Гексопреналин (Hexoprenaline)

• 1.2.3 Бета-адреномиметики
• 11.7.5 Токолитики

Гексопреналин селективно стимулирует бета₂-адренорецепторы, активирует аденилатциклазу с последующим увеличением образования циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), который стимулирует работу кальциевого насоса, перераспределяющего ионы кальция (Са²⁺) в миоцитах, в результате чего снижается концентрация последнего в миофибриллах. Расширяет бронхи, кровеносные сосуды, уменьшает сократительную активность и тонус миометрия, тем самым способствуя улучшению маточно-плацентарного кровотока. Стимулирует гликогенолиз. Вследствие своей бета₂-селективности гексопреналин оказывает незначительное действие на сердечную деятельность и кровоток беременной и плода. Под воздействием препарата уменьшается тонус матки, снижается частота и интенсивность сокращений матки, вплоть до их полного прекращения, что позволяет продлить беременность, в т.ч. до начала своевременных (срочных) родов. При внутривенном введении угнетает самопроизвольные, а также вызванные окситоцином родовые схватки; во время родов нормализует чрезмерно сильные или нерегулярные схватки. Токолитическое действие начинается непосредственно после внутривенной инъекции и продолжается примерно 20 минут. Действие препарата поддерживается последующей длительной внутривенной инфузией.

Распределение. Данные о распределении гексопреналина в организме человека отсутствуют. В исследованиях на животных при внутривенном введении значительная концентрация гексопреналина наблюдалась в печени, почках и скелетных мышцах, в меньшей степени — в головном мозге и миокарде.

Биотрансформация. Гексопреналин с помощью катехол-О-метилтрансферазы метаболизируется в моно-3-О-метил-гексопреналин и ди-3-О-метил-гексопреналин.

Элиминация. При внутривенном введении период полувыведения (Т₁/₂) — около 25 мин. В течение 24 часов выводится почками около 44 % дозы гексопреналина и через кишечник 5 %, в течение 8 дней — 54 % и 15,5 % соответственно. В начальной стадии почками выводится свободный гексопреналин и оба метилированных метаболита, а также их соответствующие сульфаты и конъюгаты с глюкуроновой кислотой. Спустя 48 часов в моче обнаруживается только ди-3-О-метил-гексопреналин. Около 10 % дозы выводится с желчью, преимущественно в виде конъюгатов О-метилированных метаболитов. В кишечнике происходит некоторая реабсорбция, т.к. с калом выводится меньше вещества, чем обнаруживается в желчи.

• Токолитическая терапия (медикаментозное расслабление мускулатуры матки) с 22 до 37 недель беременности (Раствор для внутривенного введения, 5 мкг/мл)
• Острый токолиз — быстрое подавление схваток при родах в случае острой внутриматочной асфиксии (дистресс плода), при выпадении пуповины; при подготовке к кесареву сечению (для снятия гипертонуса матки до перевода беременной в операционную); осложнённая родовая деятельность (гипертонические, некоординированные или затянувшиеся сокращения матки, затруднённые роды вследствие неправильного положения или предлежания плода); при совершении наружного поворота плода при неправильном его положении; как экстренная мера при преждевременных родах перед доставкой беременной в стационар (Раствор для внутривенного введения, 5 мкг/мл)
• Массивный токолиз — торможение преждевременных схваток при наличии сглаженной шейки матки и/или раскрытия шейки матки (Раствор для внутривенного введения, 5 мкг/мл)
• Длительный токолиз — предупреждение преждевременных родов при усиленных или учащённых схватках без сглаживания шейки или раскрытия шейки матки; расслабление матки перед, во время и после наложения серкляжа (Раствор для внутривенного введения, 5 мкг/мл)

• Гиперчувствительность к гексопреналину и/или любому из вспомогательных веществ. У беременных с бронхиальной астмой с повышенной чувствительностью к сульфитам (так как препарат содержит дисульфит натрия);
• Срок беременности менее 22 недель;
• Ишемическая болезнь сердца (ИБС), факторы повышенного риска развития ИБС;
• Угрожающий самопроизвольный аборт в I и II триместре беременности;
• Любые заболевания матери или плода, при которых дальнейшее продолжение беременности опасно для жизни и здоровья матери и/или плода, в том числе токсемия, внутриутробные инфекции, кровотечение из половых путей вследствие предлежания плаценты, отслойка плаценты, преэклампсия и эклампсия, компрессия пуповины;
• Антенатальная гибель плода, летальные врождённые заболевания и хромосомные нарушения;
• Тиреотоксикоз;
• Сердечно-сосудистые заболевания, особенно тахиаритмии, миокардит и пороки митрального клапана;
• Любые заболевания, при которых применение бета-адреномиметиков может привести к неблагоприятному исходу, в том числе при лёгочной гипертензии и заболеваниях сердца, таких как гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия или другие типы обструкции выходного отдела левого желудочка, в частности аортальный стеноз;
• Тяжёлые заболевания печени и почек;
• Закрытоугольная глаукома.

• Повышенная чувствительность к адреномиметикам;
• Артериальная гипотензия;
• Сахарный диабет;
• Дистрофическая миотония;
• Атония кишечника;
• Одновременное лечение глюкокортикостероидами;
• Сопутствующие заболевания, сопровождающиеся отёками;
• Бронхиальная астма.

Беременность. Препарат противопоказан в сроке беременности менее 22 недель. В сроке 22 недели и более препарат применяется по показаниям (токолитическая терапия). Применение возможно только после тщательной оценки соотношения риск/польза, в условиях медицинского учреждения с постоянным контролем состояния матери и плода.

Лактация. Препарат противопоказан в период грудного вскармливания.

Специальных данных о влиянии гексопреналина на фертильность человека в источниках не представлено.

Препарат вводят внутривенно. Раствор готовят непосредственно перед применением.

Острый токолиз: 10 мкг (1 ампула по 2 мл). Содержимое ампулы вводят внутривенно медленно (в течение 5–10 минут) с помощью автоматически дозирующего инфузомата или внутривенно медленно струйно, разведя препарат до 10 мл изотоническим раствором хлорида натрия. В дальнейшем, при необходимости, лечение может быть продолжено с помощью инфузии со скоростью 0,3 мкг/мин.

Массивный токолиз: лечение начинают с медленного болюсного введения 10 мкг (1 ампула по 2 мл) с последующей инфузией со скоростью 0,3 мкг/мин. В качестве альтернативы возможно применение только инфузии со скоростью 0,3 мкг/мин без предварительного болюсного введения. При введении с помощью стандартных инфузионных систем (20 капель = 1 мл) препарат растворяют в 500 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы (декстрозы); при использовании автоматически дозирующих инфузоматов препарат разводят до 50 мл. Суточная доза 430 мкг может превышаться только в исключительных случаях.

Длительный токолиз: рекомендуемая доза 0,075 мкг/мин. При введении с помощью стандартных инфузионных систем препарат растворяют в 500 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы (декстрозы); при использовании инфузоматов разводят до 50 мл. Если в течение 48 часов не происходит возобновления схваток, лечение можно продолжать таблетками гексопреналина 0,5 мг (по соответствующей инструкции).

Указанные дозы являются ориентировочными и регулируются индивидуально. В период токолитической терапии объём поступающей в организм жидкости (включая приём внутрь) не должен превышать 1500 мл в сутки.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Гипокалиемия — Часто

Гипергликемия (более выражена у пациенток с сахарным диабетом) — Редко

Липолиз — Частота неизвестна

Нарушения со стороны нервной системы

Мышечная фасцикуляция (тремор) — Очень часто

Головная боль, возбуждённое состояние, головокружение — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сердца

Тахикардия — Очень часто

Ощущение сердцебиения — Часто

Аритмия, в том числе фибрилляция предсердий, ишемия миокарда — Редко

Увеличение сердечного выброса, незначительные изменения ЧСС плода, боль или дискомфорт в области сердца — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сосудов

Гипотензия, снижение диастолического давления — Часто

Расширение периферических сосудов — Редко

Повышение систолического давления — Частота неизвестна

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Отёк лёгких — Нечасто

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота — Редко

Рвота, атония кишечника, ослабление перистальтики кишечника — Частота неизвестна

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение содержания трансаминаз в сыворотке крови (временное) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Повышенное потоотделение — Часто

Покраснение кожи — Частота неизвестна

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность к сульфиту — Частота неизвестна

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Снижение диуреза (особенно в начальной фазе лечения) — Частота неизвестна

Общие расстройства (нарушения у новорождённых)

Гипогликемия, ацидоз, анафилактический шок, бронхоспазм у новорождённых — Частота неизвестна

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить на основе имеющихся данных).

Симптомы. Тахикардия, тремор, тревожность, головокружение, повышенное потоотделение, аритмия, головные боли, кардиалгия, снижение артериального давления, одышка.

Лечение. Симптоматическая терапия. В качестве антидотов рекомендуются неселективные бета-адреноблокаторы, которые полностью нейтрализуют действие гексопреналина; при этом необходимо учитывать возможность развития бронхоспазма у пациентов с бронхиальной астмой.

Неселективные бета-адреноблокаторы

Частично или полностью подавляют (ослабляют или нейтрализуют) действие гексопреналина.

Метилксантины

Метилксантины (например, теофиллин) усиливают действие гексопреналина; одновременно повышают риск гипокалиемии.

Гипогликемические препараты

Гексопреналин ослабляет действие пероральных гипогликемических лекарственных средств: применение бета-адреномиметиков может вызывать повышение уровня глюкозы в крови, подавляя эффект противодиабетической терапии. Может потребоваться коррекция дозы гипогликемических препаратов.

Галогеносодержащие анестетики

Совместное применение с галогеносодержащими анестетиками (например, галотан) может усиливать гипотензивное действие, что может привести к вялости сокращений матки и повысить риск кровотечения, а также к тахикардии, повышенной реактивности сердца и серьёзным нарушениям желудочкового ритма. Приём гексопреналина следует прекратить не менее чем за 6 часов до применения галогеносодержащих анестетиков.

Глюкокортикостероиды

Усиливают гипергликемический и бронходилатирующий эффект гексопреналина; совместное применение может вызвать гипокалиемию и аритмию, а также повышает риск развития отёка лёгких. Требуется тщательное наблюдение за состоянием пациенток.

Препараты, снижающие концентрацию калия (диуретики, дигоксин)

Совместное применение с калийнесберегающими диуретиками, дигоксином, метилксантинами и глюкокортикостероидами повышает риск гипокалиемии и аритмии. Применять с осторожностью, предварительно оценив соотношение пользы и риска.

Симпатомиметики и неселективные адреномиметики

Некоторые неселективные адреномиметики (в т.ч. эпинефрин) и бета₂-адреномиметики усиливают побочные эффекты гексопреналина со стороны сердечно-сосудистой системы или могут привести к появлению симптомов передозировки. Совместного применения следует избегать.

Ингибиторы моноаминоксидазы и трициклические антидепрессанты

Не следует применять гексопреналин совместно с ингибиторами моноаминоксидазы и трициклическими антидепрессантами.

Алкалоиды спорыньи, минералокортикоиды, дигидротахистерол, препараты кальция и витамина D

Совместное применение с алкалоидами спорыньи, минералокортикоидами, дигидротахистеролом, а также препаратами, содержащими кальций и витамин D, может увеличить гемодинамический эффект гексопреналина; такого сочетания следует избегать.

Начало терапии. Приём препарата следует начинать только после тщательной оценки соотношения риск/польза. Лечение проводят в медицинском учреждении, оснащённом оборудованием для постоянного контроля состояния матери и плода. Токолитическая терапия бета-адреномиметиками не рекомендована при разрыве плодного пузыря и при раскрытии шейки матки более чем на 4 см.

Мониторинг. В ходе терапии следует контролировать у матери: артериальное давление и ЧСС; показатели ЭКГ; водно-солевой баланс (риск отёка лёгких); концентрацию глюкозы и лактата (прежде всего у пациенток с сахарным диабетом); концентрацию калия (риск гипокалиемии и связанной с ней аритмии). При исходной гипокалиемии до начала токолитической терапии следует начать приём препаратов калия. До начала лечения необходимо провести ЭКГ-контроль.

Заболевания сердца. Не следует назначать препарат пациенткам, имеющим признаки или факторы повышенного риска заболеваний сердца (тахиаритмии, сердечная недостаточность, пороки сердца). При появлении признаков ишемии миокарда (боли в груди, изменения ЭКГ) приём препарата следует прекратить.

Отёк лёгких. Во время и после применения бета-адреномиметиков отмечались случаи отёка лёгких и ишемии миокарда. У пациенток с предрасполагающими факторами (многоплодная беременность, гиперволемия, инфекции, преэклампсия) риск особенно высок. При появлении признаков отёка лёгких или ишемии миокарда введение препарата следует прекратить; это особенно важно при комбинированной терапии глюкокортикостероидами. Следует ограничить потребление соли и объём вводимых инфузионных растворов; суточное потребление жидкости не должно превышать 1,5 л.

Артериальное давление и ЧСС. Применение бета-адреномиметиков обычно приводит к увеличению ЧСС матери на 20–50 уд./мин; не следует допускать увеличения ЧСС матери свыше 120 уд./мин. Для минимизации риска артериальной гипотензии рекомендуется проводить инфузию в положении лёжа на боку.

Диабет и новорождённые. У пациенток с сахарным диабетом необходимо следить за концентрацией глюкозы и лактата. Если роды проходят непосредственно после курса терапии, у новорождённых возможно развитие гипогликемии и ацидоза.

Сульфиты. Содержащийся в препарате натрия дисульфит в редких случаях может вызывать тяжёлую аллергическую реакцию и бронхоспазм. В ходе терапии необходимо следить за регулярностью опорожнения кишечника, так как препарат подавляет перистальтику. Токолитическая терапия может усилить симптомы сопутствующей дистрофической миотонии.

Препарат применяется в стационарных условиях по неотложным акушерским показаниям; специальных данных о влиянии на способность управлять транспортными средствами и механизмами в источниках не представлено.