Гозерелин (Goserelin)

Механизм действия. Гозерелин является синтетическим аналогом природного гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ). При постоянном применении гозерелин ингибирует выделение гипофизом лютеинизирующего гормона (ЛГ), что ведёт к снижению концентрации тестостерона в сыворотке крови у мужчин и концентрации эстрадиола в сыворотке крови у женщин. Данный эффект обратим после отмены терапии. На первоначальной стадии гозерелин, подобно другим агонистам ГнРГ, может вызывать временное увеличение концентрации тестостерона в сыворотке крови у мужчин и концентрации эстрадиола в сыворотке крови у женщин. На ранних стадиях терапии у некоторых женщин могут отмечаться вагинальные кровотечения различной продолжительности и интенсивности.

Фармакодинамические эффекты. У мужчин примерно к 21 дню после введения первого имплантата концентрация тестостерона снижается до кастрационных уровней и продолжает оставаться сниженной при постоянном лечении (каждые 28 дней в случае имплантата 3,6 мг или каждые 3 месяца в случае имплантата 10,8 мг). Такое снижение концентрации тестостерона у большинства пациентов приводит к регрессии опухоли предстательной железы и к симптоматическому улучшению. У женщин концентрация эстрадиола в сыворотке снижается (примерно к 21 дню после введения первого имплантата 3,6 мг; в течение 4 недель после введения первого имплантата 10,8 мг) и остаётся сниженной до уровня, сравнимого с тем, что наблюдается у женщин в менопаузе. Данное снижение приводит к положительному эффекту при гормонально-зависимых формах рака молочной железы, эндометриозе, фибромах матки и подавлению развития фолликулов в яичниках, вызывает истончение эндометрия и является причиной возникновения аменореи у большинства пациенток. Показано, что гозерелин 3,6 мг в комбинации с препаратами железа вызывает аменорею и повышение уровня гемоглобина и соответствующих гематологических параметров у женщин с фибромами матки и сопутствующей анемией. При начальном применении других аналогов ГнРГ и переходе на гозерелин 10,8 мг подавление уровня эстрадиола сохраняется. На фоне применения агонистов ГнРГ у женщин может иметь место наступление менопаузы. Редко у некоторых женщин не происходит восстановления менструаций после окончания терапии.

Всасывание. После подкожного введения имплантат обеспечивает медленное непрерывное высвобождение гозерелина. Введение имплантата 3,6 мг каждые четыре недели и имплантата 10,8 мг каждые 12 недель обеспечивает поддержание эффективных концентраций.

Распределение. Гозерелин плохо связывается с белками плазмы крови. Кумуляции в тканях не происходит.

Биотрансформация. Гозерелин подвергается гидролизу пептидной связи.

Элиминация. Период полувыведения из сыворотки крови составляет 2–4 часа у пациентов с нормальной функцией почек.

Особые группы.

• У пациентов с нарушением функции почек период полувыведения увеличивается; при применении имплантатов 3,6 мг (ежемесячно) и 10,8 мг данное изменение не имеет значительных последствий, поэтому коррекция дозы не требуется.
• У пациентов с печёночной недостаточностью значительных изменений в фармакокинетике не наблюдается.

• Гиперчувствительность к гозерелину, другим аналогам гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ).
• Беременность.
• Период грудного вскармливания (лактация).

• Пациенты с низким индексом массы тела и/или получающие антикоагулянты в полной дозе (риск повреждения сосуда и кровотечения в месте введения).
• Пациенты с удлинением интервала QT в анамнезе или факторами риска его развития, а также принимающие сопутствующие препараты, способные удлинять интервал QT.
• Мужчины, подверженные особому риску возникновения непроходимости мочеточников или сдавления спинного мозга (тщательный мониторинг в течение первого месяца терапии).
• Женщины с синдромом поликистозных яичников при применении имплантата 3,6 мг для экстракорпорального оплодотворения (возможна стимуляция большого количества фолликулов).
• Мужчины — в связи с возможностью снижения толерантности к глюкозе (периодический контроль глюкозы в крови).

Беременность. Гозерелин противопоказан во время беременности. При использовании гозерелина у женщин должны применяться негормональные методы контрацепции до восстановления менструаций.

Лактация. Гозерелин противопоказан во время грудного вскармливания.

Применение гозерелина приводит к обратимому подавлению гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси: у мужчин снижается концентрация тестостерона, у женщин — концентрация эстрадиола, с развитием аменореи у большинства пациенток. Эффект обратим после отмены терапии; возобновление менструаций после окончания лечения у некоторых пациенток может происходить с задержкой. В редких случаях у некоторых женщин во время лечения аналогами ГнРГ может иметь место наступление менопаузы без восстановления менструаций после окончания терапии. При применении имплантата 3,6 мг для десенсибилизации гипофиза в программах экстракорпорального оплодотворения гозерелин применяется с целью контролируемой стимуляции яичников.

Имплантат 3,6 мг: Вводят подкожно в переднюю брюшную стенку каждые 28 дней: при злокачественных новообразованиях — длительно; при доброкачественных гинекологических заболеваниях — не более 6 месяцев. Для истончения эндометрия делают две инъекции с интервалом в 4 недели, при этом абляцию матки рекомендуется производить в первые две недели после введения 2-й дозы. Для экстракорпорального оплодотворения имплантат 3,6 мг применяется для десенсибилизации гипофиза; десенсибилизация определяется по концентрации эстрадиола в сыворотке крови (необходимый уровень, соответствующий ранней фолликулярной фазе цикла, приблизительно 150 пмоль/л, достигается между 7 и 21 днём). При наступлении десенсибилизации начинают стимуляцию суперовуляции с помощью гонадотропина; для индукции овуляции далее вводится человеческий хорионический гонадотропин.

Имплантат 10,8 мг: Взрослым мужчинам (рак предстательной железы) вводят подкожно в переднюю брюшную стенку каждые 3 месяца. Взрослым женщинам (рак молочной железы, эндометриоз, фибромы матки) вводят подкожно в переднюю брюшную стенку каждые 12 недель.

Особые группы пациентов (для обеих форм): пациентам пожилого возраста, пациентам с нарушением функции почек и пациентам с нарушением функции печени коррекция дозы не требуется.

Дети: безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены; препарат не следует применять у данной группы пациентов.

Способ применения: подкожно в переднюю брюшную стенку. Следует соблюдать осторожность при введении в связи с близким расположением нижней надчревной артерии и её ветвей. С особой осторожностью следует вводить пациентам с низким индексом массы тела и/или получающим антикоагулянты в полной дозе.

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Опыт передозировки препарата у людей ограничен. В случае непреднамеренного введения препарата прежде срока или в более высокой дозе не отмечалось клинически значимых нежелательных явлений. Данных относительно передозировки у людей не имеется.

Лечение. В случае передозировки пациенту следует назначить симптоматическое лечение.

Препараты, удлиняющие интервал QT. Поскольку андрогенная депривация может удлинять интервал QT, необходимо соблюдать осторожность при совместном применении гозерелина с лекарственными средствами, способными удлинять интервал QT или вызывать желудочковую тахисистолическую аритмию типа «пируэт» (Torsade de Pointes), такими как антиаритмические препараты IA класса (например, хинидин, дизопирамид) или III класса (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, антипсихотические препараты. Рекомендация: до начала терапии у пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе, факторами риска его развития или принимающих сопутствующие QT-удлиняющие препараты оценить соотношение пользы и риска; при необходимости совместного применения соблюдать осторожность и проводить мониторинг ЭКГ.

Реакции в месте введения. Сообщалось о реакциях в месте введения препарата, включая боль, гематому, кровотечение и повреждение сосуда. В этих случаях необходимо наблюдать пациента с целью выявления возможных признаков или симптомов внутрибрюшного кровотечения. В очень редких случаях ошибка при введении препарата приводила к повреждению сосуда и геморрагическому шоку, требовавшим переливания крови и хирургического вмешательства. С особой осторожностью следует вводить препарат пациентам с низким индексом массы тела и/или получающим антикоагулянты в полной дозе.

Удлинение интервала QT. Андрогенная депривация может удлинять интервал QT, хотя причинно-следственная связь с применением гозерелина не установлена. У пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе или факторами риска его развития, а также у пациентов, принимающих сопутствующие препараты, способные удлинять интервал QT, до начала терапии следует оценить соотношение ожидаемой пользы и потенциального риска, включая возможность развития желудочковой тахисистолической аритмии типа «пируэт».

Применение у мужчин. Следует с осторожностью назначать препарат лицам мужского пола, подверженным особому риску возникновения непроходимости мочеточников или сдавления спинного мозга; у данных пациентов следует осуществлять тщательный мониторинг в течение первого месяца терапии. При развитии сдавления спинного мозга или почечной недостаточности, обусловленной мочеточниковой непроходимостью, назначают стандартное лечение. По предварительным данным, применение бисфосфоната в комбинации с агонистами ГнРГ у мужчин способствует уменьшению потери минеральной плотности костной ткани. В связи с возможностью снижения толерантности к глюкозе рекомендуется периодически контролировать содержание глюкозы в крови.

Применение у женщин. Применение агонистов ГнРГ у женщин может вызывать снижение минеральной плотности костной ткани; после окончания лечения у большинства женщин происходит её восстановление. У пациенток, получавших имплантат 3,6 мг для лечения эндометриоза, добавление гормонозаместительной терапии (эстрогенный и прогестагенный препараты ежедневно) снижало потерю минеральной плотности костной ткани и вазомоторные симптомы. Применение препарата может приводить к увеличению цервикальной резистентности — необходимо соблюдать осторожность при дилатации шейки матки. Нет данных об эффективности и безопасности терапии доброкачественных гинекологических заболеваний продолжительностью более 6 месяцев. При экстракорпоральном оплодотворении имплантат 3,6 мг должен применяться только под наблюдением специалиста, имеющего опыт работы в этой области; сообщалось о редких случаях развития синдрома гиперстимуляции яичников при применении в комбинации с гонадотропином. Имплантат 10,8 мг у женщин показан только для лечения рака молочной железы, эндометриоза и фибром матки; для женщин, нуждающихся в лечении гозерелином по другим показаниям, применяют имплантат 3,6 мг.

Нет сведений о том, что гозерелин приводит к ухудшению способности управлять транспортными средствами и работать с механизмами.