Гозоглиптин (Gosogliptine)

Гозоглиптин является ингибитором дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4). Ингибируя активность ДПП-4, гозоглиптин повышает концентрацию синтезируемых в кишечнике гормонов семейства инкретинов: глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Увеличение концентрации ГПП-1 и ГИП вызывает повышение чувствительности бета-клеток поджелудочной железы к глюкозе, что приводит к повышению синтеза и секреции инсулина. Повышение концентрации ГПП-1 вызывает повышение чувствительности альфа-клеток поджелудочной железы к глюкозе, что приводит к улучшению глюкозозависимой регуляции секреции глюкагона. Снижение повышенной секреции глюкагона во время еды вызывает уменьшение инсулинорезистентности. Снижение концентрации глюкагона на фоне повышения концентрации инсулина, обусловленное повышением концентрации ГПП-1 и ГИП, вызывает уменьшение продукции глюкозы печенью, что приводит к снижению содержания глюкозы в крови.

Эффекты по системам:

– Поджелудочная железа (бета-клетки): повышение чувствительности к глюкозе, что приводит к повышению синтеза и секреции инсулина.

– Поджелудочная железа (альфа-клетки): повышение чувствительности к глюкозе, что приводит к улучшению глюкозозависимой регуляции секреции глюкагона.

– Печень: снижение продукции глюкозы и снижение содержания глюкозы в крови как натощак, так и после приема пищи.

– Углеводный обмен: снижение концентрации гликированного гемоглобина HbA1c и уменьшение концентрации глюкозы в плазме крови.

При применении гозоглиптина у более 750 пациентов с сахарным диабетом 2 типа в течение от 12 до 36 недель в качестве монотерапии или в комбинации с метформином отмечалось достоверное длительное снижение концентрации HbA1c, глюкозы крови натощак и через 2 ч после еды. На фоне лечения гозоглиптином не было отмечено значимого изменения массы тела; частота эпизодов гипогликемии была минимальной.

Абсорбция:

Гозоглиптин быстро всасывается при приеме внутрь с абсолютной биодоступностью более 99%. Максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение 1 ч после приема. Средние концентрации в плазме крови увеличиваются пропорционально увеличению дозы. Снижение концентрации гозоглиптина в плазме крови после достижения Cmax носит двухфазный характер. После приема гозоглиптина в дозировке 30 мг площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) составляет, в среднем, 4800–5200 нг*ч/мл, коэффициент индивидуальной вариабельности AUC 11,5–27,2%. Прием пищи увеличивает скорость всасывания до 2 часов, однако существенно не влияет на степень абсорбции и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC).

Распределение:

Степень связывания гозоглиптина с белками плазмы составляет 11,5%.

Метаболизм:

Основной метаболический путь гозоглиптина у человека связан с гидроксилированием пиримидиновой группы. Другие метаболиты связаны с гидролизом амидов, глюкуронизацией карабамоила, конъюгацией с формамидом, конъюгацией с глюкозой и конъюгацией с креатинином. Гозоглиптин обладает низкой константой связывания и ингибирования цитохромов CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 и 3A4.

Элиминация:

Гозоглиптин выводится из организма преимущественно почками. После приема внутрь около 77% дозы гозоглиптина выводится почками, причем 48,5% — в неизмененном виде. 10,5% дозы выводится через кишечник, при этом значительная доля приходится на метаболиты гозоглиптина. Период полувыведения после приема внутрь составляет около 20 ч. Почечный клиренс свободной фракции гозоглиптина при сохранной функции почек составляет около 45 мл/мин при однократном приеме в дозировке 20 мг.

Фармакокинетика в особых клинических случаях:

У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени отмечается увеличение AUC в 1,5 раза. При почечной недостаточности средней, тяжелой и терминальной степени тяжести отмечается увеличение AUC в 2,2, 2,1 и 2,8 раза, соответственно. Клиренс гозоглиптина при диализе составляет от 99 до 132 мл/мин. После приема 20 мг гозоглиптина за 4-часовой сеанс диализа выводится около 26% дозы (5,23 мг). Пол, индекс массы тела и этническая принадлежность не оказывают влияния на фармакокинетику гозоглиптина. Фармакокинетические особенности гозоглиптина у детей младше 18 лет не изучались.

Препарат показан к применению у взрослых пациентов старше 18 лет.

– Гиперчувствительность к гозоглиптину или к любому из вспомогательных веществ

– Сахарный диабет 1 типа

– Диабетический кетоацидоз

– Тяжелое нарушение функции печени

– Хроническая почечная недостаточность тяжелой степени тяжести

– Беременность (применение противопоказано в связи с отсутствием данных по безопасности)

– Период грудного вскармливания

– Пациенты с панкреатитом в анамнезе

– Пациенты с хронической почечной недостаточностью средней степени тяжести

Беременность:

В экспериментальных доклинических исследованиях при применении в дозах, в 200 раз превышающих рекомендуемые у человека, гозоглиптин не вызывал нарушения фертильности, эмбриогенеза и не оказывал тератогенного действия на плод. Клинические исследования безопасности препарата Сатерекс у беременных не проводились. В связи с отсутствием данных по безопасности применение препарата Сатерекс во время беременности противопоказано.

Лактация:

Поскольку неизвестно, проникает ли гозоглиптин в грудное молоко у человека, применение препарата Сатерекс в период грудного вскармливания противопоказано.

При применении в дозах, в 200 раз превышающих рекомендуемые у человека, гозоглиптин не вызывал нарушения фертильности в экспериментальных доклинических исследованиях.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 20 мг и 30 мг (взрослые пациенты старше 18 лет):

Режим дозирования препарата следует подбирать индивидуально в зависимости от эффективности и переносимости.

Рекомендуемая начальная минимальная доза при проведении монотерапии или в составе двухкомпонентной комбинированной терапии с метформином, производными сульфонилмочевины или инсулином составляет 20 мг в сутки.

При отсутствии достижения целевых показателей концентрации глюкозы в крови доза препарата может быть увеличена до 30 мг в сутки. Если цели гликемического контроля не достигнуты на фоне применения максимальной рекомендуемой суточной дозы 30 мг, рекомендуется дополнительное назначение метформина. Режим дозирования метформина должен подбираться исходя из рекомендованных доз для метформина.

В случае пропуска приема препарата Сатерекс обычную дозу следует принять как можно быстрее после обнаружения факта пропуска. Недопустим прием двойной дозы препарата Сатерекс.

Препарат Сатерекс принимают внутрь 1 раз в день утром или вечером, независимо от приема пищи. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, запивая водой.

Пациенты пожилого возраста:

Не требуется коррекции дозы.

Нарушение функции печени:

Препарат не рекомендуется применять при повышении АЛТ или АСТ > 2,5 раза выше верхней границы нормы.

Нарушение функции почек:

У пациентов с хронической почечной недостаточностью легкой степени тяжести коррекции дозы не требуется. У пациентов с хронической почечной недостаточностью средней степени тяжести рекомендуется ограничить суточную дозу до 20 мг. Препарат не рекомендуется применять у пациентов с хронической почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести.

Дети:

Безопасность и эффективность препарата Сатерекс у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Классификация частот нежелательных реакций: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10 000, < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

[1] — данные из исследований при применении препарата в качестве монотерапии или в комбинации с метформином

[2] — данные из исследований при применении препарата в комбинации с метформином

При применении гозоглиптина в дозах 20 мг и 30 мг 1 раз в сутки частота отмены терапии в связи с развитием нежелательных явлений составила 1,3%. Частота эпизодов симптоматической гипогликемии у пациентов, получавших гозоглиптин, не превышала 1% и, как правило, была связана с нарушениями режима питания и повышенными физическими нагрузками. В группах применения гозоглиптина не отмечалось случаев развития гипогликемии тяжелой степени.

Симптомы:

Клинические исследования препарата Сатерекс у здоровых добровольцев показали хорошую переносимость гозоглиптина в дозе до 300 мг. Изучения дозы свыше 300 мг не проводилось. При однократном применении препарата в дозе 300 мг могут наблюдаться головокружение, боль в мышцах, сухость во рту. Все симптомы передозировки и изменения лабораторных показателей исчезают после прекращения применения препарата.

Лечение:

В случае передозировки необходимо проводить общепринятые мероприятия: промывание желудка, мониторинг жизненных показателей, симптоматическая терапия в случае необходимости. Возможно выведение препарата из организма с помощью 3–4-часового диализа.

Гозоглиптин обладает низким потенциалом лекарственного взаимодействия. Поскольку гозоглиптин не является субстратом микросомальных ферментов печени, а также не ингибирует и не индуцирует эти ферменты, взаимодействие гозоглиптина с лекарственными препаратами, которые являются субстратами, ингибиторами или индукторами микросомальных ферментов печени, маловероятно. Клинически значимого взаимодействия гозоглиптина с препаратами, наиболее часто применяемыми при лечении сахарного диабета 2 типа, не установлено.

Инсулин и производные сульфонилмочевины:

Совместное применение гозоглиптина с инсулином, производными сульфонилмочевины, тиазолидиндионами и другими гипогликемическими препаратами, за исключением метформина, не изучено. При комбинировании с инсулином или производными сульфонилмочевины требуется осторожность и контроль глюкозы крови. Рекомендация: тщательный мониторинг гликемии при совместном применении.

Метформин:

Совместное применение гозоглиптина с метформином не влияет на динамику их всасывания. Рекомендация: коррекции доз не требуется.

Противопоказания при диабете 1 типа и кетоацидозе: Применение препарата Сатерекс у пациентов с сахарным диабетом 1 типа или для лечения диабетического кетоацидоза противопоказано.

Риск гипогликемии: Во время приема гозоглиптина необходимо учитывать риск развития гипогликемии, особенно при применении в комбинации с препаратами, повышающими риск гипогликемии (инсулин, производные сульфонилмочевины).

Нарушение функции почек: У пациентов с хронической почечной недостаточностью легкой степени тяжести уменьшения дозы не требуется. В связи с возможностью увеличения концентрации гозоглиптина в плазме крови у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести, рекомендуется с осторожностью применять препарат у данных пациентов. Не рекомендуется применять препарат у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности.

Нарушение функции печени: Препарат не рекомендуется применять у пациентов с выраженным нарушением функции печени (АЛТ или АСТ > 2,5 раза выше верхней границы нормы) в связи с ограниченным опытом применения у данной категории пациентов.

Ограничения клинических данных: Длительность применения препарата на фоне приема гликлазида и на фоне приема метформина и базального инсулина при проведении клинических исследований ограничена 6 месяцами.

Влияние гозоглиптина на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не установлено. Однако при развитии головокружения на фоне лечения препаратом пациентам не следует управлять транспортными средствами или работать с механизмами. Пациенты должны учитывать риск развития гипогликемии при управлении транспортом.