Гразопревир + Элбасвир (Grazoprevir + Elbasvir)

Механизм действия

Гразопревир + элбасвир - комбинация двух противовирусных препаратов прямого действия с различными механизмами и с неперекрывающимися профилями резистентности, воздействующих на вирус гепатита С (ВГС) на различных стадиях жизненного цикла вируса [1,2].

Элбасвир является ингибитором белка NS5A ВГС, который необходим для репликации вирусной РНК и сборки вириона [1,2].

Гразопревир является ингибитором протеазы NS3/4A ВГС, которая необходима для протеолитического расщепления кодируемого полипротеина ВГС (на зрелые формы белков NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B) и репликации вируса. В биохимическом исследовании гразопревир ингибировал протеолитическую активность энзимов рекомбинантной протеазы NS3/4А ВГС генотипов 1a, 1b, 2, 3 и 4а со значениями IC₅₀ от 4 до 690 пмоль/л [1,2].

Противовирусная активность

Значения EC₅₀ элбасвира и гразопревира против полноразмерных или химерных репликонов, кодирующих последовательности NS5A или NS3 из стандартных последовательностей и клинических изолятов [1,2]:

Резистентность

В клеточной культуре. Репликоны ВГС со сниженной чувствительностью к гразопревиру и элбасвиру были выбраны в клеточной культуре для генотипов 1a, 1b, 3 и 4.

Для элбасвира: единичные замены аминокислот Q30D/E/H/R, L31M/V и Y93C/H/N в NS5A (генотип 1а) уменьшали противовирусную активность в 6–2000 раз; L31F и Y93H (генотип 1b) — в 17 раз; Y93H (генотип 3) — в 485 раз; L30S, M31V, Y93H (генотип 4) — в 3–23 раза.

Для гразопревира: замены D168A/E/G/S/V в NS3 (генотип 1а) — в 2–81 раза; F43S, A156S/T/V и D168A/G/V (генотип 1b) — в 2–375 раз; N77S, V163I, Q168R и Q178R (генотип 3) — в 3–7 раз; D168A/V (генотип 4) — в 110–320 раз [1,2].

В клинических исследованиях. По обобщённым данным 2-й и 3-й фазы замены аминокислот во время терапии были обнаружены в обеих лекарственных мишенях: для генотипа 1a — 23/37 (62%), для генотипа 1b — 1/8 (13%) и для генотипа 4 — 2/5 (40%) [1,2].

Перекрестная резистентность

Элбасвир активен in vitro при заменах в NS5A, вызывающих резистентность к другим ингибиторам NS5A: M28V и Q30L (генотип 1a), L28M/V, R30Q, L31V, Y93C (генотип 1b), M31V (генотип 4). Замены, связанные с резистентностью к ингибиторам NS5B, не влияли на активность элбасвира и гразопревира [1,2]

Клинические данные - эффективность (УВО₁₂)

По обобщенным данным у пациентов с ВГС генотипов 1a, 1b, 3 и 4:

Всасывание

После приёма элбасвира и гразопревира инфицированными ВГС пациентами пиковые плазменные концентрации элбасвира достигались при медианном Tmax 3 часа (диапазон от 3 до 6 часов), для гразопревира — при медианном Tmax 2 часа (диапазон от 30 минут до 3 часов). Абсолютная биодоступность элбасвира оценивалась равной 32%, гразопревира — от 10 до 40% [1,2].

Влияние пищи

При однократном приеме натощак с высококалорийной пищей (900 ккал, 500 ккал из жира) AUC и Cmax элбасвира снижались примерно на 11 и 15% соответственно, AUC и Cmax гразопревира возрастали примерно в 1,5 и 2,8 раза соответственно. Данные различия не являются клинически значимыми, поэтому препарат можно принимать независимо от приема пищи [1,2].

Распределение

Элбасвир и гразопревир активно связываются (>99,9 и 98,8% соответственно) с белками плазмы крови — с альбумином сыворотки крови и α₁-кислым гликопротеином. Связывание с белками плазмы существенно не меняется у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью [1,2].

Биотрансформация

Элбасвир и гразопревир частично метаболизируются посредством окисления, в первую очередь ферментом CYP3A. Других циркулирующих метаболитов элбасвира и гразопревира в человеческой плазме не обнаружено [1,2].

Элиминация

Кажущийся конечный период полувыведения составляет примерно 24 часа (CV 24%) для 50 мг элбасвира и примерно 31 час (CV 34%) для 100 мг гразопревира у инфицированных ВГС пациентов. Основным путём выведения является выведение через кишечник: практически вся доза радиоактивно меченного препарата (>90%) обнаружена в кале, менее 1% — в моче [1,2].

Фармакокинетика элбасвира близка к дозозависимой при приеме в диапазоне от 5 до 100 мг один раз в день. Фармакокинетические параметры гразопревира увеличивались непропорционально дозе при приёме от 10 до 800 мг один раз в день [1,2].

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность. У не инфицированных ВГС пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²) без диализа AUC элбасвира и гразопревира были выше на 86 и 65% соответственно. У пациентов на диализе значения AUC были неизменны по сравнению с пациентами с нормальной почечной функцией. Менее 0,5% гразопревира обнаруживалось в диализате после 4-часового сеанса. Коррекция дозы не требуется [1,2].

Печеночная недостаточность. У пациентов с легкой печеночной недостаточностью (класс A по Чайлд–Пью) AUC элбасвира снижалась на 40%, AUC гразопревира увеличивалась на 70%. При умеренной (класс В) и тяжелой (класс С) недостаточности AUC гразопревира увеличивалась в 5 и 12 раз соответственно. Применение противопоказано при классах В и С [1,2].

Пожилые пациенты (≥65 лет). AUC элбасвира и гразопревира выше на 16 и 45% соответственно по сравнению с более молодыми пациентами. Коррекция дозы не требуется [1,2].

Раса. У пациентов монголоидной расы AUC элбасвира и гразопревира выше на 15 и 50% соответственно по сравнению с европеоидной расой. Коррекция дозы не требуется [1,2].

Пол. У женщин AUC элбасвира и гразопревира выше на 50 и 30% соответственно по сравнению с мужчинами. Коррекция дозы не требуется [1,2].

Масса тела. У пациентов с массой тела 53 кг значения AUC гразопревира выше на 15% по сравнению с пациентами массой 77 кг. Различия не являются клинически значимыми. Коррекция дозы не требуется [1,2].

Дети. Фармакокинетика у пациентов младше 18 лет не изучалась [1,2]

Лечение хронического гепатита С генотипов 1, 3 или 4 у взрослых пациентов.

• Гиперчувствительность к элбасвиру и/или гразопревиру.
• Печеночная недостаточность средней (класс В по классификации Чайлд–Пью) и тяжелой (класс С по классификации Чайлд–Пью) степени тяжести.
• Одновременное применение с ингибиторами полипептида 1В, транспортирующего органические анионы (OATP1B): рифампицин, атазанавир, дарунавир, лопинавир, саквинавир, типранавир, кобицистат, циклоспорин.
• Одновременное применение с фиксированными комбинациями: атазанавир/ритонавир, дарунавир/ритонавир, лопинавир/ритонавир, саквинавир/ритонавир, типранавир/ритонавир, элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат.
• Одновременное применение с индукторами CYP3A или P-gp: эфавиренз, фенитоин, карбамазепин, бозентан, этравирин, модафинил, препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum).
• Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).

• Коинфекция ВГС и ВГВ.
• Одновременное применение с сильными ингибиторами CYP3A (кетоконазол).
• Одновременное применение с дабигатрана этексилатом.
• Одновременное применение с антагонистами витамина К.
• Одновременное применение с аторвастатином, розувастатином, флувастатином, ловастатином, симвастатином.
• Одновременное применение с такролимусом.
• Одновременное применение с сунитинибом.
• Пациенты пожилого возраста (≥65 лет): более высокая частота позднего повышения АЛТ (2%).
• Пациенты монголоидной расы: более высокая частота позднего повышения АЛТ (2%).
• Реципиенты трансплантата печени: безопасность и эффективность не установлены.
• Пациенты с сахарным диабетом: риск симптоматической гипогликемии на фоне элиминации ВГС.

Беременность

Нет достаточных данных и строго контролируемых исследований по применению элбасвира и гразопревира у беременных женщин. В доклинических исследованиях на крысах и кроликах не наблюдалось влияния на эмбриофетальное развитие при экспозициях, превышающих рекомендованную клиническую дозу. В связи с тем что репродуктивные исследования на животных не всегда показательны в отношении эффектов у человека, применять во время беременности только если возможная польза для матери превышает потенциальный риск для плода [1,2].

Лактация

Нет данных об экскреции элбасвира и гразопревира с грудным молоком у человека. Элбасвир и гразопревир экскретируются с молоком лактирующих крыс: концентрации элбасвира выше, гразопревира — ниже в молоке, чем в материнской плазме. Воздействие на постнатальное развитие у крыс не наблюдалось. Следует оценить пользу грудного вскармливания с учётом необходимости лечения матери и возможных нежелательных явлений у ребенка [1,2].

Нет данных о влиянии гразопревира и элбасвира на фертильность у человека. В доклинических исследованиях не было обнаружено влияния на фертильность взрослых самок и самцов крыс при воздействии элбасвира и гразопревира в дозах, превышающих рекомендованную клиническую дозу [1,2].

Терапию должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт лечения ВГС.

Внутрь. Таблетки проглатывают целиком, независимо от приема пищи [1,2].

Рекомендованная доза: одна таблетка (100 мг гразопревира + 50 мг элбасвира) 1 раз в сутки.

Режимы и продолжительность терапии

¹ Доза рибавирина в зависимости от массы тела: <66 кг — 800 мг/сут, 66–80 кг — 1000 мг/сут, 81–105 кг — 1200 мг/сут, >105 кг — 1400 мг/сут, разделённая на два приема во время еды.

² Пациенты с известными подтипами генотипа 1, включая отличные от 1a или 1b. Пациенты без клинически значимых признаков фиброза или цирроза (METAVIR F0–F2).

³ Пациенты, ранее не получавшие терапию.

Пропуск дозы

При пропуске в срок до 16 часов от обычного времени приема — принять препарат как можно скорее, следующую дозу — в обычное время. Если прошло более 16 часов — пропустить дозу и принять следующую в обычное время. Двойную дозу не принимать. При рвоте в течение 4 часов после приема — дополнительная таблетка допускается не позже чем за 8 часов до следующей дозы; при рвоте позже 4 часов — дополнительная доза не требуется [1,2].

Особые группы пациентов

Пожилые (≥65 лет): коррекция дозы не требуется [1,2].

Почечная недостаточность любой степени, включая диализ: коррекция дозы не требуется [1,2].

Печеночная недостаточность легкой степени (класс А): коррекция дозы не требуется [1,2].

Печеночная недостаточность средней и тяжелой степени (классы В и С): применение противопоказано [1,2].

Реципиенты трансплантата печени: безопасность и эффективность не установлены [1,2].

Дети и подростки <18 лет: применение не рекомендовано, данные отсутствуют [1,2].

Безопасность оценивали на основании 3 плацебо-контролируемых и 7 неконтролируемых клинических исследований 2-й и 3-й фазы с участием приблизительно 2000 пациентов с хроническим гепатитом С и компенсированным заболеванием печени (с циррозом или без него) [1,2].

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000).

Описание отдельных нежелательных реакций

Позднее повышение активности АЛТ. Увеличение активности АЛТ (от нормальных уровней до >5×ВГН) наблюдалось менее чем у 1% (13/1690) пациентов, в основном во время или после 8-й недели терапии (среднее время начала — 10 недель, диапазон 6–12 недель). Большая частота наблюдалась у женщин (2%), пациентов монголоидной расы (2%) и пациентов старше 65 лет (2%). Обычно бессимптомно; большинство случаев разрешалось с продолжением терапии или после её завершения. Цирроз печени не являлся фактором риска [1,2].

Данные о передозировке элбасвиром и гразопревиром у человека ограничены. Специфический антидот отсутствует. В случае передозировки рекомендуется проводить мониторинг состояния пациента на наличие любых признаков или симптомов нежелательных реакций и назначить соответствующую симптоматическую терапию. Гемодиализ не выводит элбасвир и гразопревир в связи с их высоким сродством с белками плазмы [1,2].

Ингибиторы OATP1B (рифампицин, атазанавир, дарунавир, лопинавир, саквинавир, типранавир, кобицистат, циклоспорин)

Одновременное применение противопоказано. Гразопревир является субстратом лекарственного транспортера OATP1B; ингибиторы OATP1B могут значительно повышать плазменную концентрацию гразопревира (например, циклоспорин 400 мг увеличивал AUC гразопревира в 15,21 раза; атазанавир/ритонавир — в 10,58 раза) [1,2].

Индукторы CYP3A и P-gp (эфавиренз, фенитоин, карбамазепин, бозентан, этравирин, модафинил, зверобой продырявленный)

Одновременное применение противопоказано. Элбасвир и гразопревир являются субстратами CYP3A и P-gp; одновременное применение с индукторами значительно снижает концентрации обоих препаратов (эфавиренз снижал AUC элбасвира до 0,46, AUC гразопревира до 0,17) [1,2].

Сильные ингибиторы CYP3A (кетоконазол)

Одновременное применение не рекомендуется. Кетоконазол 400 мг/сут увеличивал AUC элбасвира в 1,80 раза, AUC гразопревира в 3,02 раза [1,2]. Клинически значимое повышение концентраций обоих компонентов.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)

Элбасвир и гразопревир ингибируют BCRP на кишечном уровне; гразопревир также слабо ингибирует CYP3A, что увеличивает плазменные концентрации статинов. Для флувастатина, ловастатина, симвастатина взаимодействие не изучалось, но ожидается аналогичное повышение.

Аторвастатин: доза не должна превышать 20 мг/сут при одновременном применении (AUC аторвастатина увеличивается в 3,00 раза за счет ингибирования интестинального BCRP) [1,2].

Розувастатин: доза не должна превышать 10 мг/сут (AUC увеличивается в 2,26 раза) [1,2].

Флувастатин, ловастатин, симвастатин: доза не должна превышать 20 мг/сут при одновременном применении [1,2].

Питавастатин, правастатин: коррекции дозы не требуется [1,2].

Иммунодепрессанты (такролимус)

Рекомендуется проводить частый мониторинг концентраций такролимуса в цельной крови, функции почек и нежелательных явлений (AUC такролимуса увеличивается в 1,43 раза вследствие ингибирования CYP3A) [1,2].

Антикоагулянтные средства (дабигатрана этексилат)

Концентрации дабигатрана могут повышаться при одновременном применении с элбасвиром (ингибирование P-gp); рекомендуется клинический и лабораторный мониторинг [1,2].

Антагонисты витамина К

На фоне терапии функция печени может меняться, что влияет на метаболизм антагонистов витамина К и значение МНО.

Рекомендация: необходим тщательный мониторинг значения МНО при одновременном применении [1,2].

Ингибиторы протонного насоса / Антагонисты H₂-рецепторов / Антациды

Коррекции дозы не требуется (клинически незначимые изменения экспозиции) [1,2].

Дигоксин

Элбасвир обладает минимальным ингибированием P-gp; при одновременном применении AUC дигоксина увеличивалась на 11%, Cmax — на 47%.

Рекомендация: коррекции дозы не требуется; при назначении следует принимать во внимание узкий терапевтический индекс дигоксина[1,2].

Препараты для лечения ВИЧ: ингибиторы протеазы

Атазанавир/ритонавир, дарунавир/ритонавир, лопинавир/ритонавир, саквинавир/ритонавир, типранавир/ритонавир — применение противопоказано [1,2].

Препараты для лечения ВИЧ: элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат

Одновременное применение противопоказано [1,2].

Противовирусные (ВИЧ): нуклеозидные/нуклеотидные ингибиторы (тенофовир ДФ, ламивудин, абакавир, энтекавир, эмтрицитабин)

Коррекции дозы не требуется [1,2].

Противовирусные (ВИЧ): ННИОТ (рилпивирин, долутегравир, ралтегравир)

Коррекции дозы не требуется [1,2].

Противовирусные (ВГС): Софосбувир

Коррекции дозы не требуется (применяется при генотипе 3) [1,2].

Опиоидная заместительная терапия (бупренорфин/налоксон, метадон)

Коррекции дозы не требуется [1,2].

Оральные контрацептивы (этинилэстрадиол/левоноргестрел)

Коррекции дозы не требуется [1,2].

Иммунодепрессивные средства (микофенолата мофетил, преднизон)

Коррекции дозы не требуется [1,2].

Фосфат-связывающие препараты (ацетат кальция, севеламера карбонат)

Коррекции дозы не требуется [1,2].

Препараты для лечения бронхиальной астмы (монтелукаст)

Коррекции дозы не требуется [1,2].

Седативные средства (мидазолам)

Коррекции дозы не требуется [1,2].

Ингибиторы киназы (сунитиниб)

Ожидается повышение концентраций сунитиниба вследствие ингибирования интестинального BCRP, что может приводить к увеличенному риску нежелательных явлений.

Рекомендация: применять с осторожностью; возможно потребуется коррекция дозы сунитиниба [1,2].

Субстраты CYP3A с узким терапевтическим индексом (ингибиторы кальциневрина)

Слабое ингибирование CYP3A гразопревиром может увеличивать концентрацию субстратов CYP3A. Концентрации субстратов CYP3A могут также уменьшаться при улучшении функции печени на фоне терапии ВГС (элиминация ВГС). Требуется тщательный мониторинг и возможная коррекция дозы субстратов CYP3A с узким терапевтическим индексом [1,2].

Повышение активности АЛТ

Скорость позднего повышения активности АЛТ напрямую связана с плазменной экспозицией гразопревира. Менее чем у 1% пациентов наблюдалось повышение АЛТ от нормальных значений до >5×ВГН. Большая частота — у женщин (2%), пациентов монголоидной расы (2%) и пациентов старше 65 лет (2%). Лабораторные тесты для мониторинга функции печени проводить до начала терапии, на 8-й неделе и по клиническим показаниям; при 16-недельном курсе — дополнительно на 12-й неделе. Рассмотреть отмену при АЛТ >10×ВГН; прекратить при повышении АЛТ с признаками воспаления печени или увеличением конъюгированного билирубина, ЩФ или МНО [1,2].

Генотип-специфичная активность

Эффективность не установлена для ВГС генотипов 2, 5 и 6. Не рекомендуется применять у пациентов, инфицированных данными генотипами [1,2].

Повторная терапия

Эффективность не показана у пациентов, ранее получавших гразопревир, элбасвир или ингибиторы NS5A/NS3/4A (за исключением телапревира, симепревира, боцепревира) [1,2].

Коинфекция ВГС и ВГВ

Случаи реактивации ВГВ, в том числе летальные, отмечались во время или после лечения противовирусными препаратами прямого действия. Скрининг на ВГВ проводить у всех пациентов до начала лечения. У коинфицированных пациентов осуществлять мониторинг в соответствии с текущими клиническими руководствами [1,2].

Пациенты с сахарным диабетом

После начала терапии ВГС может наблюдаться улучшение контроля глюкозы, потенциально приводящее к симптоматической гипогликемии. Необходим тщательный мониторинг концентрации глюкозы, особенно в первые три месяца терапии [1,2].

Маловероятно, что препарат (принимаемый в монотерапии или в комбинации с рибавирином) будет влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентов следует информировать о том, что во время терапии сообщалось о повышенной утомляемости [1,2].