Гидроксикарбамид (Hydroxycarbamide)

• 13 Противоопухолевые средства
• 13.2 Антиметаболиты

Механизм действия. Механизм действия гидроксикарбамида обусловлен подавлением активности рибонуклеотидредуктазы — фермента, катализирующего реакцию превращения рибонуклеотидов в дезоксирибонуклеотиды, что приводит к подавлению синтеза дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), не оказывая влияния на рибонуклеиновую кислоту и синтез белка.

Фармакодинамические эффекты. Гидроксикарбамид — антиметаболит специфического действия, селективно действующий на клетки, находящиеся в S-фазе митоза. Подавляет клеточный рост в G1-S интерфазе, что обуславливает повышение чувствительности опухолевых клеток, находящихся в G1-фазе митоза, к радиоактивному излучению.

Всасывание. Быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови достигается в течение 2 часов после приема гидроксикарбамида. Данных о влиянии приема пищи на всасываемость препарата нет.

Распределение. Быстро распределяется по тканям организма, проникает через гематоэнцефалический барьер. Концентрация гидроксикарбамида в ликворе составляет 10–20 % от плазменной концентрации, а концентрация в асцитической жидкости — 15–50 %. Гидроксикарбамид накапливается в лейкоцитах и эритроцитах.

Биотрансформация. Частично метаболизируется в печени.

Элиминация. Период полувыведения (Т₁/₂) составляет 3–4 часа. На 80 % гидроксикарбамид выводится почками в течение 12 часов. 50 % гидроксикарбамида выводится в неизмененном виде и в небольших количествах в виде мочевины. Гидроксикарбамид также выводится через дыхательные пути в виде углерода диоксида. Через 24 ч гидроксикарбамид в плазме не определяется.

Особые группы. Почечная недостаточность: поскольку гидроксикарбамид выводится преимущественно через почки, необходимо снижение дозы при назначении препарата таким пациентам.

• Хронический миелолейкоз (подготовка к лечению и симптоматическая терапия) (Капсулы 500 мг)
• Истинная полицитемия (эритремия) с высоким риском тромбоэмболических осложнений (Капсулы 500 мг)
• Эссенциальная тромбоцитемия с высоким риском тромбоэмболических осложнений (Капсулы 500 мг)
• Остеомиелофиброз (Капсулы 500 мг)
• Злокачественные опухоли головы и шеи (за исключением рака губы) в комбинации с лучевой терапией (Капсулы 500 мг)
• Рак шейки матки в комбинации с лучевой терапией (Капсулы 500 мг)

• Гиперчувствительность к гидроксикарбамиду;
• Беременность и период грудного вскармливания;
• Лейкопения ниже 2500/мкл, тромбоцитопения ниже 100000/мкл;
• Возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).

• Печеночная и/или почечная недостаточность;
• Тяжелая анемия (должна быть скомпенсирована перед началом лечения);
• Пациенты после перенесенной радиотерапии или химиотерапии (возможность миелосупрессии, обострения лучевой эритемы).

Беременность. Доказано, что гидроксикарбамид обладает мутагенными и тератогенными эффектами. Применение гидроксикарбамида в период беременности противопоказано. Женщинам детородного возраста необходимо использовать надежные методы контрацепции в период лечения гидроксикарбамидом и в течение минимум 6 месяцев после его завершения. В связи с возможной генотоксичностью гидроксикарбамида пациенты мужского пола, принимающие препарат, должны быть проинформированы о необходимости надежной контрацепции во время лечения и, по меньшей мере, в течение одного года после окончания терапии.

Лактация. Гидроксикарбамид проникает в грудное молоко. При необходимости применения гидроксикарбамида в период грудного вскармливания грудное вскармливание следует прекратить.

Азооспермия или олигоспермия, иногда обратимая, наблюдались у пациентов мужского пола. В связи с этим пациентов следует проинформировать о возможности консервации спермы перед началом терапии.

Лечение препаратом следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии. Препарат применяют внутрь. При выборе режима терапии и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы. При затруднении глотания капсулу можно вскрыть, высыпать содержимое в стакан воды и немедленно выпить; при этом некоторые водонерастворимые вспомогательные вещества могут оставаться на поверхности раствора. Во время лечения препаратом следует принимать достаточно большое количество жидкости.

Капсулы 500 мг (резистентный хронический миелолейкоз): Непрерывная терапия. От 20 до 30 мг/кг ежедневно один раз в день внутрь. Оценку эффективности проводят после 6 недель лечения. Лечение приостанавливают, если содержание лейкоцитов составляет менее 2,5×10⁹/л или содержание тромбоцитов — менее 100×10⁹/л.

Капсулы 500 мг (истинная полицитемия с высоким риском тромбоэмболических осложнений): Лечение начинают с суточной дозы 15–20 мг/кг. Дозу устанавливают индивидуально, стремясь поддержать гематокрит ниже 45 %, а количество тромбоцитов — ниже 400×10⁹/л. Обычно поддерживающая суточная доза составляет от 500 мг до 1000 мг.

Капсулы 500 мг (эссенциальная тромбоцитемия с высоким риском тромбоэмболических осложнений): Начальная суточная доза составляет 15 мг/кг, затем дозу подбирают так, чтобы поддерживать количество тромбоцитов на уровне ниже 600×10⁹/л, не приводя к уменьшению числа лейкоцитов ниже 4×10⁹/л.

Капсулы 500 мг (остеомиелофиброз): Начальная суточная доза составляет 15 мг/кг. Затем подбирают дозу, которая поддерживает количество лейкоцитов не ниже 4×10⁹/л и количество тромбоцитов не ниже 100×10⁹/л.

Капсулы 500 мг (злокачественные опухоли головы и шеи, рак шейки матки в комбинации с лучевой терапией): 80 мг/кг 1 раз в сутки каждые три дня в комбинации с лучевой терапией. Лечение начинают не менее чем за 7 дней до начала лучевой терапии и продолжают во время лучевой терапии.

Лица пожилого возраста: рекомендуемая доза не должна превышать 60 мг/кг в сутки.

Пациенты с почечной недостаточностью: при клиренсе креатинина менее 60 мл/мин препарат обычно назначается в дозе 15 мг/кг. Пациентам в терминальной стадии почечной недостаточности препарат назначается в дозе 15 мг/кг дважды, с интервалом 7 дней между приемами: первый раз — по окончании 4-часового сеанса гемодиализа, второй раз — перед проведением сеанса гемодиализа.

Пациенты с печеночной недостаточностью: указания по изменению доз отсутствуют; следует проводить тщательный мониторинг показателей крови.

Дети: безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены.

Инфекции и инвазии

Гангрена — Частота неизвестна

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Подавление функции костного мозга (лейкопения, анемия, тромбоцитопения) — Частота неизвестна

Гемолитическая анемия — Частота неизвестна

Нарушения метаболизма и питания

Увеличение содержания мочевой кислоты в сыворотке крови — Частота неизвестна

Синдром лизиса опухоли — Частота неизвестна

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение, сонливость, дезориентация, головная боль, галлюцинации, судороги — Частота неизвестна

Периферическая нейропатия (у ВИЧ-инфицированных пациентов, одновременно получающих антиретровирусную терапию, в частности диданозин и ставудин) — Частота неизвестна

Повышенная утомляемость — Частота неизвестна

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Диффузная инфильтрация легких, одышка — Редко

Фиброз легких, интерстициальная легочная болезнь, пневмонит, альвеолит, аллергический альвеолит, кашель — Частота неизвестна

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Панкреатит, иногда с летальным исходом (у ВИЧ-инфицированных пациентов, одновременно получающих антиретровирусную терапию) — Частота неизвестна

Стоматит, анорексия, тошнота, рвота, диарея, запор, мукозит, диспепсия, раздражение слизистой оболочки желудка, изъязвление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта — Частота неизвестна

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Гепатотоксичность, иногда с летальным исходом (у ВИЧ-инфицированных пациентов, одновременно получающих антиретровирусную терапию) — Частота неизвестна

Повышение активности «печеночных» ферментов и концентрации билирубина в плазме крови, холестаз, гепатит — Частота неизвестна

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Алопеция, рак кожи — Редко

Кожный васкулит, макулезно-папулезные высыпания, эритема, эритема лица и периферическая эритема, изъязвления на коже, дерматомиозитоподобные изменения кожи, эксфолиация кожи, гиперпигментация, пигментация ногтей, атрофия кожи и ногтей, шелушение, папулы фиолетового цвета, кожные токсические васкулиты (включая васкулитные изъязвления и гангрену) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани

Системная красная волчанка — Частота неизвестна

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Дизурия — Редко

Повышение содержания азота, мочевины и креатинина в плазме крови, задержка мочи, интерстициальный нефрит — Частота неизвестна

Общие нарушения и реакции в месте введения

Озноб, лихорадка, общее недомогание, повышение СОЭ, кожные аллергические реакции, астения, азооспермия, олигоспермия — Частота неизвестна

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. При применении гидроксикарбамида в дозах, в несколько раз превышающих рекомендованные, у пациентов развивались признаки острой дерматологической токсичности: болезненность, фиолетовая эритема, отек с последующим шелушением кожи ладоней и стоп, интенсивная генерализованная гиперпигментация кожи и стоматит.

Лечение. Специфический антидот не известен, лечение симптоматическое.

Миелосупрессивные препараты и лучевая терапия

При одновременном применении гидроксикарбамида с другими миелосупрессивными препаратами или лучевой терапией степень подавления функции костного мозга или развитие других побочных эффектов может возрастать.

Цитарабин

В исследованиях in vitro отмечено, что при одновременном применении гидроксикарбамида и цитарабина повышается цитотоксический эффект последнего.

Антиретровирусные препараты (диданозин, ставудин)

Случаи развития панкреатита и гепатотоксичности (с возможным смертельным исходом), а также периферической нейропатии отмечены у ВИЧ-инфицированных пациентов, которые принимали гидроксикарбамид совместно с антиретровирусными препаратами, в частности с диданозином (в комбинации со ставудином или без него). Следует избегать совместного назначения этих препаратов.

Урикозурические средства

Препарат может увеличивать содержание мочевой кислоты в сыворотке крови, поэтому может потребоваться корректировка дозы препаратов, повышающих выведение мочевой кислоты. Урикозурические средства увеличивают риск развития нефропатии.

Живые вакцины

Повышенный риск развития вакциноассоциированных инфекций со смертельным исходом возможен при совместном применении гидроксикарбамида и живых вакцин. Применение живых вакцин не рекомендовано у пациентов со сниженным иммунитетом.

Контроль показателей крови. Перед каждым курсом и периодически во время лечения необходимо контролировать функции костного мозга, печени и почек. Определение гемоглобина, лейкоцитов и тромбоцитов должно проводиться не реже 1 раза в неделю на протяжении всего периода лечения. Лечение назначают только в том случае, если содержание лейкоцитов превышает 2500/мкл, а тромбоцитов — 100000/мкл.

Гемолитическая анемия. Отмечены случаи развития гемолитической анемии во время лечения. У пациентов с развившейся стойкой анемией необходимо проведение теста на гемолиз; при диагностировании гемолитической анемии применение гидроксикарбамида следует прекратить.

Миелосупрессия. Во время лечения может развиться миелосупрессия, главным образом лейкопения. Миелосупрессия наиболее вероятна у пациентов после недавней предшествующей лучевой терапии или химиотерапии.

Мегалобластический эритропоэз. На ранних стадиях лечения часто наблюдается умеренный мегалобластический эритропоэз. В связи с тем, что макроцитоз может маскировать дефицит фолиевой кислоты, рекомендуется регулярное определение фолиевой кислоты в сыворотке крови.

Интерстициальная легочная болезнь. Развитие интерстициальной легочной болезни, включая легочный фиброз, инфильтрацию легких, пневмонит, альвеолит/аллергический альвеолит, было отмечено у пациентов и может быть связано с летальными исходами. Прекращение терапии и назначение кортикостероидов способствует устранению легочных симптомов.

Кожные васкулиты и рак кожи. Наблюдались кожные токсические васкулиты, включая васкулитные изъязвления и гангрену. При длительном применении наблюдались случаи рака кожи; следует предупредить пациентов о необходимости защищать кожу от солнечного света.

Вторичные лейкозы. При длительном применении у пациентов с миелопролиферативными заболеваниями отмечены случаи вторичных лейкозов.

Вакцинация. Следует избегать введения живых вакцин в период терапии препаратом.

Исследований по изучению влияния гидроксикарбамида на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось. В случае развития побочных реакций со стороны нервной системы (головокружение и др.) при применении препарата следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами, а также от занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.