необходимо ежемесячно проводить развернутый анализ крови.

Интерстициальные заболевания легких (ИЗЛ). При появлении легочных симптомов терапию следует приостановить и провести соответствующую терапию ИЗЛ.

Сердечные аритмии и сердечная недостаточность. Наблюдались смертельные и серьезные аритмии и сердечная недостаточность. Перед началом терапии необходимо провести клиническую оценку анамнеза и функции сердца; во время лечения — тщательное наблюдение.

Синдром лизиса опухоли. Риск присутствует у пациентов с большой опухолевой нагрузкой; необходимо тщательное наблюдение и меры предосторожности.

Немеланомные злокачественные новообразования кожи. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами.

Артериальная гипертензия. Необходимо регулярно измерять кровяное давление и при необходимости корректировать антигипертензивную терапию.

У пациентов, принимающих ибрутиниб, отмечались усталость, головокружение и астения. Это должно приниматься во внимание при оценке способности пациента к управлению транспортными средствами и механизмами.