Гофликицепт (Goflikicept)

Механизм действия. Гофликицепт представляет собой рекомбинантный белок, селективно связывающий и инактивирующий интерлейкин-1 бета (ИЛ-1β), и, как следствие, ингибирующий сигнальный путь, опосредованный этим цитокином. С меньшим сродством гофликицепт связывается с интерлейкином-1 альфа (ИЛ-1α) и антагонистом к рецептору интерлейкина 1 (ИЛ-1РА). Структурно молекула гофликицепта состоит из лиганд-связывающих доменов внеклеточных участков рецептора человеческого интерлейкина-1 (IL-1R1) и вспомогательного белка рецептора IL-1 (IL-1RAcP), соединенных последовательно с Fc-фрагментом человеческого IgG1. ИЛ-1β является цитокином, который играет ключевую роль в развитии многих воспалительных процессов и рассматривается как причина развития таких аутовоспалительных заболеваний, как рецидивирующий перикардит и семейная средиземноморская лихорадка. Гофликицепт, связывая ИЛ-1β и ИЛ-1α, препятствует их взаимодействию с рецептором ИЛ-1 первого типа, таким образом, происходит блокирование сигнала воспаления.

Фармакодинамические эффекты.

• Идиопатический рецидивирующий перикардит. В исследовании 2/3 фазы у пациентов с идиопатическим рецидивирующим перикардитом при многократном введении гофликицепта в течение 10 недель подготовительного периода было продемонстрировано снижение содержания СРБ в сыворотке крови уже на третий день терапии. Аналогичная динамика наблюдалась после перевода пациента на активную терапию гофликицептом при регистрации рецидива на плацебо.
• Семейная средиземноморская лихорадка. В исследовании 2 фазы у пациентов с семейной средиземноморской лихорадкой на фоне терапии гофликицептом отмечалось быстрое и устойчивое снижение маркеров воспаления в крови: С-реактивного белка (СРБ), сывороточного амилоида А (САА), интерлейкина-6 уже на следующем плановом визите через 7 дней после первого введения гофликицепта. Доля пациентов с СРБ ≤ 10 мг/л через неделю от первого введения препарата составляла 75,0 % в группе гофликицепта и 35,3 % в группе плацебо. Доля пациентов с САА < 10 мг/л составляла 100,0 % пациентов в группе гофликицепта и 17,6 % пациентов в группе плацебо.

Клиническая эффективность и безопасность.

• Идиопатический рецидивирующий перикардит. Эффективность гофликицепта, в том числе у пациентов в возрасте > 65 лет, изучалась в двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании, которое включало 2 периода терапии: подготовительный и период рандомизированной отмены. В подготовительном периоде все пациенты получали гофликицепт в открытом режиме, отменялась фоновая терапия НПВП, колхицином, глюкокортикоидами. Часть пациентов (n=10) получали гофликицепт в дозе 80 мг каждые 2 недели, часть пациентов (n=12) получали гофликицепт с применением нагрузочного режима. В периоде рандомизированной отмены все пациенты получали гофликицепт 80 мг или плацебо каждые 2 недели в заслепленном режиме. Ответом на терапию исследуемым препаратом являлись разрешение рецидива и отсутствие новых рецидивов перикардита. Ответ на терапию оценивался через 14 дней после начала применения гофликицепта и включал в себя снижение балла интенсивности боли в грудной клетке по цифровой рейтинговой шкале ≤ 3, уровень СРБ ≤ 5 мг/л и отсутствие или малый (< 10 мм) размер выпота в полость перикарда в диастолу по данным Эхо-КГ. Первые 20 пациентов, ответивших на терапию гофликицептом в течение подготовительного периода, переходили в период рандомизированной отмены. В подготовительный период были включены 22 пациента, из них у 21 через 14 дней после начала терапии гофликицептом был отмечен ответ на терапию и далее не было рецидивов перикардита на терапии препаратом; из них 20 пациентов были рандомизированы в соотношении 1:1 (группа препарата и группа плацебо). На протяжении 24 недель наблюдения не было зарегистрировано ни одного рецидива перикардита в группе гофликицепта, при этом в группе плацебо рецидив перикардита был зарегистрирован у 9 из 10 пациентов с медианой времени до развития обострения 49,5 дней (р < 0,001). На фоне терапии гофликицептом было показано снижение интенсивности боли в грудной клетке, а также уменьшение размера перикардиального выпота. В открытое продленное исследование (OLE) безопасности и эффективности гофликицепта были включены 17 пациентов, достигших ремиссии перикардита в ходе основного исследования. Ремиссия определялась как отсутствие новых рецидивов в подготовительном периоде или после возобновления терапии в период рандомизированной отмены. Пациенты, у которых не было рецидивов с момента инициации лечения в основном исследовании, получали гофликицепт 80 мг каждые 2 недели в течение 24 недель в OLE (до 60-й недели от первого введения в основном исследовании). Пациенты, возобновившие лечение из-за рецидива в период рандомизированной отмены в основном исследовании, продолжали гофликицепт 80 мг каждые 2 недели в OLE в общей сложности в течение 60 недель после рецидива. После окончания лечения пациенты переходили в период наблюдения длительностью 168 недель. На дату анализа 13 пациентов (76,5 %) продолжали участие, 16 пациентов (94,1 %) непрерывно получали гофликицепт в течение 60 недель. На фоне терапии гофликицептом не было зафиксировано рецидивов перикардита. После запланированного прекращения приема препарата по окончании 60-недельного периода лечения рецидивы возникли у 29,4 % (5 из 17) пациентов.
• Семейная средиземноморская лихорадка. Эффективность и безопасность применения препарата у пациентов с семейной средиземноморской лихорадкой были показаны в 16-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 33 пациента. Развитие эффекта гофликицепта было быстрым и наблюдалось уже в течение первой недели от начала терапии для большинства пациентов, эффект сохранялся на протяжении всего периода лечения. Аналогичная динамика наблюдалась у пациентов, переключенных в ходе исследования с плацебо на терапию гофликицептом при отсутствии ответа на плацебо. В течение нескольких дней после введения препарата отмечалась нормализация лабораторных показателей, в том числе уровней СРБ и САА, а также числа нейтрофилов и тромбоцитов. Полного ответа на терапию (т.е. разрешения маркерного приступа ССЛ в течение 1 недели терапии без новых приступов в течение 16 недель терапии) достигли 68,8 % (11 из 16) пациентов в группе гофликицепта, что статистически значимо отличалось от группы плацебо, где полного ответа достигли 11,8 % (2 из 17) пациентов (p = 0,001). Доля пациентов с общей оценкой заболевания врачом (PGA) < 2 (минимальная активность/неактивное заболевание) составляла 81,2 % в группе гофликицепта против 23,5 % пациентов в группе плацебо (p < 0,001) уже через неделю от инициации терапии, и колебалась в диапазоне до 100 % в течение исследования. Качество жизни пациентов на основании опросника SF-12® у пациентов, получавших гофликицепт, улучшилось по всем подшкалам опросника, в то время как в группе плацебо изменения качества жизни были минимальными. После перевода с плацебо на препарат также наблюдалась положительная динамика качества жизни пациентов. В исследовании допускалось увеличение дозы гофликицепта до 160 мг каждые 2 недели при недостаточном ответе на лечение; всего 5 пациентов получили в исследовании хотя бы одну дозу препарата в указанном режиме, из них трое получили 7 и более инъекций гофликицепта в дозе 160 мг каждые 2 недели в ходе исследования.

Канцерогенность. Исследования канцерогенности не проводились. Исследования токсичности многократного применения, а также механизм действия препарата не указывают на возможность канцерогенного действия. Согласно литературным данным, исследования с использованием мышиной модели ксенографтов опухолей продемонстрировали, что блокада рецептора ИЛ-1 уменьшает рост опухоли, подавляет ангиогенез и развитие метастазов.

Всасывание. После однократного подкожного введения гофликицепта в дозе 80 и 160 мг здоровым добровольцам средние значения максимальной концентрации (Cmax) составили 5120 ± 1410 и 10300 ± 4470 нг/мл соответственно. Максимальная концентрация достигалась в течение 4–5 дней. После однократного подкожного введения гофликицепта в дозе от 80 до 160 мг пациентам с острым приступом подагры значения Cmax составили 4930 ± 886 и 10200 ± 3350 нг/мл соответственно; наблюдалось дозозависимое увеличение Cmax и AUC гофликицепта.

При многократном подкожном введении гофликицепта у пациентов с идиопатическим рецидивирующим перикардитом со стартовой дозой 160 мг в День 0, 80 мг в День 7, 80 мг в День 14 и далее 80 мг каждые 2 недели (n=6) усредненные значения максимальной, минимальной и средней концентрации гофликицепта составили 6574,87 ± 3603,33 нг/мл, 1777,95 ± 748,11 нг/мл и 4176,41 ± 1900,31 нг/мл соответственно. Медиана времени достижения максимальной концентрации составила 336 часов (день 14). Значение AUCτ при многократном подкожном введении составило 18 627 643,79 ± 6 630 768,40 нг×ч/мл.

Стационарное (равновесное) состояние достигается к 84 дню (12 недель). Значения максимальной, минимальной и средней концентрации в равновесном состоянии составили 3201,40 нг/мл, 2044,56 нг/мл и 2622,98 нг/мл соответственно; суммарная AUCτ в равновесном состоянии составила 11 948 382,00 нг×ч/мл.

При многократном подкожном введении гофликицепта у пациентов с семейной средиземноморской лихорадкой со стартовой дозой 160 мг, 80 мг в День 7, 80 мг в День 14 и далее 80 мг каждые 2 недели стационарное состояние достигается к 38,9 (± 14,2) дню. Среднее значение минимальной концентрации в равновесном состоянии составило 1,49130 (± 0,47228) мкг/мл, суммарная AUCτ в равновесном состоянии составила 185,53 (72,99) день×мкг/мл.

Внутривенное введение изучалось у здоровых добровольцев в виде 60-минутной инфузии (объем инфузионного раствора 100 ± 8 мл 0,9 % раствора натрия хлорида). При однократном внутривенном введении 80 мг, 160 мг или 320 мг гофликицепта Tmax составило от 1 до 2 часов от начала инфузии; значения Cmax составили 20,35 ± 7,7, 46,6 ± 17,84 и 79,62 ± 23,14 мкг/мл для доз 80 мг, 160 мг и 320 мг соответственно.

Распределение. Распределение препарата не изучалось.

Биотрансформация. Гофликицепт состоит из аминокислот и углеводов, как природный иммуноглобулин, поэтому его выведение через печеночные пути метаболизма маловероятно. Предполагается, что выведение препарата происходит стандартными путями расщепления иммуноглобулинов с распадом до малых пептидов и отдельных аминокислот.

Элиминация. Период полувыведения при подкожном введении у здоровых добровольцев и пациентов с острым приступом подагры составлял 10 дней и 10–12 дней при внутривенном введении у здоровых добровольцев.

Линейность. Результаты исследования фармакокинетики гофликицепта при однократном подкожном введении от 4 до 160 мг (включительно) и однократном внутривенном введении от 80 до 320 мг (включительно) у здоровых добровольцев продемонстрировали линейное и дозозависимое увеличение значений Cmax и AUC0-t.

Особые группы. Данные фармакокинетики у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью, у детей и у лиц пожилого возраста (> 65 лет) отсутствуют.

• Гиперчувствительность к гофликицепту.
• Тяжелые и/или острые инфекции, в том числе локализованные.

• Инфекции, рецидивирующие инфекционные заболевания в анамнезе.
• Сопутствующие заболевания, предрасполагающие к развитию инфекций.
• Латентная туберкулезная инфекция (после проведения соответствующего обследования).
• Одновременное применение других иммунодепрессантов, в том числе ингибиторов ФНО и других блокаторов ИЛ-1.

Беременность. Данные о применении препарата в период беременности отсутствуют. Риски для плода и матери неизвестны. Применение гофликицепта при беременности не рекомендуется. В случае, если пациентка, получающая препарат, забеременеет, она должна немедленно прекратить его применение и обратиться к врачу.

Лактация. Неизвестно, проникает ли гофликицепт в грудное молоко. Клинические данные о риске для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, отсутствуют. Применение препарата в период грудного вскармливания не рекомендуется.

Женщины с детородным потенциалом. Перед назначением препарата женщинам детородного возраста следует выполнить тест на беременность. Пациентку, способную к деторождению, необходимо подробно проинструктировать о необходимости использования высокоэффективных методов контрацепции и выполнения регулярных тестов на беременность во время лечения и в течение не менее 2 месяцев после получения последней дозы препарата.

Клинические данные о влиянии гофликицепта на фертильность у человека отсутствуют. В 26-недельном исследовании токсичности многократного введения яванским макакам (единственному виду, релевантному для фармакологических исследований) возможное влияние на фертильность самцов и самок изучали с помощью анализа гормонов, менструального цикла, оценки состояния яичек, спермограммы и репродуктивных органов (масса органов и гистопатологическая картина) у половозрелых животных. Никакого влияния гофликицепта ни на один из этих параметров не обнаружено. Отдельные исследования влияния гофликицепта на сперматогенез, способность к спариванию, а также его эмбриотоксического и фетотоксического действия не проводились.

Раствор для подкожного введения (взрослые): лечение может быть инициировано и проводиться только под контролем врача, имеющего опыт в диагностике и лечении идиопатического рецидивирующего перикардита и семейной средиземноморской лихорадки.

Первое применение препарата проводят под контролем квалифицированного медицинского сотрудника в медицинском центре. После первых двух последовательных введений (т.е. две инъекции по 80 мг, всего 160 мг, в День 0 и одна инъекция 80 мг в День 7) при нагрузочном режиме следует наблюдать за состоянием пациента в течение 1 часа. После обучения технике выполнения подкожных инъекций под контролем медицинского сотрудника пациент (или лицо, осуществляющее за ним уход) может вводить препарат самостоятельно; решение о возможности самостоятельного введения принимает лечащий врач.

• Идиопатический рецидивирующий перикардит. Инициация терапии с нагрузочного режима: 160 мг (однократно — День 0), затем 80 мг в День 7, 80 мг в День 14 подкожно. Далее — поддерживающий режим 80 мг каждые 2 недели подкожно.
• Семейная средиземноморская лихорадка. Инициация терапии с нагрузочного режима: 160 мг (однократно — День 0), затем 80 мг в День 7, 80 мг в День 14 подкожно. Далее — поддерживающий режим 80 мг каждые 2 недели подкожно. При отсутствии удовлетворительного клинического ответа возможно увеличение дозы до 160 мг каждые 2 недели подкожно.

Способ применения. Препарат вводят подкожно в область передней брюшной стенки; допускается чередование мест инъекции с наружной поверхностью плеча, передней поверхностью бедра либо другой областью с хорошо развитым подкожно-жировым слоем. В одно место инъекции вводят не более 2 мл препарата; при дозе 160 мг (4 мл) выполняют две инъекции по 2 мл в разные места введения.

Пропуск дозы. При пропуске инъекции 80 мг в День 7 нагрузочного режима необходимо ввести 80 мг как можно быстрее в течение последующих семи дней, затем 80 мг в День 14 от первого введения, и далее проводить последующие инъекции по 80 мг каждые 2 недели. При пропуске дозы 80 мг в поддерживающем режиме необходимо ввести пропущенную дозу, как только пациент вспомнит об этом, затем продолжить введение согласно первичному плану лечения. При пропуске дозы 160 мг в поддерживающем режиме необходимо ввести пропущенную дозу, как только пациент вспомнит об этом, затем продолжить введение согласно первичному плану лечения, при этом интервал между двумя инъекциями не должен быть менее 10 дней.

Прекращение применения препарата. Терапию следует отменить при: повышении активности АЛТ и/или АСТ более чем в 8 раз от верхней границы нормы; повышении активности АЛТ и/или АСТ более чем в 5 раз от верхней границы нормы в течение 2 последовательных недель; повышении активности АЛТ и/или АСТ более чем в 3 раза от верхней границы нормы в сочетании с повышением уровня билирубина более чем в 2 раза от верхней границы нормы; повышении активности АЛТ и/или АСТ более чем в 3 раза от верхней границы нормы в сочетании с желтухой, слабостью, тошнотой, рвотой, болью/тяжестью в подреберье, повышенной температурой, появлением сыпи и/или эозинофилией; абсолютном количестве нейтрофилов < 500×10⁶/л; количестве тромбоцитов < 50×10⁹/л; количестве лимфоцитов по результатам двух последовательных анализов < 500×10⁶/л; подтвержденной беременности во время терапии; тяжелой или угрожающей жизни инфекции.

Длительность применения препарата определяется индивидуально.

Особые группы пациентов.

• Лица пожилого возраста (> 65 лет): данных по применению для рекомендации по коррекции дозы недостаточно.
• Пациенты с почечной недостаточностью: безопасность и эффективность не изучалась.
• Пациенты с печеночной недостаточностью: безопасность и эффективность не изучалась, данные отсутствуют.
• Дети (от 0 до 18 лет): безопасность и эффективность не установлены, данные отсутствуют.

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Ввиду небольшого общего количества пациентов в изученных популяциях в перечень включены нежелательные явления, встречающиеся с частотой более 2 %, а также отдельные реакции с меньшей частотой, но высокой степенью причинно-следственной связи с терапией; таким образом, нежелательные явления, встречающиеся более чем в 2 случаях, включены в графу «часто».

О случаях передозировки препаратом не сообщалось. Антидот к гофликицепту неизвестен. В случае передозировки рекомендуется симптоматическая терапия.

Ингибиторы фактора некроза опухоли (ФНО). При применении одного из ингибиторов ИЛ-1 с ингибитором фактора некроза опухоли (ФНО) отмечалось увеличение частоты развития серьезных инфекций и нейтропении. Применение препарата с ингибиторами ФНО не рекомендовано в связи с увеличением риска развития серьезных инфекций.

Другие блокаторы интерлейкина-1 (ИЛ-1). Применение препарата с другими блокаторами ИЛ-1 не изучалось, поэтому совместное применение не рекомендовано.

Живые (аттенуированные) вакцины. Нет данных о риске вторичной передачи инфекции живыми (аттенуированными) вакцинами у пациентов, получающих гофликицепт. В связи с отсутствием данных живые вакцины не следует вводить одновременно с препаратом.

Лекарственные средства, метаболизирующиеся с участием ферментов CYP1A1/2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4/5 и транспортера NTCP. Предполагается, что, ингибируя ИЛ-1, гофликицепт будет подавлять ИЛ-6-опосредованное ингибирование выработки ферментов CYP или транспортных белков, таких как ферменты CYP1A1/2, 2B6, 2C9, 3A4/5, 2C19 и Na-таурохолат котранспортирующий полипептид (NTCP). Снижение супрессии выработки этих ферментов и транспортных белков может привести к снижению уровня препаратов, метаболизируемых с их участием. Такое снижение может иметь клиническое значение при применении препаратов — субстратов CYP450 с узким терапевтическим диапазоном, доза которых корректируется на индивидуальной основе (например, варфарина). Эти препараты включают (но не ограничиваются перечисленным) определенные статины, блокаторы кальциевых каналов, пероральные контрацептивы, бензодиазепины, а также теофиллин, варфарин, фенитоин и циклоспорин. При терапии препаратом следует уделять пристальное внимание эффективности или токсичности сопутствующих лекарственных препаратов, метаболизирующихся/выводящихся с участием CYP1A1/2, 2B6, 2C9, 2C19, 3A4/5 и NTCP; может потребоваться коррекция дозы сопутствующих препаратов.

Серьезные инфекции. Блокада интерлейкина-1 (ИЛ-1) может влиять на противоинфекционный иммунитет, в связи с чем у пациентов, получающих иммуносупрессивные препараты, включая ингибиторы ИЛ-1, отмечается более высокая частота инфекций. Лечение не следует начинать у пациентов с активными инфекциями, в том числе локализованными. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с инфекциями, рецидивирующими инфекционными заболеваниями в анамнезе или сопутствующими заболеваниями, предрасполагающими к развитию инфекций. Следует проводить медицинское наблюдение пациентов для выявления симптомов инфекций, развивающихся на фоне лечения. На фоне лечения гофликицептом регистрировались, главным образом, респираторные инфекции, наиболее часто — назофарингит, ринит; регистрировались случаи серьезных инфекций, в частности пневмония. При развитии серьезных инфекций терапию следует прекратить. Пациентов следует проинструктировать о возможных признаках и симптомах развития инфекции, требующих немедленного обращения к врачу. При применении ингибиторов ИЛ-1 может возрастать риск развития туберкулезной инфекции; перед началом терапии и во время лечения необходимо проводить обследование пациента на наличие туберкулезной инфекции, в том числе ее латентной формы. При выявлении туберкулезной инфекции не следует начинать или продолжать лечение.

Злокачественные новообразования. Влияние терапии на развитие злокачественных новообразований неизвестно. Применение иммунодепрессантов потенциально может способствовать повышению риска развития злокачественных новообразований.

Реакции гиперчувствительности. Препарат является лекарственным средством белковой природы; применение препаратов, содержащих белки, может быть связано с развитием иммунных/аллергических или неиммунных лекарственных реакций гиперчувствительности, которые могут оказаться тяжелыми. Эти реакции могут проявляться как острые реакции на введение препарата, реакции гиперчувствительности немедленного и замедленного типов. В ходе клинических исследований гофликицепта регистрировались такие реакции гиперчувствительности, как ангионевротический отек и крапивница. Чтобы минимизировать данный риск, по меньшей мере первые два последовательных введения (т.е. две инъекции по 80 мг, всего 160 мг, в День 0 и одна инъекция 80 мг в День 7) при нагрузочном режиме должны выполняться только медицинским персоналом в медицинских учреждениях с наличием препаратов и оборудования для обеспечения лечения анафилактических и анафилактоидных реакций.

Нарушение функции печени. В ходе клинических исследований регистрировались нарушения со стороны печени, преимущественно отклонения показателей функции печени — чаще всего аланинаминотрансферазы (АЛТ) и гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП). Следует контролировать показатели функции печени в течение первых 4 недель после начала терапии и затем не реже чем каждые три месяца в ходе лечения; при необходимости для оценки функции печени следует провести дополнительное обследование.

Нейтропения. На фоне применения ингибиторов ИЛ-1, включая гофликицепт, отмечено развитие нейтропении. Оценку содержания нейтрофилов в крови следует провести до начала терапии, затем в течение первых 4 недель терапии и далее при необходимости в зависимости от клинических показаний. Пациентов с уровнем нейтрофилов < 1,5×10⁹/л в клинические исследования не включали.

Липиды крови. В ходе клинических исследований регистрировались изменения липидного спектра крови, включая дислипидемию и повышение общего холестерина крови. Показатели липидного профиля следует оценивать через 4–8 недель после начала терапии и затем, при необходимости, в зависимости от клинических показаний.

Вакцинация. Нет данных о риске вторичной передачи инфекции живыми (аттенуированными) вакцинами у пациентов, получающих гофликицепт. Перед началом терапии рекомендуется пройти вакцинацию в соответствии с национальными рекомендациями, в том числе пневмококковой вакциной и инактивированной вакциной против гриппа.

Иммуногенность. В ходе клинического изучения препарата антитела к гофликицепту были выявлены у 3 из 22 пациентов (13,6 %) в исследовании идиопатического рецидивирующего перикардита и у 4 из 16 (25 %) пациентов в исследовании семейной средиземноморской лихорадки; у 4 пациентов отмечено снижение концентрации препарата в крови. Клиническое значение появления антител неизвестно.

Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. При наличии у пациента связанных с лечением симптомов, влияющих на способность к концентрации внимания и быстроту реакции, не рекомендуется управлять автомобилем или работать с механизмами до разрешения симптоматики.