Гидроксихлорохин (Hydroxychloroquine)

• 12.6 Противопаразитарные средства
• 6.2 Иммунодепрессанты

Механизм действия

Гидроксихлорохин обладает противомалярийными свойствами, а также оказывает противовоспалительное и иммунодепрессивное действие при хронической дискоидной или системной красной волчанке и остром и хроническом ревматоидном артрите. Механизм действия при малярии, красной волчанке и ревматоидном артрите до конца неизвестен. Гидроксихлорохин обладает свойствами умеренного иммуносупрессора, подавляя синтез ревматоидного фактора и компонентов реакции острой фазы. Он также накапливается в лейкоцитах, стабилизируя лизосомальные мембраны, и подавляет активность многих ферментов, в том числе коллагеназы и протеаз, которые вызывают распад хряща. Эффективность при системной красной волчанке и ревматоидном артрите связывается со следующими противовоспалительными и иммуномодулирующими эффектами гидроксихлорохина:

• повышение внутриклеточного рН приводит к замедлению антигенного ответа и уменьшает связывание пептидов рецепторов главного комплекса гистосовместимости (ГКГ); меньшее количество рецепторов антиген-ГКГ достигает поверхности клетки, что приводит к снижению аутоиммунного ответа;
• снижение активности фосфолипазы А2 при высоких концентрациях, лизосомальных ферментов;
• снижение концентраций цитокинов IL-1 и IL-6, ведущее к уменьшению клинических и лабораторных показателей аутоиммунного ответа; так как отсутствует нарушение синтеза интерферона гамма, эти эффекты могут быть связаны с селективным воздействием на цитокины;
• ингибирование пре- и (или) пост-транскрипции ДНК и РНК.

Противомалярийное действие Препарат активно подавляет бесполые эритроцитарные формы, а также гаметы Plasmodium vivax и Plasmodium malariae, которые исчезают из крови почти одновременно с бесполыми формами. Гидроксихлорохин не действует на гаметы Plasmodium falciparum. Препарат неэффективен в отношении резистентных к хлорохину штаммов Plasmodium falciparum, а также неактивен в отношении внеэритроцитарных форм Plasmodium vivax, Plasmodium malariae и Plasmodium ovale, и поэтому не может предупредить заражение этими микроорганизмами при его применении в профилактических целях, а также не может предотвратить рецидив заболевания, вызванного этими возбудителями.

Всасывание. После приёма внутрь гидроксихлорохин быстро и почти полностью всасывается. Максимальная концентрация (Cmax) гидроксихлорохина в плазме крови достигается приблизительно через 3–4 часа. Абсолютная биодоступность гидроксихлорохина составляет 79 % после приёма натощак. Приём пищи не изменяет биодоступность гидроксихлорохина.

Распределение. Гидроксихлорохин характеризуется большим объёмом распределения (5500 л в крови, 44 000 л в плазме) за счёт накопления в тканях (глаза, почки, печень, лёгкие); также подтверждено накопление в клетках крови с соотношением концентрации препарата в крови и плазме 7,2. Приблизительно 50 % гидроксихлорохина связывается с белками плазмы крови. Гидроксихлорохин проникает через плацентарный барьер и в незначительных количествах обнаруживается в грудном молоке.

Биотрансформация. Гидроксихлорохин метаболизируется в организме с образованием главным образом N-дезэтилгидроксихлорохина и двух других, общих с хлорохином метаболитов — дезэтилхлорохина и бидезэтилхлорохина. В исследованиях in vitro гидроксихлорохин метаболизируется изоферментами CYP2C8, CYP3A4 и CYP2D6, а также FMO-1 и МАО-А, без значительного участия CYP или ферментов.

Элиминация. Гидроксихлорохин обладает многофазным профилем элиминации с длительным периодом полувыведения в конечной фазе в диапазоне от 30 до 50 дней. Эффективный период полувыведения гидроксихлорохина составляет 5,5 дней. 90 % равновесного состояния в крови достигается в течение 5 недель у пациентов с ревматоидным артритом после повторного приёма 400 мг гидроксихлорохина сульфата внутрь 1 раз в сутки. Приблизительно 20–25 % дозы гидроксихлорохина выводится в неизменном виде с мочой. После длительного повторного приёма внутрь 200 мг и 400 мг гидроксихлорохина сульфата 1 раз в сутки взрослыми пациентами с волчанкой или ревматоидным артритом равновесные концентрации составляли около 450–490 нг/мл и 870–970 нг/мл в крови соответственно. Фармакокинетика гидроксихлорохина линейна в диапазоне терапевтических доз от 200 до 500 мг в сутки.

Особые группы пациентов.

Почечная недостаточность. Не ожидается существенного изменения фармакокинетики гидроксихлорохина у пациентов с почечной недостаточностью, поскольку гидроксихлорохин в основном метаболизируется и только 20–25 % дозы выводится в неизменном виде с мочой. Ожидается увеличение экспозиции гидроксихлорохина на 17–30 % у пациентов с почечной недостаточностью тяжёлой степени.

Печёночная недостаточность. Влияние печёночной недостаточности на фармакокинетику гидроксихлорохина не оценивалось. Ожидается увеличение экспозиции гидроксихлорохина на 34–57 % у пациентов со средней и тяжёлой степенью печёночной недостаточности.

Пожилые пациенты. Ограниченные данные, доступные для пожилых пациентов с ревматоидным артритом, позволяют предположить, что экспозиция гидроксихлорохина остаётся в том же диапазоне, что и у более молодых пациентов.

Дети. Нет данных по фармакокинетике гидроксихлорохина у детей младше 18 лет.

• Ревматоидный артрит (Таблетки 200 мг [1])
• Ювенильный ревматоидный артрит (Таблетки 200 мг [1])
• Системная красная волчанка (Таблетки 200 мг [1])
• Дискоидная красная волчанка (Таблетки 200 мг [1])
• Профилактика и лечение острых приступов малярии, вызванной Plasmodium vivax, Plasmodium ovale и Plasmodium malariae, а также чувствительными штаммами Plasmodium falciparum (Таблетки 200 мг [1])
• Радикальное лечение малярии, вызванной чувствительными штаммами Plasmodium falciparum (Таблетки 200 мг [1])

• Гиперчувствительность к гидроксихлорохину, производным 4-аминохинолина.
• Ретинопатия, в том числе макулопатия в анамнезе.
• Детский возраст до 6 лет (таблетки 200 мг не предназначены для детей с «идеальной» массой тела менее 31 кг).
• Сопутствующая терапия циталопрамом, эсциталопрамом, гидроксизином, домперидоном в связи с повышенным риском развития желудочковой аритмии, включая желудочковую аритмию типа «пируэт».

• Зрительные расстройства (снижение остроты зрения, нарушение цветового зрения, сужение полей зрения); одновременный приём препаратов, способных вызывать неблагоприятные офтальмологические реакции (риск прогрессирования ретинопатии).
• Гематологические заболевания (в том числе в анамнезе).
• Неврологические заболевания, психозы (в том числе в анамнезе).
• Поздняя кожная порфирия (риск обострения), псориаз (риск усиления кожных проявлений), одновременный приём препаратов, способных вызывать кожные реакции.
• Почечная недостаточность и (или) печёночная недостаточность, гепатит; одновременный приём препаратов, способных неблагоприятно влиять на функцию печени и (или) почек (при тяжёлых нарушениях доза подбирается под контролем плазменных концентраций).
• Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.
• Желудочно-кишечные заболевания.
• Гиперчувствительность к хинину (возможность перекрёстных аллергических реакций).
• Нарушение проводимости сердца (блокада ножек пучка Гиса/атриовентрикулярная блокада) и гипертрофия обоих желудочков.
• Кардиомиопатия.
• Врождённое или приобретённое удлинение интервала QT и (или) факторы риска удлинения интервала QT: заболевания сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда), проаритмические состояния (брадикардия < 50 уд./мин), желудочковые нарушения ритма, нескорректированная гипокалиемия и (или) гипомагниемия, одновременное применение ЛС, удлиняющих интервал QT.
• Риск гипогликемии — применять с осторожностью у пациентов как принимающих, так и не принимающих гипогликемические препараты.
• Одновременное применение с умеренными или мощными ингибиторами изоферментов CYP2C8 и CYP3A4.
• Одновременное применение с мощными индукторами изоферментов CYP2C8 и CYP3A4.
• Одновременное применение с субстратами P-гликопротеина с узким терапевтическим диапазоном.
• Миастения гравис.
• Наличие неактивных инфекций (вирус Herpes zoster, микобактерии туберкулёза, вирус гепатита В) в сочетании с другими иммунодепрессантами (риск реактивации).
• Пациенты с повышенной массой тела (риск передозировки при расчёте доз по фактической, а не «идеальной» массе тела).

Беременность. Объём доступных данных по репродуктивной токсичности гидроксихлорохина ограничен, поэтому принимали во внимание данные по хлорохину (ввиду сходства структуры и фармакологических свойств). В ходе исследований на животных показана эмбриофетотоксичность хлорохина в дозах, значительно превышающих терапевтические (250–1500 мг/кг массы тела).

Применение хлорохина в рекомендованных дозах для профилактики и лечения малярии у людей: хлорохин безопасно применялся у беременных женщин. В ходе обсервационных исследований, а также согласно результатам мета-анализа (в том числе данных проспективных исследований с большой экспозицией) показано отсутствие повышенного риска врождённых пороков развития или неблагоприятных исходов беременности.

Данные популяционного когортного исследования (n = 2045 беременных, принимавших гидроксихлорохин) указывают на небольшое увеличение относительного риска (ОР) серьёзных врождённых пороков развития, связанных с воздействием гидроксихлорохина в I триместре (n = 112): для суточной дозы ≥ 400 мг ОР составил 1,33 (95 % ДИ: 1,08–1,65); для суточной дозы < 400 мг ОР составил 0,95 (95 % ДИ: 0,60–1,50).

При более высоких дозах (≥ 400 мг/сутки) следует проявлять осторожность и избегать применения гидроксихлорохина во время беременности, за исключением случаев, когда, по мнению врача, индивидуальная потенциальная польза от терапии превышает потенциальные риски. Для раннего выявления врождённых пороков развития рекомендуется тщательное наблюдение за течением беременности, особенно в I триместре.

Лактация. Гидроксихлорохин экскретируется с грудным молоком (менее 2 % дозы, полученной матерью, после коррекции по массе тела).

При применении только при малярии: грудное вскармливание возможно при лечении малярии. Несмотря на то, что гидроксихлорохин экскретируется с грудным молоком, этого количества недостаточно для обеспечения защиты от малярии у младенца; у младенцев требуется проводить противомалярийную терапию отдельно.

Имеются ограниченные данные по безопасности грудного вскармливания при длительном лечении гидроксихлорохином; при назначении препарата следует оценить соотношение потенциального риска и пользы, принимая во внимание показание к применению и продолжительность лечения.

Данных о влиянии гидроксихлорохина на фертильность у людей нет. Исследования у животных показали, что хлорохин нарушает фертильность у мужских особей.

Все дозы приведены для гидроксихлорохина сульфата и не эквивалентны дозам для основания. Таблетки принимают внутрь. Каждую дозу необходимо принимать во время еды или запивать стаканом молока.

Таблетки 200 мг — лечение ревматоидного артрита (взрослые):

Гидроксихлорохин обладает кумулятивной активностью; для проявления терапевтического действия необходимо несколько недель приёма, нежелательные реакции могут проявляться относительно рано. В случае отсутствия объективного улучшения в течение 6 месяцев приёма — препарат отменить.

Следует принимать минимальные эффективные дозы; они не должны превышать 6,5 мг/кг массы тела в сутки (рассчитываются по «идеальной» массе тела). У пациентов, способных принимать 400 мг ежедневно: начальная доза — по 400 мг ежедневно, разделённая на несколько приёмов; при улучшении состояния — 200 мг; при уменьшении эффекта — поддерживающая доза до 400 мг.

Таблетки 200 мг — лечение ревматоидного артрита (дети):

Использовать минимальную эффективную дозу, не превышающую 6,5 мг/кг массы тела (из расчёта «идеальной» массы тела). Таблетки 200 мг не подходят для детей с массой тела менее 31 кг. Препарат не следует применять у детей в возрасте от 0 до 6 лет с «идеальной» массой тела менее 31 кг. У детей имеется повышенный риск развития токсических эффектов.

Таблетки 200 мг — лечение системной красной волчанки (взрослые):

Начальная средняя доза составляет 400 мг 1 или 2 раза в сутки в течение нескольких недель или месяцев в зависимости от реакции пациента. Для продолжительной поддерживающей терапии — от 200 до 400 мг в сутки.

Таблетки 200 мг — профилактика острых приступов малярии (взрослые):

400 мг еженедельно в один и тот же день недели. Если условия позволяют, профилактическую терапию следует начинать за 2 недели до въезда в эндемичную зону. Если это невозможно — начальная двойная (нагрузочная) доза: 800 мг, разделённая на 2 приёма с 6-часовым интервалом. Профилактическое лечение продолжать в течение 8 недель после выезда из эндемичной зоны.

Таблетки 200 мг — профилактика малярии (дети):

Еженедельная доза 6,5 мг/кг массы тела (из расчёта «идеальной» массы тела), но не более дозы для взрослых. При невозможности начать за 2 недели — нагрузочная доза 12,9 мг/кг «идеальной» массы тела (но не более 800 мг), разделённая на 2 приёма с 6-часовым интервалом.

Таблетки 200 мг — лечение острых приступов малярии (взрослые):

Начальная доза 800 мг, затем — 400 мг через 6 или 8 часов, затем по 400 мг в два последующих дня (суммарно 2 г гидроксихлорохина сульфата). Альтернативно: доказана эффективность однократного приёма 800 мг.

Таблетки 200 мг — лечение острых приступов малярии (дети):

Суммарная доза 32 мг/кг «идеальной» массы тела (не более 2 г) в течение 3 дней:

• первая доза: 12,9 мг/кг (однократно, не более 800 мг);
• вторая доза: 6,5 мг/кг (не более 400 мг) через 6 часов после первой;
• третья доза: 6,5 мг/кг (не более 400 мг) через 18 часов после второй;
• четвёртая доза: 6,5 мг/кг (не более 400 мг) через 24 часа после третьей.

Радикальное лечение малярии (Plasmodium malariae и Plasmodium vivax):

Необходим одновременный приём производных 8-аминохинолона.

Особые группы пациентов (дозирование): у пациентов с почечной или печёночной недостаточностью может потребоваться снижение дозы под контролем плазменных концентраций гидроксихлорохина.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Угнетение функции костного мозга — Частота неизвестна

Анемия — Частота неизвестна

Апластическая анемия — Частота неизвестна

Агранулоцитоз — Частота неизвестна

Лейкопения — Частота неизвестна

Тромбоцитопения — Частота неизвестна

Нарушения со стороны иммунной системы

Крапивница — Частота неизвестна

Ангионевротический отёк — Частота неизвестна

Бронхоспазм — Частота неизвестна

Нарушения метаболизма и питания

Анорексия — Часто

Гипогликемия — Частота неизвестна

Обострение порфирии — Частота неизвестна

Психические нарушения

Аффективная лабильность — Часто

Нервозность — Нечасто

Психозы — Частота неизвестна

Суицидальное поведение — Частота неизвестна

Депрессия — Частота неизвестна

Галлюцинации — Частота неизвестна

Тревога — Частота неизвестна

Ажитация — Частота неизвестна

Спутанность сознания — Частота неизвестна

Бред — Частота неизвестна

Мания — Частота неизвестна

Нарушения сна — Частота неизвестна

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто

Головокружение — Нечасто

Судороги — Частота неизвестна

Экстрапирамидные расстройства (мышечная дистония, дискинезия, тремор) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны органа зрения

Нечёткость зрения, связанная с нарушением аккомодации (дозозависимая и обратимая) — Часто

Ретинопатия с изменениями пигментации и дефектами полей зрения — Нечасто

Изменения роговицы, включая отёк и помутнение — Нечасто

Макулопатия и макулярная дегенерация (могут быть необратимыми) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Вертиго — Нечасто

Шум в ушах — Нечасто

Потеря слуха — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сердца

Удлинение интервала QT у пациентов с факторами риска — Частота неизвестна

Аритмия типа «пируэт», желудочковая тахикардия — Частота неизвестна

Кардиомиопатия (возможна сердечная недостаточность, в том числе с летальным исходом) — Частота неизвестна

Нарушения проводимости сердца (блокады ножек пучка Гиса, нарушения АВ-проводимости), гипертрофия обоих желудочков — Частота неизвестна

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Боль в животе — Очень часто

Тошнота — Очень часто

Диарея — Часто

Рвота — Часто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Отклонения показателей функции печени от нормы — Нечасто

Лекарственное поражение печени (гепатоцеллюлярные поражения, острый гепатит, фульминантная печёночная недостаточность) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожная сыпь — Часто

Зуд — Часто

Нарушения пигментации кожи и слизистых оболочек — Нечасто

Обесцвечивание волос и алопеция — Нечасто

Мультиформная эритема — Частота неизвестна

Фотосенсибилизация — Частота неизвестна

Эксфолиативный дерматит — Частота неизвестна

Синдром Свита — Частота неизвестна

Синдром Стивенса–Джонсона — Частота неизвестна

Токсический эпидермальный некролиз — Частота неизвестна

DRESS-синдром (лекарственная кожная реакция с эозинофилией и системными симптомами) — Частота неизвестна

Острый генерализованный экзантематозный пустулёз (ОГЭП) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани

Сенсорно-моторные нарушения — Нечасто

Миопатия скелетных мышц или нейромиопатия (прогрессирующая слабость, атрофия проксимальных мышц, подавление сухожильных рефлексов, снижение нервной проводимости) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Фосфолипидоз почек, приводящий к поражению почек — Частота неизвестна

Классификация частот: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100 и <1/10; нечасто — ≥1/1000 и <1/100; редко — ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко — <1/10 000; частота неизвестна — на основании имеющихся данных оценить невозможно.

Симптомы. Передозировка производными 4-аминохинолина особенно опасна у детей: даже 1–2 г препарата могут привести к летальному исходу. Симптомы передозировки включают головную боль, нарушения зрения, коллапс, судороги, гипокалиемию, нарушения ритма и проводимости, включая удлинение интервала QT, тахикардию типа «пируэт», желудочковую тахикардию и фибрилляцию желудочков, увеличение ширины комплекса QRS, брадиаритмию, узловой ритм, атриовентрикулярную блокаду с последующей внезапной потенциально летальной остановкой сердца и дыхания. При передозировке пациенту требуется неотложное медицинское наблюдение, так как эти осложнения могут возникнуть сразу же после передозировки.

Лечение. Необходимо немедленно вызвать рвоту или промыть желудок через зонд. Замедлить абсорбцию может активированный уголь в дозе, как минимум, в 5 раз превышающей принятую дозу препарата. Целесообразно парентеральное введение диазепама (описано уменьшение кардиотоксичности хлорохина на его фоне). При необходимости следует проводить искусственную вентиляцию лёгких и противошоковую терапию. После купирования симптомов передозировки требуется продолжение постоянного медицинского наблюдения в течение не менее 6 часов.

Циталопрам, эсциталопрам, гидроксизин и домперидон

Повышенный риск развития желудочковых аритмий, включая желудочковую аритмию типа «пируэт». Применение противопоказано.

Лекарственные препараты, удлиняющие интервал QT

Следует соблюдать осторожность при назначении гидроксихлорохина пациентам, получающим лекарственные препараты, удлиняющие интервал QT (например, антиаритмические средства IА и III классов, трициклические антидепрессанты, антипсихотические препараты, фторхинолоны (например, моксифлоксацин), противовирусные средства (например, саквинавир), противогрибковые средства (например, флуконазол), противопаразитарные средства (например, пентамидин)) из-за повышенного риска развития желудочковых нарушений ритма. Не следует применять галофантрин одновременно с гидроксихлорохином.

Антибиотики группы макролидов

Данные наблюдений показали, что совместное применение азитромицина с гидроксихлорохином у пациентов с ревматоидным артритом связано с повышенным риском сердечно-сосудистых событий и сердечно-сосудистой смертности. Из-за возможного аналогичного риска при применении макролидов в сочетании с гидроксихлорохином следует тщательно взвесить соотношение пользы и риска, прежде чем назначать макролидный антибиотик любым пациентам, принимающим гидроксихлорохин.

Антациды (магнийсодержащие) и каолин

Одновременное применение магнийсодержащих антацидов или каолина может приводить к снижению всасывания гидроксихлорохина. Гидроксихлорохин следует применять не менее чем за 2 часа до или через 2 часа после приёма антацидных препаратов или каолина.

Инсулин и пероральные гипогликемические препараты

Поскольку гидроксихлорохин может усиливать эффекты инсулина и пероральных гипогликемических средств, может потребоваться уменьшение доз последних в начале приёма гидроксихлорохина.

Аминогликозиды

Потенцирование прямого блокирующего действия аминогликозидов на нервно-мышечную передачу.

Неостигмин и пиридостигмин

Антагонизм действия неостигмина и пиридостигмина.

Вакцина против бешенства (интрадермальная)

Уменьшение образования антител в ответ на первичную иммунизацию интрадермальной человеческой диплоидно-клеточной вакциной против бешенства.

Противомалярийные препараты, снижающие порог судорожной активности

Применение гидроксихлорохина может привести к снижению порога судорожной активности. Совместное применение с другими известными противомалярийными препаратами, снижающими порог судорожной активности (например, мефлохином), может увеличить риск возникновения судорог.

Противоэпилептические препараты

При совместном применении гидроксихлорохина с противоэпилептическими препаратами эффективность последних может быть недостаточной.

Празиквантел

В исследовании взаимодействия хлорохина и празиквантела сообщалось о снижении биодоступности празиквантела. Ввиду сходства по структуре и фармакокинетическим параметрам между гидроксихлорохином и хлорохином, аналогичный эффект можно ожидать при совместном применении гидроксихлорохина и празиквантела.

Агалсидаза

Существует теоретический риск ингибирования внутриклеточной α-галактозидазы при совместном применении гидроксихлорохина с агалсидазой.

Мощные ингибиторы CYP2C8 и/или CYP3A4

Прогностические данные фармакокинетической модели показывают, что сильные ингибиторы CYP2C8 или CYP3A4 (такие как гемфиброзил, клопидогрел, ритонавир, итраконазол, кларитромицин, сок грейпфрута) могут увеличить экспозицию гидроксихлорохина менее чем в 1,5 раза. Следует контролировать развитие нежелательных реакций.

Мощные индукторы CYP2C8 и/или CYP3A4

Сильные индукторы CYP2C8 и (или) CYP3A4 (такие как рифампицин, зверобой продырявленный, карбамазепин, фенобарбитал) могут снизить экспозицию гидроксихлорохина в 2 раза. При одновременном применении с рифампицином сообщалось о недостаточной эффективности гидроксихлорохина. Следует контролировать эффективность терапии.

Субстраты CYP3A4

Гидроксихлорохин является умеренным ингибитором CYP3A4 in vivo и увеличивает экспозицию препаратов, метаболизируемых CYP3A4 (мидазолам — в 2,1 раза, симвастатин — в 4,2 раза). Сообщалось о повышении концентрации циклоспорина в плазме крови. Следует соблюдать осторожность при одновременном приёме с субстратами CYP3A4 (такими как циклоспорин, статины).

Субстраты CYP2D6 с узким терапевтическим диапазоном

Гидроксихлорохин является слабым ингибитором CYP2D6: у пациентов, получавших гидроксихлорохин и однократную дозу метопролола (субстрат CYP2D6), Cmax и AUC метопролола увеличивались в 1,7 раза. Следует соблюдать осторожность при совместном приёме с субстратами CYP2D6 с узким терапевтическим диапазоном (такими как флекаинид, пропафенон).

Субстраты P-гликопротеина с узким терапевтическим диапазоном

Гидроксихлорохин ингибирует P-гликопротеин in vitro при высоких концентрациях. Сообщалось о повышении концентрации дигоксина в плазме крови при его одновременном применении с гидроксихлорохином. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с субстратами P-гликопротеина с узким терапевтическим диапазоном (такими как дигоксин, дабигатран).

Тамоксифен

Одновременное применение гидроксихлорохина с тамоксифеном (препаратом, способным оказывать токсическое воздействие на сетчатку глаза) не рекомендуется.

Ретинопатия. Токсическое воздействие на сетчатку глаза является в значительной степени дозозависимым. Риск развития ретинопатии при применении суточных доз до 6,5 мг/кг «идеальной» массы тела невысокий. Перед началом длительного курса лечения следует провести тщательное обследование обоих глаз (острота зрения, осмотр глазного дна, цветовое зрение, поля зрения). Во время терапии такое обследование должно проводиться не реже 1 раза в 6 месяцев. Обследование должно проводиться чаще при: суточной дозе, превышающей 6,5 мг/кг «идеальной» массы тела; почечной недостаточности; суммарной дозе свыше 200 г; у пожилых пациентов; при наличии у пациента до начала лечения снижения остроты зрения. При возникновении любых зрительных расстройств — препарат немедленно отменить. Одновременное применение гидроксихлорохина с тамоксифеном не рекомендуется.

Удлинение интервала QT. У пациентов с сопутствующими факторами риска гидроксихлорохин может удлинять интервал QTc. Степень удлинения интервала QT возрастает при увеличении концентрации препарата; не следует превышать рекомендуемую дозу. Перед назначением макролидного антибиотика всем пациентам, принимающим гидроксихлорохин, следует тщательно взвесить соотношение пользы и риска.

Кардиомиопатия/Хроническая кардиотоксичность. При приёме гидроксихлорохина отмечались случаи кардиомиопатии, приводящие к сердечной недостаточности (в некоторых случаях с летальным исходом). Рекомендуется клинический мониторинг признаков и симптомов кардиомиопатии; в случае развития кардиомиопатии — прекратить приём препарата. Обнаружение нарушений проводимости сердца и гипертрофии обоих желудочков может свидетельствовать о хронической кардиальной токсичности.

Гепатотоксичность. Во время применения гидроксихлорохина зарегистрированы серьёзные случаи лекарственного поражения печени, включая гепатоцеллюлярное поражение, острый гепатит и фульминантную печёночную недостаточность (в том числе с летальным исходом). Факторы риска: ранее существовавшее заболевание печени, дефицит уропорфириноген декарбоксилазы, сопутствующее применение гепатотоксических препаратов. При симптомах возможного повреждения печени — немедленно провести клиническую оценку и контроль показателей функции печени.

Нефротоксичность. Сообщалось о развитии протеинурии с умеренным снижением скорости клубочковой фильтрации или без него. При подозрении на нефротоксичность — препарат отменить.

Гипогликемия. Показано, что гидроксихлорохин может вызывать тяжёлую гипогликемию, в том числе с потерей сознания, которая может угрожать жизни пациентов как принимающих, так и не принимающих гипогликемические препараты. Пациентов следует предупредить о риске развития гипогликемии.

Суицидальное поведение и психические расстройства. Сообщалось о суицидальном поведении и психических расстройствах у некоторых пациентов, получающих гидроксихлорохин. Нежелательные реакции в виде психических расстройств обычно развивались в первый месяц после начала лечения, в том числе у пациентов без психических нарушений в анамнезе. Пациентов необходимо предупредить о важности незамедлительного обращения за медицинской помощью в случае появления психических нарушений.

Тяжёлые кожные нежелательные реакции. При возникновении признаков и симптомов тяжёлых кожных реакций (DRESS-синдром, ОГЭП, синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз) — незамедлительно отменить гидроксихлорохин. ОГЭП необходимо отличать от псориаза; после отмены препарата исход обычно благоприятный.

Реактивация инфекций. При наличии неактивных инфекций (Herpes zoster, микобактерии туберкулёза, вирус гепатита В) необходимо соблюдать осторожность у пациентов, получающих гидроксихлорохин в комбинации с другими иммунодепрессантами.

Миопатия и нейропатия. При подозрении на токсическое воздействие в отношении мышц и нервов или при его подтверждении по результатам биопсии тканей — препарат отменить.

Миастения гравис. У пациентов с миастенией гравис отмечалось обострение симптомов (общая слабость, затруднённое дыхание, дисфагия, диплопия). При подозрении на усугубление симптомов — гидроксихлорохин отменить.

Риск развития гемолитической анемии. Необходимо проводить мониторинг на предмет развития гемолитической анемии, особенно у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и при приёме других препаратов, которые могут вызывать гемолиз.

Малярия. Препарат неэффективен в отношении резистентных к хлорохину штаммов Plasmodium falciparum, а также неактивен в отношении внеэритроцитарных форм Plasmodium vivax, Plasmodium malariae и Plasmodium ovale.

Поздняя кожная порфирия. Пациенты с поздней кожной порфирией более подвержены гепатотоксическому действию гидроксихлорохина.

Дополнительный мониторинг при длительном применении. Пациентам, длительно принимающим гидроксихлорохин, периодически следует проводить полный анализ крови. Все пациенты, длительно принимающие препарат, должны периодически обследоваться в отношении функций скелетных мышц и выраженности сухожильных рефлексов.

Дети. Дети особенно чувствительны к токсическим эффектам производных 4-аминохинолина; препарат следует хранить в местах, недоступных для детей.

Потенциальный канцерогенный риск. Данные по канцерогенности у животных доступны только для хлорохина, и результат был отрицательным. Недостаточно данных для исключения повышенного риска развития рака у людей при длительном применении.

Пациенты должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или выполнении работ, требующих повышенного внимания, так как гидроксихлорохин может нарушать аккомодацию и чёткость зрения. Если это состояние не проходит само по себе, доза может быть временно снижена.