Голимумаб (Golimumab)

Механизм действия. Голимумаб — это человеческие моноклональные антитела, которые образуют высокоаффинные стабильные комплексы «антиген-антитело» как с растворимыми, так и с трансмембранными биоактивными формами фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α) человека, предотвращая связывание ФНО-α с его рецепторами. Повышенная экспрессия ФНО-α наблюдается при хронических воспалительных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит (РА), а также при спондилоартритах, в том числе псориатическом артрите (ПсА) и аксиальном спондилоартрите (анкилозирующем спондилите (АС) и нерентгенографическом аксиальном спондилоартрите). ФНО-α играет важную роль в развитии воспаления и деструкции суставов, которые характерны для этих заболеваний.

Фармакодинамические эффекты. Связывание ФНО-α человека голимумабом приводит к ингибированию (или подавлению) экспрессии молекул адгезии, в том числе Е-селектина, молекул адгезии сосудистых клеток (VCAM-1) и молекул межклеточной адгезии (ICAM-1), на поверхности эндотелиальных клеток. Кроме того, голимумаб ингибирует индуцированную ФНО-α секрецию интерлейкина ИЛ-6, ИЛ-8 и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ) человеческими эндотелиальными клетками. In vivo лечение голимумабом значительно задерживало появление клинических симптомов у мышей с индуцированным артритом, а также значительно подавляло активность патологических процессов в суставах. Препарат оказывал эффективное модулирующее действие на уровни маркеров воспаления и показатели костного метаболизма у пациентов с различными заболеваниями. В частности, отмечалось снижение уровня С-реактивного белка (СРБ) по сравнению с группой плацебо. Голимумаб вызывал значительное снижение сывороточных уровней ИЛ-6, ICAM-1, матриксной металлопротеиназы-3 (ММП-3) и сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) по сравнению с контролем. Кроме того, отмечалось снижение уровня ФНО-α у пациентов с РА и АС и концентрации ИЛ-8 у пациентов с ПсА. Эти изменения наблюдались при первом обследовании (4-я неделя) после введения первой дозы и сохранялись до 24-й недели. Применение голимумаба с метотрексатом (МТ) или без него приводило к значительным изменениям сывороточных уровней некоторых маркеров костного метаболизма (увеличение уровней остеокальцина и N-терминального пропептида проколлагена I типа и снижение уровня дезоксипиридинолина) на 4-й неделе. Указанные изменения биомаркеров согласуются с улучшением клинического течения заболевания в виде уменьшения воспаления, увеличения роста костной ткани и подавления ее резорбции.

Всасывание. После однократного подкожного введения голимумаба здоровым добровольцам или пациентам с РА среднее время достижения максимальной сывороточной концентрации (Tmax) составляло от 2 до 6 дней. После подкожного введения 50 мг голимумаба здоровым добровольцам максимальная сывороточная концентрация (Cmax) составила 3,1 ± 1,4 мкг/мл. После подкожного введения Cmax и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) возрастали пропорционально дозе в диапазоне доз от 50 до 400 мг. Всасывание голимумаба было сходным после однократного введения 100 мг под кожу плеча, живота и бедра, средняя абсолютная биодоступность составила 51 %.

Распределение. После однократного внутривенного введения препарата средний объем распределения составил 115 ± 19 мл/кг.

Элиминация. Системный клиренс голимумаба составил 6,9 ± 2,0 мл/сут/кг. Период полувыведения у здоровых добровольцев и пациентов с РА, ПсА, АС или язвенным колитом составил 12 ± 3 сут. У пациентов с РА, ПсА или АС, получавших голимумаб подкожно в дозе 50 мг каждые 4 недели, сывороточные концентрации достигали равновесных уровней на 12-й неделе. При сочетанном применении МТ равновесные минимальные концентрации были выше; у пациентов, не получавших МТ, они были примерно на 30 % ниже. Сочетанное применение МТ может привести к снижению кажущегося клиренса голимумаба на 36 %. У пациентов с язвенным колитом равновесное состояние достигалось примерно на 14-й неделе. Появление антител к голимумабу обычно сопровождается снижением минимальных равновесных сывороточных концентраций.

Линейность. У пациентов с РА фармакокинетика голимумаба была пропорциональна дозе в диапазоне от 0,1 до 10,0 мг/кг после однократного внутривенного введения; после подкожного введения здоровым добровольцам — в диапазоне доз от 50 до 400 мг. При популяционном анализе выявлена тенденция к увеличению кажущегося клиренса при повышении массы тела.

Особые группы. Фармакокинетические параметры изучались у 173 детей в возрасте от 2 до 17 лет с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом (пЮИА). Медиана минимальной равновесной концентрации была сходной среди детей различных возрастных групп и была сходной или слегка превышала таковую у взрослых пациентов с РА. Действие препарата у пациентов с нарушением функции почек и/или печени не изучалось.

• Гиперчувствительность к активному веществу.
• Препарат содержит сорбитол; пациентам с редким наследственным заболеванием непереносимости фруктозы прием препарата противопоказан.
• Активный туберкулез (ТБ) или иные тяжелые инфекционные процессы, такие как сепсис и оппортунистические инфекции.
• Умеренная или тяжелая сердечная недостаточность (III/IV класс по NYHA).
• Беременность.
• Период кормления грудью.
• Детский возраст до 18 лет (при пЮИА — менее 2 лет).

• Хроническая инфекция или рецидивирующая инфекция в анамнезе.
• Латентный туберкулез, контакт с больными туберкулезом в анамнезе.
• Хронические носители вируса гепатита В.
• Злокачественные опухоли в анамнезе; пациенты с высоким риском злокачественных новообразований кожи; пациенты с ХОБЛ и хронические курильщики.
• Легкая сердечная недостаточность (I/II класс по NYHA).
• Демиелинизирующие заболевания центральной и периферической нервной системы.
• Цитопения или серьезные случаи цитопении в анамнезе.
• Пациенты с нарушениями функции печени.
• Пожилые пациенты (≥ 65 лет) — повышенное внимание к возникновению инфекций.
• Предстоящее хирургическое лечение (учитывать длительный период полувыведения).

Беременность. Данных об использовании голимумаба у беременных женщин недостаточно. В связи с ингибированием ФНО голимумаб может приводить к нарушению иммунного ответа у новорожденного. В доклинических исследованиях препарат не оказывал прямого или непрямого нежелательного действия на течение беременности, развитие эмбриона/плода, родовую деятельность или постнатальное развитие. Использование голимумаба у беременных женщин не рекомендовано (противопоказано). Голимумаб проникает через плаценту; моноклональные антитела — ингибиторы ФНО — определялись в течение до 6 месяцев в сыворотке у детей, рожденных женщинами, получавшими терапию ингибиторами ФНО во время беременности. Как следствие, такие дети могут иметь повышенный риск развития инфекций, и введение им живых вакцин не рекомендовано в течение 6 месяцев от последнего введения голимумаба матери.

Лактация. Неизвестно, выделяется ли голимумаб с грудным молоком у людей и абсорбируется ли после приема внутрь. Голимумаб был обнаружен в молоке у обезьян, и, поскольку человеческие иммуноглобулины экскретируются с грудным молоком, применение препарата при грудном вскармливании в течение как минимум 6 месяцев после последней инъекции голимумаба противопоказано.

Исследований по влиянию голимумаба на фертильность не проводилось. Исследование у мышей с применением аналогичного антитела, ингибирующего мышиный ФНО-α, не выявило влияния на фертильность. Женщины детородного возраста при проведении лечения голимумабом и в течение по крайней мере 6 месяцев после его окончания должны использовать надежные методы контрацепции.

Подкожно. После обучения технике подкожных инъекций пациенты могут сами вводить себе препарат, если врач считает это возможным.

Ревматоидный артрит (взрослые ≥ 18 лет): 50 мг подкожно ежемесячно в один и тот же день месяца, в комбинации с метотрексатом.

Псориатический артрит, анкилозирующий спондилит, нерентгенографический аксиальный спондилоартрит (взрослые): 50 мг подкожно ежемесячно в один и тот же день месяца.

Пациенты с массой тела более 100 кг (РА, ПсА, АС, нр-аксСпА): при отсутствии адекватного ответа после 3–4 инъекций возможно увеличение дозы до 100 мг ежемесячно с учетом возможного повышения риска серьезных неблагоприятных реакций.

Язвенный колит, масса тела менее 80 кг: первая доза 200 мг подкожно, затем 100 мг через 2 недели; при адекватном ответе — 50 мг на 6-й неделе и далее каждые 4 недели; при неадекватном ответе — 100 мг на 6-й неделе и далее каждые 4 недели.

Язвенный колит, масса тела 80 кг и более: первая доза 200 мг подкожно, затем 100 мг через 2 недели, и далее 100 мг каждые 4 недели.

Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит, масса тела менее 40 кг: 30 мг/м² подкожно ежемесячно в один и тот же день месяца (объем инъекции по росту и массе тела с применением шприц-ручки VarioJect).

Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит, масса тела не менее 40 кг: 50 мг подкожно ежемесячно в один и тот же день месяца.

Развитие клинического ответа ожидается между 12–14 неделями терапии (3–4 инъекции); при отсутствии эффекта в течение указанного срока следует оценить целесообразность дальнейшего применения. Коррекция дозы у пожилых пациентов (≥ 65 лет) не требуется.

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Однократное внутривенное введение доз до 10 мг/кг в клиническом исследовании не сопровождалось дозолимитирующей токсичностью.

Лечение. В случае передозировки рекомендуется контролировать признаки или симптомы нежелательных явлений и немедленно назначить симптоматическое лечение.

Специальные исследования взаимодействия не проводились.

Метотрексат. Хотя совместное применение МТ приводит к увеличению равновесных минимальных концентраций голимумаба у пациентов с РА, ПсА и АС, полученные данные свидетельствуют об отсутствии необходимости коррекции дозы голимумаба или МТ.

Анакинра. Сочетанное применение анакинры и ингибиторов ФНО в клинических исследованиях сопровождалось развитием серьезных инфекций и нейтропении без дополнительного клинического эффекта. Сочетанное применение голимумаба и анакинры не рекомендуется.

Абатацепт. Сочетанное применение ингибиторов ФНО и абатацепта было связано с повышенным риском развития инфекций, включая серьезные, по сравнению с применением только ингибиторов ФНО, без усиления клинического эффекта. Комбинация голимумаба и абатацепта не рекомендуется.

Другие биологические препараты. Недостаточно данных относительно совместного применения голимумаба и других биологических препаратов, предназначенных для применения по тем же показаниям. Совместное применение не рекомендуется ввиду возможного увеличения риска развития инфекций. Следует соблюдать осторожность при переводе с одного биологического препарата на другой.

Живые вакцины и лекарственные препараты, содержащие инфекционные агенты. Живые вакцины и лекарственные препараты, содержащие инфекционные агенты (например, живые аттенуированные бактерии, в том числе инстилляции БЦЖ для лечения рака), не следует применять одновременно с терапией голимумабом ввиду возможности клинического проявления инфекций, включая диссеминированную инфекцию.

Инфекции. Перед назначением, в ходе терапии и в течение 5 месяцев после ее окончания пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития инфекций. Препарат не следует назначать пациентам с клинически выраженной активной инфекцией. В случае развития тяжелых инфекций или сепсиса терапия должна быть прекращена с последующим назначением соответствующей антибактериальной или противогрибковой терапии.

Туберкулез. До начала терапии пациента следует обследовать на предмет активного и латентного туберкулезного процесса (анамнез, рентгенография грудной клетки, туберкулиновая проба). При активном туберкулезе терапию начинать нельзя; при латентном — начать соответствующую терапию до начала лечения голимумабом. Необходимо тщательное наблюдение на предмет признаков и симптомов активного туберкулеза во время и после терапии.

Реактивация вируса гепатита В. Все пациенты перед началом терапии должны быть обследованы для исключения вирусного гепатита В. Хронические носители вируса должны находиться под тщательным наблюдением. При реактивации вирусной инфекции лечение должно быть прекращено и назначена противовирусная терапия.

Злокачественные опухоли. Нельзя исключить риск развития лимфом, лейкозов и иных злокачественных опухолей, в том числе у детей и подростков. Сообщалось о редких случаях гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы, меланомы и карциномы Меркеля. Рекомендуется периодический осмотр кожных покровов. Следует соблюдать осторожность у пациентов с ХОБЛ и хронических курильщиков.

Хроническая сердечная недостаточность. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с легкой ХСН (I/II класс по NYHA); при возникновении новых или ухудшении имеющихся признаков ХСН терапия должна быть прекращена.

Неврологические нарушения. Возможно появление или нарастание признаков демиелинизирующих заболеваний; в случае их развития терапия должна быть прекращена.

Гематологические реакции. Имеются сообщения о панцитопении, лейкопении, нейтропении, агранулоцитозе и тромбоцитопении. При выраженных гематологических нарушениях терапия должна быть прекращена.

Аллергические реакции. Описаны серьезные системные реакции гиперчувствительности, включая анафилактические; при их развитии применение должно быть прекращено. Защитный колпачок иглы содержит латекс, который может вызвать аллергические реакции у чувствительных пациентов.

Вакцинация. Пациентам не следует вводить живые вакцины. По возможности рекомендуется завершить плановую вакцинацию до начала терапии у детей.

Возможность медицинских ошибок. Препарат зарегистрирован в двух дозировках (45 мг/0,45 мл и 50 мг/0,5 мл); важно использовать верную дозировку.

Голимумаб может оказывать несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. После введения препарата может развиться головокружение; в этом случае не следует управлять транспортными средствами и работать с механизмами.