Галотан (Halothane)

Центральная нервная система. Галотан относится к средствам для ингаляционного наркоза из группы фторсодержащих галогенированных алифатических соединений. Вызывает быстрое введение в наркоз без или с минимально выраженной стадией возбуждения. Возбуждение наблюдается редко и выражено слабо [1]. Достижение хирургической стадии наркоза при концентрации 0,5–3–4 об.% происходит через 4–6 мин. Пробуждение после прекращения подачи наступает через 3–5 мин [1] (по данным [2] — 5–15 мин). Продолжительность постнаркозной депрессии составляет 5–10 мин после кратковременного и 30–40 мин после продолжительного наркоза [1]. Во время анестезии может наблюдаться увеличение мозгового кровотока и/или повышение внутричерепного давления; данные эффекты более выражены при внутричерепных новообразованиях. В нейрохирургии для их предотвращения применяют умеренную гипервентиляцию.

Сердечно-сосудистая система. Дозозависимым образом снижает артериальное давление. Блокирует ганглии симпатической нервной системы, расширяет артерии кожи и мышц [1]. Повышает тонус блуждающего нерва, вызывая брадикардию. За счёт прямого отрицательного инотропного действия снижает сократимость миокарда и ударный объём крови. Усиливает чувствительность кардиомиоцитов к катехоламинам, повышая вероятность развития аритмий. В фазе индукции часто наблюдается умеренное снижение АД; при снижении концентрации до поддерживающего уровня АД несколько повышается, оставаясь ниже дооперационного [1]. Этот гипотензивный эффект снижает интраоперационную кровопотерю. У детей во время анестезии часто возникают нарушения сердечного ритма.

Дыхательная система. Вызывает снижение частоты дыхания, зависящее от глубины анестезии. Угнетение дыхания может усиливаться при комбинации с морфином и фенотиазинами. Для предотвращения гиперкапнии по окончании анестезии увеличивают поток кислорода.

Печень и гепатобилиарная система. Обладает гепатотоксичностью: метаболизируется в печени с образованием свободных радикалов — инициаторов перекисного окисления липидов, а также метаболитов (фторэтанол), ковалентно связывающихся с биомакромолекулами. При низком напряжении кислорода метаболизируется до свободного радикала хлортрифторэтила, реагирующего с компонентами мембраны гепатоцитов. Частота галотанового гепатита составляет 1 случай на 10 000 наркозов у взрослых; у детей поражение печени развивается значительно реже.

Опорно-двигательная система (мышцы). Обладает миорелаксирующим действием, однако не создаёт достаточного расслабления мускулатуры, в связи с чем требуется дополнительное применение миорелаксантов. Потенцирует миорелаксирующий эффект тубокурарина и других антидеполяризующих миорелаксантов, что требует снижения их доз. Следует применять с осторожностью у пациентов с миастенией и при одновременном использовании аминогликозидных антибиотиков.

Репродуктивная система (матка). Пропорционально глубине общей анестезии ослабляет сократительную способность матки (токолитический эффект). Снижает чувствительность матки к препаратам, вызывающим её сокращение (алкалоиды спорыньи, окситоцин). Применяется в акушерской практике исключительно в случаях, когда показана релаксация матки. При гинекологических операциях повышает риск маточного кровотечения.

Примечание: Систематизация по органам и системам выполнена редакционно на основании сведений, содержащихся в инструкциях [1] и [2].

Абсорбция. При ингаляционном введении галотан легко всасывается из просвета альвеол в кровоток. Быстро происходит уравновешивание концентрации в альвеолах и крови.

Распределение. Распределяется в органы с хорошей васкуляризацией — головной мозг, сердце, печень, а также в мускулатуру и жировую ткань. Быстро проникает через гистогематические барьеры, включая гематоэнцефалический и плацентарный.

Метаболизм. Метаболизируется путём окисления в печени. Основные метаболиты — трифторуксусная кислота, хлориды, бромиды. При нормальном напряжении кислорода метаболизм преимущественно окислительный. При низком напряжении кислорода (гипоксия) галотан метаболизируется до свободного радикала хлортрифторэтила, способного реагировать с компонентами мембраны гепатоцитов (восстановительный путь метаболизма — основа гепатотоксичности).

Выведение. Выводится лёгкими — 60–80% в неизменённом виде; почками — 20% в виде неактивных метаболитов. После прекращения поступления в организм снижение концентрации в плазме имеет экспоненциальный характер.

Кетамин увеличивает период полувыведения галотана [1, 2].

Примечание: Количественные фармакокинетические параметры (T½, Vd, Cl, биодоступность) в анализируемых инструкциях не указаны. Данные приведены на основании качественных описаний фармакокинетики из источников [1] и [2].

Вводная и поддерживающая общая анестезия у взрослых и детей (в том числе у детей с периода новорожденности [2]).

Гиперчувствительность к галотану или другим галогенированным средствам для ингаляционного наркоза.

– Необъяснимая желтуха, лихорадка или гипертермия, возникшие после предшествующего применения галотана в анамнезе.

– Феохромоцитома.

– Гиперкатехоламинемия.

– Артериальная гипотензия.

– Миастения.

– Применение галотана для общей анестезии менее 3 месяцев назад.

– Беременность (I триместр).

– Период родов и ранний послеродовой период.

– Проведение стоматологических манипуляций детям и подросткам до 18 лет вне стационарных условий.

– Известная или предполагаемая генетическая предрасположенность к злокачественной гипертермии.

Примечание: Перечень противопоказаний идентичен в обоих источниках с незначительными различиями в формулировках. В источнике [2] «С осторожностью: приём сердечных гликозидов» выделен как отдельный пункт непосредственно после противопоказаний.

– Приём сердечных гликозидов (риск усиления брадикардии).

– Миастения (усиление миорелаксации).

– Одновременное применение аминогликозидных антибиотиков (риск усиления нейромышечной блокады).

– Внутричерепные новообразования (риск повышения внутричерепного давления).

– Гинекологические операции (снижение тонуса миометрия → повышенный риск кровотечения).

– Хронический алкоголизм (требуются более высокие дозы для достижения анестезии).

– Нервно-мышечные заболевания у детей (латентные или манифестные) — риск гиперкалиемии и нарушений сердечного ритма, особенно при мышечной дистрофии Дюшенна [1].

– Лечение ингибиторами МАО (следует прекратить за 2 недели до операции).

– Применение леводопы (следует отменить за 6–8 ч до общей анестезии).

Примечание: Раздел "С осторожностью" явно выделен только в источнике [1] (приём сердечных гликозидов) и [2]. Остальная информация сформулирована на основании разделов "Противопоказания", "Особые указания" и "Взаимодействие" обоих источников.

Беременность

– Противопоказан в I триместре беременности.

– Противопоказан в период родов и в ранний послеродовой период.

– Во II и III триместрах беременности применение возможно по жизненным показаниям и под строгим контролем [1]. Источник [2] содержит только категорическое противопоказание при родах и в ранний послеродовой период.

Галотан быстро проникает через плацентарный барьер. Ослабляет сократительную способность матки, что снижает чувствительность к утеротонизирующим средствам (алкалоиды спорыньи, окситоцин) и повышает риск маточного кровотечения.

Лактация

После проведения ингаляционного наркоза галотаном рекомендуется прекратить грудное вскармливание на 24 ч (данные идентичны в обоих источниках).

В анализируемых инструкциях [1] и [2] сведения о влиянии галотана на фертильность отсутствуют.

Примечание: Информация сформулирована на основании всех разделов инструкций. Согласно имеющимся данным, галотан подавляет сократительную активность матки (токолитический эффект), что может использоваться в акушерской практике для расслабления матки, однако специфических данных о влиянии на фертильность мужчин или женщин в источниках нет.

Применим для любого вида ингаляционной анестезии. Правильная доза достигается с помощью калибровочного испарителя, расположенного вне закрытой системы циркуляции (во избежание передозировки).

Взрослые

Индукция: начинают с концентрации 0,5 об.% с кислородом при скорости потока 8 л/мин, постепенно увеличивая до 0,5–3 об.%.

Поддержание: как правило, достаточно 0,5–1,5 об.%.

МАК (минимальная альвеолярная концентрация): для взрослых в смеси с кислородом — 0,77 об.%; в смеси с закисью азота — 0,3 об.%.

Пожилые пациенты

Требуется меньшая дозировка; актуальная доза определяется физическим состоянием пациента.

МАК для лиц старше 70 лет в смеси с кислородом — 0,64 об.%.

Дети

Во время индукции дети, начиная с новорождённых, требуют большей концентрации, чем взрослые.

Индукция: 1,5–2,0 об.% [1]; большая концентрация, чем у взрослых, без чёткого числового значения [2].

МАК: для детей до 6 мес. — 1,08 об.%; до 10 лет — 0,92 об.%.

Хирургическая стадия наркоза

Достигается обычно через 4–6 мин. Пробуждение: 3–5 мин [1] — 5–15 мин [2] после прекращения подачи.

Премедикация

Во избежание побочных явлений, связанных с возбуждением блуждающего нерва (брадикардия, аритмии), до наркоза вводят атропин или метоциния йодид [1] / метацин [2]. Для премедикации предпочтительна тримеперидин [1] / промедол [2], а не морфин, так как они меньше возбуждают центры блуждающего нерва.

Применение с миорелаксантами

При необходимости усилить релаксацию мышц предпочтительны деполяризующие миорелаксанты (дитилин); при применении недеполяризующих (конкурентных) миорелаксантов их дозу уменьшают [2]. Концентрация галотана при использовании миорелаксантов (управляемое дыхание) не должна превышать 1–1,5 об.% [2].

По окончании операции

Увеличивают поток кислорода для более быстрой элиминации препарата и устранения возможной гиперкапнии.

Нежелательные лекарственные реакции галотана

Примечание: * Классификация частоты: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100, <1/10; нечасто ≥1/1000, <1/100; редко ≥1/10 000, <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — невозможно оценить по имеющимся данным. Частота НЛР в источниках явно не классифицирована; категории определены редакционно на основании клинического контекста и описания в инструкциях.

Симптомы. Выраженная брадикардия, аритмии, гипотензия, гипертермический криз, угнетённое дыхание.

Лечение. Немедленное прекращение подачи галотана. ИВЛ чистым кислородом. Симптоматическая терапия. При развитии злокачественной гипертермии — внутривенное введение дантролена [1].

Примечание: Описание передозировки идентично в обоих источниках. Специфического антидота для галотана не существует; лечение симптоматическое. Дантролен является антидотом при злокачественной гипертермии.

Информация о взаимодействиях приведена применительно к единственной лекарственной форме — жидкость для ингаляций.

Симпатомиметики и теофиллин повышают риск развития аритмий [1]. Риск аритмий также повышается, если галотан вводят пациентам, которые получают дофаминомиметики (например, леводопу) [1]. Вероятность развития нарушений сердечного ритма повышает также теофиллин [2] и ксантины [2].

Выраженное гипотензивное действие может наблюдаться при использовании галотана одновременно с ганглиоблокирующими средствами, с альфа- и бета-адреноблокаторами, антипсихотическими средствами или блокаторами кальциевых каналов [1]. Ганглиоблокаторы назначают в меньших дозах, так как их действие потенцируется фторотаном [2].

Галотан потенцирует миорелаксирующий эффект тубокурарина и других антидеполяризующих миорелаксантов, поэтому их дозы должны быть снижены. Галотан усиливает и удлиняет действие и токсичность тубокурарина хлорида [2].

При одновременном применении с фенитоином увеличивается риск гепатотоксического действия [1, 2]. Повышает риск поражения печени на фоне фенитоина [2].

Аминогликозиды, линкомицин, полимиксины усиливают нейромышечную блокаду (могут вызвать апноэ).

Морфин и хлорпромазин усиливают угнетающее действие галотана на дыхание [1]. Морфин и производные фенотиазина усиливают депрессорное действие на ЦНС [2].

При комбинации окситоцина с галотаном возможно развитие артериальной гипотензии, синусовой брадикардии, патологического атриовентрикулярного ритма у матери в родах. Под влиянием галотана снижается чувствительность матки к препаратам, вызывающим её сокращение (алкалоиды спорыньи, окситоцин).

В сочетании с ингибиторами МАО возрастает риск повышения артериального давления и усугубления токсического действия галотана [1, 2]. Лечение ингибиторами МАО следует прекратить за 2 недели до операции [1].

Применение до операции бета-адреноблокатора тимолола в виде глазных капель во время проведения галотанового наркоза может вызвать гипотензию и брадикардию.

Суксаметоний повышает вероятность развития злокачественной гипертермии.

Кетамин увеличивает период полувыведения.

Усиливает действие миорелаксантов недеполяризующего действия, гипотензивных средств, брадикардию под влиянием препаратов наперстянки и ингибиторов холинэстеразы (неостигмина), ослабляет действие утеротонизирующих средств [2]. Метилдопа, закись азота, морфин и фенотиазины усиливают силу общей анестезии [2]. Аминогликозиды и антидеполяризующие миорелаксанты усиливают нейромышечную блокаду, опиоидные анальгетики и закись азота — обезболивающий эффект [2].

С осторожностью применяется при приёме сердечных гликозидов. Необходимо отменить леводопу за 6–8 ч до начала общей анестезии [1].

Гепатотоксичность. Галотан обладает гепатотоксичностью, так как в печени преобразуется в свободные радикалы — инициаторы перекисного окисления липидов, а также образует метаболиты (фторэтанол), ковалентно связывающиеся с биомакромолекулами. Частота гепатита составляет 1 случай на 10 000 наркозов у взрослых больных. У детей поражение печени развивается намного реже.

Злокачественная гипертермия. Злокачественная гипертермия представляет собой весьма тяжёлое, часто оканчивающееся летально осложнение наркоза, особенно у детей и подростков. Клинически данное осложнение проявляется выраженной тахикардией, падением артериального давления, нарушением газообмена и резким повышением температуры тела до 40–42 °С. Злокачественная гипертермия может быстро привести к отёку мозга и смерти. Синдром злокачественной гипертермии, как правило, наблюдают у лиц с наследственным предрасположением. Температура тела быстро поднимается до 42 °С и выше, происходит генерализованный рабдомиолиз, развивается выраженный ацидоз. У некоторых больных первым признаком поражения мышц бывает тризм, развивающийся во время интубации. В качестве антидота при развитии злокачественной гипертермии рекомендуется внутривенное введение дантролена [1]. О возможности развития злокачественной гипертермии следует помнить при недостаточной релаксации мышц в начале анестезии, а также при возникновении фасцикуляций в ответ на введение дитилина (суксаметоний).

Нарушения ритма у детей. У детей во время анестезии галотаном часто возникают нарушения сердечного ритма. Следует обеспечить постоянный мониторинг электрокардиограммы (ЭКГ), артериального давления (АД), сатурации крови кислородом и концентрации углекислого газа (CO₂) в конце выдоха [1]. Анестезию проводят в условиях наличия полного комплекта реанимационного оборудования и при тщательном мониторинге за состоянием пациента. Врачи анестезиологи-реаниматологи должны иметь квалификацию по проведению реанимационных мероприятий у детей [1]. Следует учитывать наличие дополнительных аритмогенных факторов, в частности гипоксию с гиперкапнией, применение симпатомиметиков и другие факторы, которые могут стимулировать симпатическую нервную систему. Для предотвращения гипоксии ингаляционные анестетики подают с концентрацией кислорода более 21% [1].

Гиперкалиемия у детей с нервно-мышечными заболеваниями. В очень редких случаях использование ингаляционных анестетиков может приводить к повышению уровня калия в сыворотке крови, что в свою очередь может вызвать нарушение сердечного ритма и смерть детей в послеоперационном периоде. Такое состояние было описано у пациентов с нервно-мышечными заболеваниями при латентном течении болезни, а также при заболевании с явной клинической картиной, что особенно характерно для пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна. Повреждения мышц, обнаруженные у этих пациентов, сопровождались повышением концентрации креатинкиназы в сыворотке и миоглобинурией. У этих пациентов не было классических признаков злокачественной гипертермии, таких как мышечная ригидность, быстрое повышение температуры тела, повышенная потребность организма в кислороде и высокое содержание CO₂ в выдыхаемом воздухе. Рекомендуется быстрое и интенсивное лечение гиперкалиемии и нарушений ритма. Необходима последующая оценка наличия скрыто протекающих нервно-мышечных заболеваний [1].

Внутричерепное давление. Во время анестезии может наблюдаться увеличение кровотока в сосудах головного мозга и/или повышение внутричерепного давления. Указанные эффекты обычно более выражены при наличии внутричерепных новообразований. Для предотвращения указанных эффектов в нейрохирургии применяют умеренную гипервентиляцию.

Акушерская практика. Галотан расслабляет миометрий, поэтому его используют в акушерской практике только в тех случаях, когда показано расслабление матки. При гинекологических операциях следует учитывать, что галотан может вызвать снижение тонуса миометрия и, как следствие, повышенный риск кровотечения. Под влиянием галотана снижается чувствительность матки к препаратам, вызывающим её сокращение (алкалоиды спорыньи, окситоцин).

Мониторинг. Контроль за состоянием пациента в наркозе осуществляют с помощью наблюдения за пульсом, артериальным давлением (измеряемым вручную или автоматически, прямым и непрямым методами), непрерывной регистрацией ЭКГ, содержанием кислорода в крови (наблюдая за цветом кожных покровов и слизистых оболочек, с помощью пульсоксиметра или анализа крови), температурой тела, реакцией зрачков, скоростью диуреза, анализами крови на газы, электролитный состав и кислотно-основное состояние.

Испарители. Нельзя хранить галотан в испарителях; перед новым употреблением испаритель надо очистить от остатков галотана и продуктов его разложения. Тимол (применяемый для стабилизации) не испаряется, остаётся в испарителе, окрашивая раствор в желтоватый цвет; хорошо растворим, устраняется при помощи эфира.

Условия отпуска. Только для лечебно-профилактических учреждений.

Больным хроническим алкоголизмом для анестезии требуются большие дозы.

Лечение ингибиторами МАО следует прекратить за 2 недели до операции [1]. Необходимо отменить леводопу за 6–8 ч до начала общей анестезии [1].

В течение суток после наркоза пациентам запрещено управление транспортными средствами, обслуживание машин и механизмов, работа на высоте и т.п. [1]. В течение суток после наркоза следует воздерживаться от управления автотранспортными средствами, машинами и механизмами [2].