Гидроксизин (Hydroxyzine)

Центральная нервная система. Гидроксизин не угнетает кору головного мозга, но его действие связано с подавлением активности некоторых ключевых зон субкортикальной области ЦНС. Данные ЭЭГ у здоровых добровольцев демонстрируют анксиолитико-седативный профиль препарата. Анксиолитический эффект подтверждён у пациентов с применением различных классических психометрических тестов. Данные полисомнографии свидетельствуют об увеличении общей продолжительности сна, уменьшении общего времени ночного бодрствования и сокращении латентного периода сна после ежедневного однократного приёма или применения повторных доз 50 мг. При применении в дозе 50 мг 3 раза в сутки наблюдалось уменьшение мышечного напряжения у пациентов в состоянии тревоги. Нарушений памяти отмечено не было. Синдром отмены после 4 недель лечения не наблюдался. Седативный эффект наступает через 5–10 мин после приёма пероральных жидких форм и через 30–45 мин при применении таблеток.

Иммунная система и кожа. Гидроксизин обладает антигистаминным действием, подтверждённым экспериментально и клинически. После внутрикожной инъекции гистамина или антигенов здоровым взрослым добровольцам и детям наблюдалось уменьшение элементов сыпи и гиперемии. Гидроксизин эффективно уменьшает выраженность зуда при различных формах крапивницы, экземы и дерматита. Антигистаминный эффект начинается приблизительно через 1 ч после перорального приёма. При нарушении функции печени антигистаминный эффект однократной дозы препарата может удлиняться до 96 ч.

Дыхательная система. Гидроксизин обладает бронхорасширяющим действием, подтверждённым экспериментально и клинически.

Желудочно-кишечный тракт. Гидроксизин проявляет противорвотный эффект, продемонстрированный как при проведении пробы с апоморфином, так и верилоидной пробы. Гидроксизин в терапевтических дозах не повышает желудочную секрецию или кислотность и в большинстве случаев проявляет умеренную антисекреторную активность.

Сердечно-сосудистая система. Применение гидроксизина связано с удлинением интервала QT на ЭКГ. В период пострегистрационного наблюдения зафиксированы случаи удлинения интервала QT и желудочковой тахикардии по типу пируэт. У большинства пациентов имелись другие факторы риска, электролитные нарушения и/или сопутствующее применение препаратов, удлиняющих QT.

Гладкая мускулатура. Гидроксизин обладает спазмолитическим и симпатолитическим действием. Проявляет слабую аффинность к мускариновым рецепторам.

Болевой синдром. Гидроксизин демонстрирует умеренную анальгетическую активность.

Всасывание. Абсорбция высокая. Время достижения максимальной концентрации (TCmax) после перорального приёма — 2 ч. После однократного приёма 25 мг TCmax у взрослых составляет 30 нг/мл, после приёма 50 мг — 70 нг/мл. Биодоступность при приёме внутрь составляет 80 %.

Распределение. Гидроксизин больше концентрируется в тканях, чем в плазме. Коэффициент распределения составляет 7–16 л/кг у взрослых. После перорального приёма хорошо проникает в кожу, при этом концентрации в коже превышают концентрации в сыворотке крови как после однократного, так и после многократных приёмов. Проникает через гематоэнцефалический барьер и плаценту, концентрируясь в большей степени в фетальных тканях, чем в материнских.

Биотрансформация. Метаболизируется в значительной степени. Образование основного метаболита цетиризина — метаболита карбоновой кислоты (примерно 45 % от принятой перорально дозы) — регулируется алкогольдегидрогеназой. Цетиризин обладает выраженными антагонистическими свойствами в отношении периферических H₁-рецепторов. Другими идентифицированными метаболитами являются N-деалкилированный и О-деалкилированный метаболиты с периодом полувыведения из плазмы крови 59 ч. Данные пути метаболизма регулируются главным образом CYP3A4/5. Гидроксизин является ингибитором CYP2D6 (Ki: 3,9 мкмоль/л; 1,7 мкг/мл) и в высоких дозах способен приводить к лекарственному взаимодействию с субстратами CYP2D6. Ингибирует изоферменты CYP2С9/С10, CYP2С19 и CYP3А4 при концентрациях в плазме, превышающих максимальные (IC₅₀: 103–140 мкмоль/л; 46–52 мкг/мл), что маловероятно при терапевтических концентрациях.

Элиминация. Период полувыведения (T½) у взрослых — 14 ч (диапазон 7–20 ч). Общий плазменный клиренс (CL) составляет 13 мл/мин/кг. В неизменном виде почками выводится только 0,8 % гидроксизина. Основной метаболит цетиризин экскретируется главным образом в неизменном виде с мочой (25 % от принятой дозы гидроксизина).

Особые группы пациентов.

Пожилые пациенты. У пожилых людей (69,5 ± 3,7 года) T½ удлиняется до 29 ч, объём распределения увеличивается до 22,5 л/кг. Рекомендуется снижение суточной дозы.

Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с первичным билиарным циррозом CL составляет приблизительно 66 % от значения у здоровых добровольцев. T½ увеличивается до 37 ч, концентрация метаболитов в сыворотке выше, чем у молодых пациентов с нормальной функцией печени. Рекомендуется снижение суточной дозы или кратности приёма.

Пациенты с нарушением функции почек. AUC гидроксизина существенно не изменяется, однако экспозиция карбоксильного метаболита цетиризина увеличена. Гемодиализ неэффективен для удаления метаболита. При почечной недостаточности рекомендуется снижение суточной дозы.

Дети. Клиренс у детей примерно в 2,5 раза короче, чем у взрослых. T½ составляет 11 ч у детей в возрасте 14 лет и 4 ч в возрасте 1 года. Доза должна быть скорректирована.

• Гиперчувствительность к гидроксизину, цетиризину, другим производным пиперазина, аминофиллину или этилендиамину.
• Порфирия.
• Врождённое или приобретённое удлинение интервала QT в анамнезе.
• Факторы риска развития удлинения интервала QT, в том числе: сердечно-сосудистые заболевания; выраженный электролитный дисбаланс (гипокалиемия, гипомагниемия); случаи внезапной сердечной смерти в семейном анамнезе; выраженная брадикардия; сопутствующее применение лекарственных средств, способствующих удлинению интервала QT и/или вызывающих желудочковую тахикардию по типу «пируэт».
• Детский возраст до 3 лет.
• Беременность, период родов или грудное вскармливание.

• Миастения.
• Снижение моторики желудочно-кишечного тракта.
• Гиперплазия предстательной железы с клиническими проявлениями.
• Затруднение мочеиспускания.
• Запоры.
• Глаукома.
• Деменция.
• Склонность к судорожным припадкам.
• Склонность к аритмии, включая электролитный дисбаланс (гипокалиемия, гипомагниемия).
• Заболевания сердца в анамнезе или применение препаратов, которые могут вызвать аритмию.
• Пожилые пациенты (из-за снижения выведения и повышенного риска антихолинергических реакций; рекомендуется начинать лечение с половины рекомендованной дозы).
• Нарушения функции печени и/или почек (требуется снижение дозы).
• Дети старше 3 лет: у маленьких детей чаще развиваются нежелательные реакции со стороны ЦНС; судороги регистрируются чаще, чем у взрослых.

Беременность. Гидроксизин проникает через плацентарный барьер, что приводит к более высоким концентрациям препарата у плода по сравнению с материнским организмом. Соответствующие эпидемиологические данные о воздействии гидроксизина в период беременности отсутствуют. Гидроксизин противопоказан во время беременности.

У новорождённых, матери которых получали гидроксизин в период беременности и/или родов, наблюдались следующие явления непосредственно или через несколько часов после рождения: гипотония, нарушения двигательной активности (в том числе экстрапирамидные нарушения), судорожные движения, угнетение ЦНС, неонатальные гипоксические состояния, задержка мочи.

Лактация. Цетиризин — основной метаболит гидроксизина — выводится с молоком человека. Официальные исследования выведения гидроксизина с материнским молоком не проводились; однако имеются данные о развитии тяжёлых нежелательных реакций у новорождённых и младенцев, находящихся на грудном вскармливании, при одновременном применении матерями гидроксизина. Гидроксизин противопоказан в период грудного вскармливания; при необходимости применения гидроксизина грудное вскармливание необходимо прекратить.

Данные о влиянии гидроксизина на репродуктивную функцию человека отсутствуют. Исследования с использованием животных выявили токсическое действие на репродуктивную функцию.

Препарат следует применять в самой низкой эффективной дозе и в течение как можно более короткого периода времени. Поскольку реакции на приём гидроксизина отличаются крайней изменчивостью, рекомендуется начинать лечение с низких доз и постепенно повышать до оптимальной дозы в соответствии с ответом пациента.

Способ применения: внутрь.

Взрослые.

Симптоматическое лечение тревожных состояний: от 50 до 100 мг/сутки (2–4 таблетки по 25 мг) вечером перед сном, если тревожность проявляется главным образом бессонницей. Максимальная суточная доза — 100 мг.

Симптоматическое лечение аллергического зуда: от 25 до 100 мг/сутки (1–4 таблетки по 25 мг). Максимальная суточная доза — 100 мг.

Пожилые пациенты (≥ 65 лет). Максимальная суточная доза — 50 мг. Рекомендуется начинать лечение с половины рекомендованной дозы.

Пациенты с нарушением функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени. Рекомендуется снижение суточной дозы на 33 %.

Дети (3–18 лет). Показание: симптоматическое лечение аллергического зуда.

Доза рассчитывается из расчёта 1 мг/кг/сут, до максимальной 2 мг/кг/сут в разделённых дозах. Для детей с массой тела до 40 кг максимальная суточная доза — 2 мг/кг/сут; для детей с массой тела более 40 кг — 100 мг/сут.

Примечание: [1] указывает возраст «от 3 до 18 лет» в целом, с подразбивкой «дети и подростки старше 12 лет» (с массой тела более 40 кг); [2] аналогично. Различий в дозировании между источниками нет.

Дети до 3 лет. Применение противопоказано.

Классификация частот: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100, но <1/10; нечасто — ≥1/1 000, но <1/100; редко — ≥1/10 000, но <1/1 000; очень редко — <1/10 000; частота неизвестна — невозможно оценить по имеющимся данным.

Таблица 1. Нежелательные лекарственные реакции гидроксизина

Симптомы. Симптомы, наблюдаемые после значительной передозировки, связаны с чрезмерным М-холиноблокирующим действием, подавлением или парадоксальной стимуляцией ЦНС. Включают тошноту, рвоту, тахикардию, гипертермию, сонливость, нарушение зрачкового рефлекса, тремор, спутанность сознания или галлюцинации. Впоследствии могут развиваться угнетение сознания, дыхания, судороги, снижение артериального давления или аритмия, включая брадикардию. Возможно усугубление коматозного состояния и сердечно-лёгочный коллапс.

Лечение. Необходимо контролировать состояние дыхательных путей, дыхания и кровообращения при помощи ЭКГ-мониторинга, обеспечить адекватную оксигенацию. Основные поддерживающие меры включают мониторинг жизненных показателей и наблюдение за пациентом до исчезновения симптомов интоксикации и в течение последующих 24 ч.

В случае нарушения психического статуса необходимо исключить приём других препаратов или алкоголя; при необходимости следует провести ингаляцию кислорода, ввести налоксон, декстрозу (глюкозу) и тиамин.

Для получения вазопрессорного эффекта назначается норэпинефрин или метараменол. Эпинефрин применять не следует.

Не следует назначать сироп ипекакуаны при наличии симптомов или при возможности быстрого развития заторможенности, комы или судорог (риск аспирационной пневмонии).

При приёме внутрь значительного количества препарата можно выполнить промывание желудка с предшествующей эндотрахеальной интубацией. Возможно применение активированного угля, однако данных о его эффективности недостаточно. Специфического антидота не существует. Гемодиализ неэффективен.

При развитии тяжёлых, опасных для жизни, трудноизлечимых М-холиноблокирующих эффектов, не купируемых другими препаратами, возможно применение физостигмина [1]. Физостигмин не должен применяться только для того, чтобы привести пациента в сознание. Противопоказан при приёме трициклических антидепрессантов (риск судорог и необратимой остановки сердца) и при нарушениях сердечной проводимости.

Препараты, удлиняющие интервал QT и/или вызывающие желудочковую тахикардию типа "пируэт"

Совместное назначение гидроксизина с препаратами, удлиняющими интервал QT и/или вызывающими желудочковую тахикардию по типу "пируэт" (антиаритмические средства класса IA - хинидин, дизопирамид; класса III - амиодарон, соталол; некоторые антигистаминные средства; нейролептики - галоперидол; антидепрессанты - циталопрам, эсциталопрам; антималярийные - мефлохин, гидроксихлорохин; антибиотики - эритромицин, левофлоксацин, моксифлоксацин; противогрибковые - пентамидин; прукалоприд; противоопухолевые - торемифен, вандетаниб; метадон), повышает риск развития нарушений сердечного ритма. Такие комбинации противопоказаны. Требуется также осторожность при совместном применении с лекарственными средствами, вызывающими брадикардию и гипокалиемию, и при применении гидроксизина в дозах, превышающих рекомендованные, у пациентов, получающих препараты с аритмогенным эффектом (хинидин, литий, тиоридазин, трициклические антидепрессанты, атропин и т. д.).

Препараты, угнетающие ЦНС

Потенцирующее действие гидроксизина должно учитываться при совместном применении с лекарственными средствами, оказывающими угнетающее действие на ЦНС; при этом дозу гидроксизина необходимо уменьшить и подбирать индивидуально.

Препараты с М-холиноблокирующими свойствами

При одновременном применении с препаратами, обладающими М-холиноблокирующими свойствами, дозу гидроксизина необходимо уменьшить.

Антихолинэстеразные лекарственные средства

Гидроксизин проявляет антагонистические свойства по отношению к антихолинэстеразным лекарственным средствам, что может снижать их терапевтическую эффективность. Лечение следует прекратить как минимум за 5 дней до проведения аллергической пробы или провокационной пробы на реактивность бронхов с метахолином, чтобы избежать влияния на результаты исследования.

Ингибиторы МАО

Следует избегать одновременного назначения гидроксизина с ингибиторами моноаминоксидазы (МАО).

Бетагистин

Гидроксизин проявляет антагонистические свойства по отношению к бетагистину.

Антикоагулянты - прямые

В случае лечения антикоагулянтами необходим контроль гемостаза в начале терапии.

Адреналин (эпинефрин)

Гидроксизин противодействует прессорному эффекту адреналина. Адреналин не следует применять при передозировке гидроксизина.

Фенитоин

В экспериментах у крыс гидроксизин проявлял антагонизм в отношении противосудорожного действия фенитоина.

Циметидин

Циметидин (600 мг/сут, разделённых на 2 приёма) вызывал повышение концентрации гидроксизина в сыворотке крови на 36 % и снижение максимальной концентрации метаболита цетиризина на 20 %.

Ингибиторы CYP3A4/5 и алкогольдегидрогеназы

Повышение концентрации гидроксизина в крови ожидается при одновременном применении с ингибиторами CYP3A4/5 и алкогольдегидрогеназы (телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол, ингибиторы протеазы ВИЧ: атазанавир, индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, лопинавир/ритонавир, саквинавир/ритонавир, типранавир/ритонавир). При ингибировании только одного пути метаболизма влияние может быть частично компенсировано другими путями.

Субстраты CYP2D6

В высоких дозах гидроксизин способен приводить к лекарственному взаимодействию с субстратами CYP2D6 (метопролол, пропафенон, тимолол, амитриптилин, кломипрамин, дезипрамин, имипрамин, пароксетин, галоперидол, рисперидон, тиоридазин, арипипразол, кодеин, декстрометорфан, дулоксетин, флекаинид, мексилетин, ондансетрон, тамоксифен, трамадол, венлафаксин).

Удлинение интервала QT и желудочковая тахикардия по типу "пируэт". Применение гидроксизина связано с удлинением интервала QT на ЭКГ. В период пострегистрационного наблюдения зафиксированы случаи удлинения интервала QT и желудочковой тахикардии по типу "пируэт". В большинстве случаев у пациентов имелись другие факторы риска: сердечно-сосудистые заболевания, электролитные нарушения и/или сопутствующее применение препаратов, удлиняющих интервал QT. Лечение следует прекратить при появлении признаков и симптомов, которые могут быть связаны с аритмией; пациентам необходимо рекомендовать незамедлительно сообщать о любых кардиальных симптомах.

Пожилые пациенты. Применение гидроксизина у пожилых пациентов не рекомендуется из-за сниженного выведения и повышенного риска нежелательных реакций (в том числе антихолинергических). При необходимости применения рекомендуется начинать лечение с половины рекомендованной дозы; максимальная суточная доза - 50 мг.

Дети. Применение гидроксизина у детей до 3 лет противопоказано. У детей младшего возраста чаще, чем у взрослых, развиваются нежелательные реакции со стороны ЦНС, в том числе судороги. Показание "симптоматическое лечение тревоги" у детей не зарегистрировано; у детей в возрасте от 3 до 18 лет гидроксизин применяется только по показанию "симптоматическое лечение зуда аллергического происхождения" с дозированием по массе тела (см. раздел 18).

Нарушение функции печени и почек. При нарушении функции печени и/или почек рекомендуется снижение суточной дозы из-за замедления выведения гидроксизина и его метаболитов.

Сопутствующая терапия. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении гидроксизина с другими препаратами, угнетающими ЦНС, или препаратами с антихолинергической активностью - при необходимости дозу гидроксизина следует уменьшить.

Антихолинергическое действие. Гидроксизин следует с осторожностью применять у пациентов с повышенным риском, связанным с антихолинергическим действием (миастения, деменция, гиперплазия предстательной железы, затруднение мочеиспускания, запоры, глаукома, снижение моторики ЖКТ).

Влияние на результаты аллергологических проб. Лечение гидроксизином следует прекратить не менее чем за 5 дней до проведения аллергологических кожных проб или провокационной пробы на реактивность бронхов с метахолином, чтобы избежать искажения результатов исследования.

Гидроксизин может ухудшать способность к концентрации внимания и скорость психомоторных реакций. Приём седативных лекарственных средств может усиливать этот эффект. Следует воздерживаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.