Галоперидол (Haloperidol)

Центральная нервная система. Галоперидол — нейролептик, производное бутирофенона. Является мощным антагонистом центральных дофаминовых рецепторов 2-го типа (D₂). Блокада дофаминергических сигнальных путей в мезолимбических и мезокортикальных структурах головного мозга обусловливает антипсихотическое действие — подавление бреда, галлюцинаций, расстройств мышления и сознания. Устраняет стойкие изменения личности, мании. Центральное антидофаминергическое действие в базальных ядрах (нигростриарный путь) является основой нежелательных экстрапирамидных двигательных нарушений (мышечная дистония, акатизия, паркинсонизм). Вызывает экстрапирамидные расстройства; практически не оказывает холиноблокирующего действия. Обладает умеренным седативным эффектом (в небольших дозах может оказывать активирующее действие). При применении высоких доз экстрапирамидные симптомы и седация более выражены.

Эндокринная система (гипоталамо-гипофизарная ось). Антидофаминергическое действие на лактотрофные клетки передней доли гипофиза устраняет дофамин-опосредованное тоническое торможение секреции пролактина, что приводит к гиперпролактинемии. Длительный приём сопровождается изменением эндокринного статуса: в передней доле гипофиза повышается продукция пролактина и снижается выработка гонадотропных гормонов. Гиперпролактинемия может вызвать галакторею, гинекомастию, олигоменорею или аменорею. Гипотермическое действие опосредовано блокадой дофаминовых рецепторов гипоталамуса.

Желудочно-кишечный тракт / противорвотное действие. Противорвотное действие обусловлено блокадой дофаминовых D₂-рецепторов триггерной зоны рвотного центра. Противорвотный эффект может маскировать признаки лекарственной токсичности и затруднять диагностику состояний, первым симптомом которых является тошнота.

Сердечно-сосудистая система. Галоперидол удлиняет интервал QTc (блокада hERG-каналов), что увеличивает риск желудочковых аритмий. Риск удлинения QTc возрастает при применении высоких доз, высоких концентрациях препарата в плазме крови, парентеральном применении (особенно внутривенном), у предрасположенных пациентов (исходное удлинение QT, электролитные нарушения). Также наблюдается блокада альфа₁-адренорецепторов ретикулярной формации ствола головного мозга, обусловливающая седативный и умеренный гипотензивный эффект. Возможна ортостатическая гипотензия. Тахикардия регистрируется нечасто.

Термо регуляция. Галоперидол подавляет центральную и периферическую терморегуляцию в гипоталамусе. При выполнении тяжёлой физической работы и принятии горячей ванны возможно развитие теплового удара.

Примечание: систематизация фармакодинамики по органам и системам выполнена редакционно на основании сведений, содержащихся в источниках [1]–[4].

Всасывание.

Таблетки и капли [2][4]. Биодоступность галоперидола при приёме внутрь составляет в среднем 60–70 % [4] (по источнику [2] — около 60 %). Максимальные концентрации в плазме крови достигаются через 2–6 часов после приёма таблеток [4] и через 3 часа после приёма капель [2]. Выражена межиндивидуальная изменчивость концентраций. Равновесное состояние достигается в течение 1 недели от начала терапии [4].

Раствор для в/в и в/м введения [3]. После внутримышечного введения галоперидол полностью всасывается. Максимальная концентрация (Сmax) в плазме достигается в течение 20–40 минут. После перорального приёма — через 3 часа, после в/м введения — через 10–20 мин [2].

Раствор для в/м введения масляный (деканоат) [1]. После внутримышечного введения происходит медленное и постоянное высвобождение свободного галоперидола из депо. Концентрация в плазме нарастает постепенно, достигая максимума через 3–9 дней после инъекции. Равновесная концентрация при ежемесячных инъекциях достигается через 2–4 месяца.

Распределение.

Связывание с белками плазмы крови составляет в среднем 88–92 % (с высокой межиндивидуальной изменчивостью). Объём распределения — в среднем 8–21 л/кг (после в/в введения) [1][3]; по источнику [2] — 15–35 л/кг. Галоперидол быстро распределяется по различным тканям и органам. Легко проникает через гематоэнцефалический барьер, плаценту и в грудное молоко. Вследствие большого объёма распределения и высокой степени связывания с белками плазмы крови диализ удаляет крайне незначительное количество препарата.

Биотрансформация.

Галоперидол подвергается активному метаболизму в печени. Основные пути метаболизма: глюкуронирование, восстановление до кетонов, окислительное N-деалкилирование и образование производных пиридиния. Метаболиты галоперидола не вносят существенного вклада в активность (однако около 23 % препарата биотрансформируется путём восстановления, при этом обратный переход восстановленного метаболита в исходное соединение полностью исключить нельзя). Участвуют изоферменты CYP3A4 (основной) и CYP2D6 [2][3][4]; по источнику [2] — дополнительно CYP3A3, CYP3A5, CYP3A7. Галоперидол является ингибитором CYP2D6. Индукция ферментов фенобарбиталом, фенитоином, карбамазепином ускоряет метаболизм галоперидола [2].

Элиминация.

Таблетки/капли. Период полувыведения при приёме внутрь — в среднем 24 часа (диапазон 15–37 часов) [4] (по источнику [2] — 15–37 часов). Выводится с желчью (около 15–21 % дозы) и мочой (около 33–40 % дозы); менее 3 % выводится в неизменённом виде.

Раствор для в/в и в/м введения. Период полувыведения после в/м введения — в среднем 21 час (диапазон 13–36 часов) [3].

Масляный раствор (деканоат). Конечный период полувыведения после в/м введения составляет в среднем 3 недели [1], что обусловлено медленным гидролизом эфирной связи в мышечной ткани.

Кажущийся клиренс галоперидола после внесосудистого введения — 0,9–1,5 л/ч/кг; снижен у медленных метаболизаторов по CYP2D6. Межиндивидуальная вариабельность клиренса у пациентов с шизофренией — около 44 %.

Фармакокинетика у особых групп.

Пожилые пациенты. Концентрация галоперидола в плазме выше, чем у более молодых пациентов при той же дозе; клиренс снижен, период полувыведения удлинён. Рекомендуется коррекция дозы.

Нарушение функции почек. Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику не изучалось. Нарушение функции почек не должно иметь клинически значимого влияния на выведение галоперидола, однако при тяжёлой почечной недостаточности возможно накопление из-за длительного T₁/₂ восстановленного метаболита. Коррекция дозы не рекомендуется, но требуется осторожность.

Нарушение функции печени. Влияние печёночной недостаточности на фармакокинетику не изучалось. Поскольку галоперидол активно метаболизируется в печени, печёночная недостаточность может существенно влиять на его фармакокинетику. Рекомендуется снижение начальной дозы вдвое.

Терапевтические концентрации. Терапевтический эффект у большинства пациентов с острой или хронической формами шизофрении достигается при концентрациях в плазме от 1 до 10 нг/мл. У пациентов с первым эпизодом — от 0,6 до 3,2 нг/мл (60–80 % занятых D₂-рецепторов).

Линейность. Фармакокинетика галоперидола при приёме внутрь и в/в/в/м введении линейная. Для деканоата — дозозависимая, с почти линейной зависимостью при дозах менее 450 мг.

Общие для всех лекарственных форм [1][3][4] (с уточнением по [2]):

– Гиперчувствительность к галоперидолу и/или другим производным бутирофенона или к любому из вспомогательных веществ.

– Кома различного генеза.

– Угнетение центральной нервной системы.

– Болезнь Паркинсона.

– Деменция с тельцами Леви.

– Прогрессирующий супрануклеарный паралич.

– Врождённый синдром удлинённого интервала QT или наличие удлинения интервала QT в анамнезе.

– Недавно перенесённый острый инфаркт миокарда.

– Декомпенсированная сердечная недостаточность.

– Желудочковая аритмия или полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» в анамнезе.

– Некомпенсированная гипокалиемия.

– Одновременное применение лекарственных препаратов, вызывающих удлинение интервала QT (см. раздел 21).

Дополнительно для раствора для в/в и в/м введения [3]:

– Дети и подростки до 18 лет (ввиду отсутствия данных клинических исследований).

Дополнительно для капель [2]:

– Беременность.

– Период грудного вскармливания.

– Тяжёлое угнетение функции ЦНС.

– Заболевания ЦНС, сопровождающиеся пирамидной или экстрапирамидной симптоматикой (включая болезнь Паркинсона).

– Приобретённое или врождённое удлинение интервала QT.

– Острый инфаркт миокарда.

– Декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность.

– Рефрактерная гипокалиемия.

– Детский возраст до 3 лет.

Дополнительно для таблеток [4]:

– Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

– Беременность и период грудного вскармливания.

– Декомпенсированные заболевания сердечно-сосудистой системы (стенокардия, нарушения внутрисердечной проводимости, удлинение интервала QT на ЭКГ).

– Брадикардия.

– Гипокалиемия, гипомагниемия и другие нарушения электролитного баланса.

– Эпилепсия и состояния, предрасполагающие к судорогам (алкогольный абстинентный синдром, травма головного мозга).

– Печёночная и/или почечная недостаточность.

– Гипертиреоз (тиреотоксикоз); применять только совместно с антитиреоидной терапией.

– Лёгочно-сердечная и дыхательная недостаточность (в том числе ХОБЛ, острые инфекционные заболевания).

– Гиперплазия предстательной железы с задержкой мочи.

– Алкоголизм, острая интоксикация алкоголем или другими препаратами, угнетающими ЦНС [2].

– Депрессия; применение в монотерапии у пациентов с преобладанием симптомов депрессии не рекомендуется.

– Пожилой возраст (повышенный риск смерти при деменции, цереброваскулярных событий, экстрапирамидных симптомов).

– Пациенты с факторами риска инсульта.

– Пациенты с исходной гиперпролактинемией и возможными пролактинзависимыми опухолями (в том числе опухоли молочной железы).

– Злокачественный нейролептический синдром в анамнезе [2].

– Органические заболевания головного мозга; артериосклеротические цереброваскулярные заболевания; эндогенная депрессия [2].

– Заболевания системы кроветворения [2].

– Биполярные расстройства с маниакальными эпизодами (возможно переключение на депрессию с суицидальным поведением) [2].

– Феохромоцитома (риск гипотензивных реакций) [2].

– Медленные метаболизаторы по изоферменту CYP2D6, одновременно принимающие ингибиторы CYP3A4.

– Начало лечения галоперидола деканоатом: перед переводом на депо-форму рекомендуется подтвердить переносимость перорального галоперидола.

– Применение с антихолинергическими препаратами (возможно повышение внутриглазного давления).

Беременность.

Данные о применении у ограниченного числа беременных женщин (более 400 случаев с известным исходом) не подтверждают наличия тератогенного действия, фетотоксичности или неонатальной токсичности галоперидола [1][3][4]. Тем не менее, описаны отдельные случаи врождённых пороков развития на фоне применения галоперидола в сочетании с другими лекарственными препаратами. В доклинических исследованиях установлено токсическое действие на репродуктивную функцию.

У новорождённых, подвергавшихся воздействию антипсихотических препаратов (включая галоперидол) в III триместре беременности, существует риск нежелательных реакций: экстрапирамидные расстройства и/или синдром отмены — возбуждение, гипертонус, гипотонус, тремор, сонливость, дыхательная недостаточность, нарушение вскармливания. Рекомендуется тщательное наблюдение за новорождёнными.

По данным источника [1][3][4]: применение во время беременности следует избегать в качестве меры предосторожности (не является абсолютным противопоказанием, кроме таблеток [4] и капель [2], где беременность включена в противопоказания). Применение в каждом конкретном случае требует оценки соотношения польза/риск для матери и плода.

Лактация.

Галоперидол проникает в грудное молоко. Галоперидол в небольших количествах выявляется в плазме крови и моче новорождённых, находящихся на грудном вскармливании у матерей, принимавших галоперидол. Информации о влиянии на развитие младенцев при грудном вскармливании недостаточно.

По источникам [1][3]: решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении терапии принимается с учётом пользы вскармливания для ребёнка и пользы лечения для матери.

По источникам [2][4]: применение во время грудного вскармливания противопоказано.

Примечание: источники [2] и [4] содержат более жёсткие ограничения в отношении беременности и лактации (абсолютное противопоказание), тогда как источники [1] и [3] рекомендуют избегать применения, оставляя возможность индивидуального решения. Следует ориентироваться на наиболее строгие ограничения.

Галоперидол повышает концентрацию пролактина. Гиперпролактинемия может ингибировать синтез гонадотропин-рилизинг гормона в гипоталамусе, что приводит к снижению секреции гонадотропинов в гипофизе. Это вызывает нарушение репродуктивной функции вследствие торможения синтеза половых гормонов у мужчин и женщин.

В доклинических исследованиях на грызунах введение галоперидола сопровождалось снижением фертильности, умеренным тератогенным и эмбриотоксическим действием. Значимость этих данных для человека не установлена.

Примечание: данные о влиянии на фертильность у человека при клиническом применении ограничены и представлены в инструкциях преимущественно в разделе «Фертильность» раздела 4.6.

18.1. Раствор для в/м введения (масляный) — галоперидола деканоат [1]

Только для взрослых (≥ 18 лет).

Взрослые:

– Переход с перорального галоперидола: рекомендуемая доза деканоата — 10–15-кратная суточная доза перорального галоперидола (обычно 25–150 мг).

– Продолжение лечения: увеличивать дозу на 50 мг каждые 4 недели; оптимальный диапазон — 50–200 мг. Максимальная доза — 300 мг 1 раз в 4 недели.

– Интервал между инъекциями: как правило, 4 недели (возможна коррекция по индивидуальной реакции).

– При обострении симптоматики допускается дополнительный приём перорального галоперидола; общая доза не должна превышать 20 мг/сут перорального галоперидола.

Пожилые (≥ 65 лет):

– Переход: 12,5–25 мг.

– Оптимальный диапазон: 25–75 мг. Дозы выше 75 мг — только после повторной оценки польза/риск.

– При одновременном приёме перорального галоперидола суммарная доза не должна превышать 5 мг/сут или прежнюю дозу.

Нарушение функции почек: коррекция не рекомендуется, но требуется осторожность; при тяжёлой ПН — более низкая начальная доза, меньший шаг увеличения и более длительные интервалы.

Нарушение функции печени: начальную дозу снизить вдвое; повышать дозу более медленно.

Дети (0–18 лет): безопасность и эффективность не установлены; данные отсутствуют.

Способ введения: глубоко в/м, в ягодичную область; чередовать ягодичные мышцы; не более 3 мл за одну инъекцию; не вводить в/в.

18.2. Капли для приёма внутрь [2]

Взрослые:

– Начальная доза — 0,5–1,5 мг 2–3 раза в сутки. Дозу постепенно увеличивают на 0,5–2 мг/сут (в резистентных случаях — на 2–4 мг/сут).

– В стационаре при купировании острой симптоматики начальные суточные дозы могут быть повышены до 15 мг/сут (в терапевтически резистентных случаях — выше).

– Средняя терапевтическая доза — 10–15 мг/сут; при хронических формах шизофрении — 20–40 мг/сут; в резистентных случаях — 50–60 мг/сут.

– Поддерживающие дозы в амбулаторных условиях: 0,5–5 мг/сут.

– Максимальная суточная доза: 100 мг/сут.

Пожилые пациенты и физически ослабленные:

– Начало — разовые дозы не более 0,5–1,5 мг; не увеличивать дозу более 5 мг/сут; повышение не чаще 1 раза в 3–5 дней.

Дети (3–18 лет):

– Начало — 0,025–0,05 мг/кг/сут на 2–3 приёма; возможно повышение до 0,2 мг/кг/сут, не чаще 1 раза в 3–5 дней.

– Безопасность и эффективность у детей до 3 лет не установлены.

Способ применения: во время еды; добавлять в напитки или пищу, либо на кусочек сахара (кроме пациентов с СД); суточную дозу делить на 1–3 приёма; при высоких дозах возможен более частый приём.

18.3. Раствор для в/в и в/м введения [3]

Только для взрослых (≥ 18 лет). Детям до 18 лет — противопоказан.

Начинать с низкой дозы, титровать по ответу.

Пожилые: начало — половина минимальной взрослой дозы; максимум 5 мг/сут (дозы выше 5 мг/сут — только после повторной оценки).

Нарушение функции почек: коррекция дозы не рекомендуется; осторожность при тяжёлой ПН.

Нарушение функции печени: начальную дозу снизить вдвое.

Отмена: постепенное снижение дозы.

Способ введения: в/в и в/м. При в/в введении — постоянный контроль ЭКГ для выявления удлинения QTc; мониторинг ЭКГ при повторных в/м инъекциях; при профилактике/лечении ПОТР — мониторинг ЭКГ в течение 6 ч после инъекции.

18.4. Таблетки [4]

Взрослые (≥ 18 лет):

Пожилые (≥ 65 лет):

– Начало — половина минимальной дозы для взрослых (при деменции с агрессией — 0,5 мг/сут).

– Максимум: 5 мг/сут; выше — только после повторной оценки.

Нарушение функции почек: коррекция дозы не рекомендуется; осторожность; при тяжёлой ПН — более низкая начальная доза.

Нарушение функции печени: начальную дозу снизить вдвое.

Дети и подростки:

– Шизофрения (13–17 лет): 0,5–3 мг/сут (2–3 приёма); макс. 5 мг/сут.

– Агрессия с аутизмом/первазивными расстройствами (6–11 лет): 0,5–3 мг/сут; (12–17 лет): 0,5–5 мг/сут.

– Тики / синдром Туретта (10–17 лет): 0,5–3 мг/сут.

Способ применения: перорально; во время или после еды, запивая стаканом воды.

Отмена: постепенное снижение дозы во избежание синдрома «отмены».

Таблица 1. Нежелательные лекарственные реакции галоперидола

Классификация частот: очень часто — ≥ 1/10; часто — ≥ 1/100, < 1/10; нечасто — ≥ 1/1000, < 1/100; редко — ≥ 1/10 000, < 1/1000; очень редко — < 1/10 000; частота неизвестна — невозможно оценить по имеющимся данным.

Примечание: класс-специфические эффекты антипсихотических препаратов: остановка сердца, венозная тромбоэмболия (включая тромбоэмболию лёгочной артерии и тромбоз глубоких вен) — частота не установлена.

Симптомы.

Передозировка галоперидолом проявляется усилением известных фармакологических эффектов и нежелательных реакций.

Основные симптомы:

– Выраженные экстрапирамидные расстройства: ригидность мышц, генерализованный или локальный тремор, острые дискинетические/дистонические симптомы (глоссофарингеальный синдром, судорога взора, спазмы гортани и глотки) [2].

– Артериальная гипотензия и/или артериальная гипертензия, седация.

– Сонливость, кома, возбуждение и спутанность сознания с делирием.

– Изменения ЭКГ: удлинение интервалов PQ и QT, желудочковые аритмии; риск злокачественной аритмии (трепетание/фибрилляция желудочков) [2].

– Угнетение дыхания вплоть до дыхательной недостаточности, шокоподобное состояние.

– Гипертермия или гипотермия.

– М-холиноблокирующие эффекты (редко): затуманенность зрения, приступ повышения ВГД, парез кишечника, задержка мочи [2].

– Редко — эпилептические припадки, респираторные осложнения (цианоз, аспирация, пневмония) [2].

Лечение.

Специфический антидот отсутствует. Проводится симптоматическая и поддерживающая терапия.

– Обеспечить проходимость дыхательных путей (ротоглоточный воздуховод или интубация при коме), при необходимости — ИВЛ.

– Рекомендуется мониторинг ЭКГ и жизненно важных функций до нормализации ЭКГ. При тяжёлых аритмиях — антиаритмические меры.

– Артериальную гипотензию корректировать в/в вливанием жидкостей, плазмы или концентрированного альбумина; при необходимости — вазопрессоры (допамин, норадреналин). Адреналин категорически не применять — в сочетании с галоперидолом вызывает выраженную гипотензию; бета-адреномиметиков следует также избегать [2].

– При тяжёлых экстрапирамидных симптомах — противопаркинсонические препараты парентерально (например, бипериден в/в [2]) на протяжении нескольких недель; отменять с осторожностью.

– При гипотермии — медленное согревание; инфузионные растворы подогревать.

– При высокой лихорадке — жаропонижающие средства, при необходимости ледяные ванны [2].

– М-холиноблокирующие симптомы купируются физостигмином 1–2 мг в/в (применение в стандартной практике не рекомендуется) [2].

– Аналептики противопоказаны из-за риска эпилептических припадков [2].

– Диализ неэффективен (большой объём распределения, высокое связывание с белками). Диализ не рекомендуется [1][4].

– При раннем выявлении передозировки пероральных форм — промывание желудка (рвота может быть затруднена противорвотным действием); форсированный диурез малоэффективен [2].

Препараты, удлиняющие интервал QT

Одновременное применение галоперидола с препаратами, удлиняющими интервал QTc, противопоказано. Аддитивная блокада hERG-каналов приводит к суммации удлинения интервала QTc, что повышает риск полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт» и фибрилляции желудочков. Примеры: антиаритмические препараты IA класса (хинидин, дизопирамид), антиаритмические препараты III класса (амиодарон, дофетилид, дронедарон, ибутилид, соталол), отдельные антидепрессанты (циталопрам, эсциталопрам), антибиотики (азитромицин, кларитромицин, эритромицин, левофлоксацин, моксифлоксацин, телитромицин), другие антипсихотики (фенотиазины, сертиндол, пимозид, зипрасидон), пентамидин, галофантрин, доласетрон, торемифен, вандетаниб, бепридил, метадон.

Ингибиторы CYP3A4

Ингибиторы CYP3A4 замедляют метаболизм галоперидола, повышая его концентрацию в плазме крови на 20–100 %, что увеличивает риск нежелательных явлений, включая удлинение QTc. Рекомендуется мониторинг и снижение дозы при необходимости. Примеры: алпразолам, флувоксамин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, нефазодон, позаконазол, саквинавир, верапамил, вориконазол; комбинированные ингибиторы CYP3A4 и CYP2D6 — флуоксетин, ритонавир.

Ингибиторы CYP2D6

Ингибиторы CYP2D6 замедляют метаболизм галоперидола, особенно выраженно у медленных метаболизаторов по CYP2D6. Необходим мониторинг концентрации галоперидола и нежелательных явлений; при необходимости — снижение дозы. Примеры: бупропион, хлорпромазин, дулоксетин, пароксетин, прометазин, сертралин, венлафаксин; с неустановленным механизмом — буспирон.

Мощные индукторы CYP3A4

Индукция CYP3A4 усиливает метаболизм галоперидола, снижая его концентрацию в плазме и терапевтическую эффективность. Максимальная индукция развивается через ~2 недели. После отмены индуктора концентрация галоперидола может возрасти — необходима коррекция дозы в обоих случаях. Примеры: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

Вальпроат натрия подавляет глюкуронирование, но концентрацию галоперидола в целом не изменяет.

Средства, угнетающие ЦНС

Галоперидол усиливает угнетающее влияние на ЦНС при совместном применении с алкоголем, снотворными, седативными препаратами, сильными анальгетиками (в том числе опиоидными), препаратами для общей анестезии и трициклическими антидепрессантами. Рекомендуется повышенный мониторинг угнетения ЦНС; при необходимости — коррекция доз. Алкоголь — избегать.

Трициклические антидепрессанты

Галоперидол ингибирует CYP2D6, тормозя метаболизм трициклических антидепрессантов (имипрамин, дезипрамин и др.) и повышая их концентрации в плазме. Одновременно наблюдается взаимное усиление седативного и антихолинергического эффектов. Необходим мониторинг концентраций ТЦА и признаков токсичности (аритмии, антихолинергические эффекты, седация); возможна коррекция доз ТЦА.

Препараты лития

В редких случаях при совместном применении с солями лития наблюдались тяжёлые нейротоксические реакции: энцефалопатия, экстрапирамидная симптоматика, поздняя дискинезия, злокачественный нейролептический синдром, острый мозговой синдром, кома (преимущественно при высоких дозах). При появлении симптоматики — немедленная отмена обоих препаратов.

Леводопа и агонисты дофамина

Галоперидол блокирует дофаминовые рецепторы и снижает терапевтический эффект леводопы и агонистов дофамина. Взаимный антагонизм. Следует избегать совместного применения при лечении болезни Паркинсона; при необходимости — рассмотреть замену галоперидола на другой антипсихотик.

Ингибиторы МАО

При одновременном применении с ингибиторами МАО наблюдается взаимное усиление седативного эффекта и токсичности [2]. Соблюдать осторожность; мониторинг нежелательных явлений.

Адреналин и симпатомиметики

Галоперидол ослабляет сосудосуживающее действие адреналина и симпатомиметиков (амфетамины, фенилэфрин, норэпинефрин, эфедрин); применение адреналина может приводить к парадоксальному снижению АД. Адреналин не применять. Применения бета-адреномиметиков также следует избегать.

Антикоагулянты

Галоперидол может изменять (повышать или снижать) эффект антикоагулянтов; выявлен антагонизм с фениндионом [1][2]. Мониторинг показателей коагуляции при совместном применении.

Препараты, вызывающие электролитный дисбаланс

Препараты, вызывающие гипокалиемию или гипомагниемию, усиливают риск желудочковых аритмий на фоне галоперидола. Необходим контроль и коррекция уровня электролитов до начала лечения и в ходе терапии.

Повышение смертности у пожилых пациентов с деменцией. Анализ 17 плацебо-контролируемых исследований показал, что риск смерти при применении антипсихотических препаратов у пожилых пациентов с психозом на фоне деменции в 1,6–1,7 раза выше, чем в группе плацебо. Смертность при приёме антипсихотиков — около 4,5 % против 2,6 % в группе плацебо. Связь более выражена при применении галоперидола, чем атипичных антипсихотиков; наиболее выражена в первые 30 дней, сохраняется не менее 6 месяцев. Галоперидол не предназначен для лечения нарушений поведения при деменции.

Влияние на сердечно-сосудистую систему. Регистрировались удлинение интервала QTc, желудочковые аритмии и внезапная смерть. Риск возрастает при высоких дозах, высоких концентрациях в плазме, парентеральном применении (особенно в/в). До начала лечения — контроль ЭКГ. Рекомендуется мониторинг ЭКГ в ходе лечения, особенно при в/в введении. При QTc > 500 мс галоперидол должен быть отменён.

Электролитный баланс. Гипокалиемия и гипомагниемия повышают риск желудочковых аритмий; до начала лечения и в ходе терапии необходим контроль и коррекция электролитов.

Цереброваскулярные события. Повышенный риск инсульта при применении антипсихотических препаратов у пожилых. Применять с осторожностью у пациентов с факторами риска инсульта.

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС). Редкая идиосинкразическая реакция: гипертермия (ранний признак), генерализованная мышечная ригидность, вегетативная лабильность, нарушение сознания, повышение КФК. При подозрении на ЗНС — немедленная отмена всех антипсихотических препаратов и симптоматическая терапия.

Поздняя дискинезия. Может возникать при длительном применении или отмене, особенно у пожилых женщин. Антипсихотики могут маскировать её симптомы. При появлении признаков — рассмотреть отмену всех антипсихотических препаратов.

Экстрапирамидные симптомы. Акатизия (первые недели), острая мышечная дистония (первые дни), паркинсонизм. Мужчины и молодые пациенты — в группе повышенного риска. Для купирования применяются антихолинергические противопаркинсонические препараты; их профилактическое назначение не рекомендуется. Если противопаркинсонический препарат выводится быстрее, чем галоперидол, — продолжать его после отмены галоперидола.

Судороги. Галоперидол снижает порог судорожной готовности. У пациентов с эпилепсией лечение проводится только при продолжении противосудорожной терапии.

Нарушения со стороны печени. Галоперидол активно метаболизируется в печени. Известны случаи нарушения функции печени и холестатического гепатита. При печёночной недостаточности — снижение начальной дозы вдвое.

Эндокринные нарушения. Тироксин может усиливать токсичность галоперидола. Гиперпролактинемия: возможна связь с раком молочной железы (причинно-следственная связь не установлена). Применять с осторожностью у пациентов с пролактинзависимыми опухолями.

Венозная тромбоэмболия. Наблюдались случаи ВТЭ при применении антипсихотиков. Выявлять факторы риска ВТЭ и принимать профилактические меры.

Депрессия. Применение в монотерапии у пациентов с преобладанием симптомов депрессии не рекомендуется. При сочетании депрессии и психоза — комбинировать с антидепрессантами.

Медленные метаболизаторы по CYP2D6. У пациентов с CYP2D6-пониженной активностью, принимающих ингибиторы CYP3A4, — особая осторожность.

Вспомогательные вещества. Галоперидола деканоат содержит бензиловый спирт (15 мг/мл) и кунжутное масло. Бензиловый спирт: может вызывать аллергические реакции; в высоких дозах применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени/почек, при беременности и лактации (риск метаболического ацидоза). Кунжутное масло: может вызывать тяжёлые аллергические реакции. Капли содержат метилпарагидроксибензоат и пропилпарагидроксибензоат (могут вызывать аллергические реакции, в том числе отсроченные). Таблетки содержат лактозу (противопоказаны при непереносимости).

Защита от солнца. Следует защищать открытые участки кожи от избыточного солнечного излучения ввиду повышенного риска фотосенсибилизации [2].

Безрецептурные «противопростудные» препараты. Во время лечения следует избегать безрецептурных ЛС с антихолинергической активностью — риск усиления м-холиноблокирующих эффектов и теплового удара [2].

Тяжёлая физическая работа и горячие ванны. Возможно развитие теплового удара вследствие подавления терморегуляции [2].

Отмена терапии. Лечение прекращают постепенно во избежание синдрома «отмены» [2].

Начало лечения деканоатом. Пациенты перед переходом на галоперидола деканоат должны сначала принимать пероральный галоперидол для снижения вероятности непредвиденной гиперчувствительности.

Оценка длительности парентерального лечения. При применении раствора для в/в и в/м введения — необходимость более длительного лечения следует оценить на ранней стадии; применение прекращают при наличии клинических показаний; перевод на таблетки — в той же дозе (коэффициент 1:1).

Галоперидол оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Может наблюдаться седативный эффект или нарушение концентрации внимания, особенно при применении высоких доз и в начале терапии. Данные эффекты усиливаются алкоголем.

Пациентам следует рекомендовать воздерживаться от управления транспортными средствами и деятельности, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, во время лечения галоперидолом.