Гликопиррония бромид + Индакатерол (Glycopyrronium bromide + Indacaterol)

Препарат — ингаляционный комбинированный препарат, обладающий длительным действием. Входящие в его состав гликопирроний и индакатерол вызывают расслабление гладкой мускулатуры бронхов, взаимно усиливая бронходилатирующий эффект друг друга за счет различного механизма действия, направленного на различные виды рецепторов. Поскольку плотность расположения M-холинорецепторов и бета₂-адренорецепторов в центральных и периферических дыхательных путях различается, бета₂-адреномиметики более эффективны для бронхорелаксации периферических дыхательных путей, в то время как M-холиноблокаторы оказывают более выраженный эффект в отношении центральных дыхательных путей. Таким образом, комбинация M-холиноблокатора и бета₂-адреномиметика способствует оптимальной бронходилатации на всем протяжении нижних дыхательных путей человека. Индакатерол является селективным бета₂-адреномиметиком ультра-длительного действия (в течение 24 ч при однократном применении). Фармакологическое действие бета₂-адреномиметиков, включая индакатерол, связано со стимуляцией внутриклеточной аденилатциклазы, фермента, который катализирует превращение АТФ в циклический 3',5'-АМФ (циклический АМФ). Повышение содержания циклического АМФ приводит к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов. Индакатерол является практически полным агонистом бета₂-адренорецепторов; стимулирующее действие препарата на бета₂-адренорецепторы в 24 раза сильнее, чем на бета₁-адренорецепторы, и в 20 раз сильнее, чем на бета₃-адренорецепторы. После ингаляции индакатерол оказывает быстрое и продолжительное бронходилатирующее действие. Селективность индакатерола сходна с селективностью формотерола. Гликопирроний — это ингаляционный М-холиноблокатор длительного действия, предназначенный для поддерживающей терапии нарушений бронхиальной проходимости у пациентов с ХОБЛ. Нервная регуляция бронхоконстрикции обеспечивается парасимпатической нервной системой, таким образом, холинергическая стимуляция является ключевым компонентом обратимого нарушения бронхиальной проходимости при ХОБЛ. Механизм действия гликопиррония основан на блокировании бронхоконстрикторного действия ацетилхолина на гладкомышечные клетки дыхательных путей, что приводит к бронходилатирующему эффекту. В организме человека выявлено 5 подтипов мускариновых рецепторов (М1-5). Известно, что только подтипы М1-3 задействованы в физиологической функции дыхательной системы. Гликопирроний обладает выраженным аффинитетом к этим типам рецепторов, при чем он обладает в 4-5 раз большей селективностью в отношении М1- и М3-рецепторов по сравнению с М2-рецепторами. Это приводит к быстрому развитию терапевтического эффекта после ингаляции. Бронходилатирующий эффект гликопиррония после ингаляции сохраняется более 24 часов. Фармакодинамические эффекты. Эффект препарата наступает уже через 5 минут после ингаляции и остается неизменным на протяжении 24-х часов, обеспечивая стойкое значимое улучшение функции легких: на 26 неделе терапии повышение объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) в среднем на 320 мл по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, и на 110 мл по сравнению с монотерапией гликопирронием, индакатеролом или тиотропием. При применении препарата отмечается уменьшение одышки, улучшение переносимости физических нагрузок, достоверное снижение риска обострений ХОБЛ, уменьшение потребности в ингаляционных бета₂-адреномиметиках короткого действия и улучшение качества жизни пациентов. Не получено данных о развитии тахифилаксии при длительном применении. В терапевтических и супратерапевтических дозах препарат не оказывает клинически значимого влияния на частоту сердечных сокращений (ЧСС), длину интервала QT, содержание калия и концентрацию глюкозы в сыворотке крови.

Всасывание. После ингаляции среднее время достижения максимальных концентраций (Cmax) гликопиррония и индакатерола в плазме крови составляло 15 минут и 5 минут соответственно. Абсолютная биодоступность индакатерола оценивается в диапазоне от 61 до 85 % от доставляемой дозы, абсолютная биодоступность гликопиррония составляет около 47 % от доставляемой дозы. Равновесная концентрация индакатерола достигается в течение 12–15 дней применения; коэффициент кумуляции индакатерола составляет от 2,9 до 3,8. У пациентов с ХОБЛ равновесное состояние фармакокинетики гликопиррония достигалось в течение одной недели; средние равновесные максимальная и минимальная концентрации гликопиррония составляли 166 пг/мл и 8 пг/мл соответственно.

Распределение. После внутривенного введения объем распределения в терминальной фазе (Vz) индакатерола составлял 2557 л. Связь индакатерола с белками сыворотки и плазмы крови человека in vitro составляет примерно 95%. После в/в введения объем распределения гликопиррония в равновесном состоянии (Vss) составил 83 л, Vz — 376 л. In vitro связь гликопиррония с белками плазмы крови человека составила 38–41 % при концентрации от 1 до 10 нг/мл.

Биотрансформация. При приеме внутрь меченого индакатерола неизмененный индакатерол является основным компонентом сыворотки крови (около 1/3 от суточной AUC). Метаболический клиренс индакатерола в основном происходит под действием изоформы UGT1A1; генотип UGT1A1 значимого влияния на системную экспозицию не оказывает. При инкубации с рекомбинантными изоферментами CYP1A1, CYP2D6 и CYP3A4 обнаружены окисленные метаболиты; CYP3A4 является доминирующим изоферментом, ответственным за гидроксилирование индакатерола. Индакатерол — субстрат с низкой аффинностью к эффлюксному насосу P-gp. Гидроксилирование гликопиррония приводит к образованию моно- и бис-гидроксилированных метаболитов, прямой гидролиз — к образованию производных карбоновой кислоты (M9). В окислительной биотрансформации гликопиррония участвуют несколько изоферментов CYP. Гликопирроний не обладает значимой способностью подавлять активность изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4/5 и не индуцирует изоферменты цитохрома P450.

Элиминация. Количество неизмененного индакатерола, выделяющегося почками, составляет менее 2,5 % от доставляемой дозы (почечная экскреция — около 2–5 % системного клиренса). При приеме внутрь индакатерол выводился в основном через кишечник: в неизмененном виде (54 %) и в виде гидроксилированных метаболитов (23 %). Конечный период полувыведения (T1/2) индакатерола — от 45,5 до 126 ч; эффективный T1/2 — от 40 до 52 ч. После в/в введения гликопиррония в течение 48 часов с мочой выводилось в среднем 85 % дозы, еще 5 % обнаруживалось в желчи. Выведение гликопиррония почками достигает 60–70 % от общего плазменного клиренса. Средний конечный период полувыведения более продолжителен после ингаляции (33–57 ч), чем после в/в (6,2 ч) или перорального введения (2,8 ч).

Особые группы. Возраст, пол и масса тела не оказывают существенного влияния на фармакокинетику препарата у пациентов с ХОБЛ. Курение и исходные показатели ОФВ1 не оказывают видимого влияния на экспозицию. Препарат можно применять в рекомендуемой дозе у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени; данные при тяжелых нарушениях функции печени отсутствуют. У пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени препарат применяют в рекомендуемой дозе; при тяжелом нарушении функции почек или терминальной стадии ХБП — только если ожидаемая польза превышает возможный риск (общая системная экспозиция гликопиррония повышается до 1,4 раза при легкой/средней и до 2,2 раза при тяжелой степени). У пациентов японского происхождения и представителей европеоидной расы значимых различий в общей системной экспозиции (AUC) обоих компонентов не выявлено.

• Длительная поддерживающая терапия нарушений бронхиальной проходимости у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), облегчающая симптомы и снижающая количество обострений (Капсулы с порошком для ингаляций)

• Гиперчувствительность к любому из действующих веществ и/ в составе препарата.
• Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
• Не рекомендуется одновременное применение с лекарственными препаратами, содержащими другие бета₂-адреномиметики длительного действия или М-холиноблокаторы длительного действия.

• Пациенты с закрытоугольной глаукомой.
• Пациенты с заболеваниями, сопровождающимися задержкой мочеиспускания.
• Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ишемическая болезнь сердца, острый инфаркт миокарда, нарушения сердечного ритма, артериальная гипертензия).
• Пациенты с подтвержденным или предполагаемым удлинением интервала QT или получающие препараты, влияющие на интервал QT.
• Пациенты с тяжелым нарушением функции почек или терминальной стадией ХБП, требующей гемодиализа.
• Пациенты с судорожными расстройствами или тиреотоксикозом.
• Пациенты с необычной реакцией на бета₂-адреномиметики.
• Пациенты с сахарным диабетом (контроль концентрации глюкозы в плазме крови).

Беременность. Данных о применении препарата у беременных женщин нет; данные по применению гликопиррония или индакатерола у беременных также отсутствуют. В исследовании раннего и позднего эмбриогенеза у животных каких-либо эффектов препарата на эмбрион или плод не выявлено, тератогенного действия не отмечено. Однако индакатерол оказывал токсическое действие на репродуктивную систему, что проявлялось в увеличении частоты изменений скелета у животных. Применение препарата во время беременности возможно только если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Индакатерол может замедлять процесс родов вследствие релаксирующего действия на гладкую мускулатуру матки.

Лактация. Неизвестно, проникают ли гликопирроний и/или индакатерол в грудное молоко у человека. И индакатерол, и гликопирроний (включая его метаболиты) были обнаружены в молоке лактирующих животных. Применение препарата у кормящих грудью женщин допустимо только если предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для ребенка.

Исследования репродуктивной токсичности и другие исследования у животных не дают оснований полагать, что препарат может влиять на фертильность у мужчин или женщин.

Капсулы с порошком для ингаляций 50 мкг + 110 мкг (взрослые):

Рекомендуемая доза составляет 50 мкг + 110 мкг (содержимое 1 капсулы) 1 раз в сутки. Ингаляцию проводят ежедневно 1 раз в сутки в одно и то же время. В случае пропуска дозы ее необходимо принять как можно раньше. Применение более 1 дозы в сутки недопустимо. Только для ингаляционного применения с помощью специального устройства для ингаляций (бризхалер), входящего в комплект. Капсулы нельзя принимать внутрь — препарат следует вдыхать, а не глотать. Капсулы хранят в блистере и извлекают непосредственно перед применением.

Особые группы пациентов: коррекция дозы не требуется у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени, с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести, а также у пациентов в возрасте ≥75 лет. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек или терминальной стадией ХБП, требующей гемодиализа, препарат применяют только если предполагаемая польза превышает потенциальный риск.

Нежелательная реакция — Частота

Инфекции и инвазии

Инфекции верхних дыхательных путей — Очень часто

Назофарингит — Часто

Инфекция мочевыводящих путей — Часто

Синусит — Часто

Ринит — Часто

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность — Часто

Ангионевротический отек — Нечасто

Нарушения метаболизма и питания

Гипергликемия и сахарный диабет — Часто

Психические нарушения

Бессонница — Нечасто

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение — Часто

Головная боль — Часто

Парестезия — Редко

Нарушения со стороны органа зрения

Глаукома — Нечасто

Нарушения со стороны сердца

Ишемическая болезнь сердца — Нечасто

Мерцательная аритмия — Нечасто

Тахикардия — Нечасто

Ощущение сердцебиения — Нечасто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель — Часто

Боль в ротоглотке, першение в горле — Часто

Носовое кровотечение — Нечасто

Парадоксальный бронхоспазм — Нечасто

Дисфония — Нечасто

Желудочно-кишечные нарушения

Диспепсия — Часто

Кариес зубов — Часто

Сухость слизистой оболочки полости рта — Нечасто

Гастроэнтерит — Нечасто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожная сыпь/зуд — Нечасто

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Скелетно-мышечная боль — Нечасто

Мышечный спазм — Нечасто

Боль в конечностях — Нечасто

Миалгия — Нечасто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Обструкция мочевого пузыря, задержка мочи — Часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Лихорадка — Часто

Боль в грудной клетке — Часто

Периферические отеки — Нечасто

Усталость — Нечасто

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000).

Симптомы. Информации о клинически значимых случаях передозировки не поступало. Предполагается, что передозировка характеризуется симптомами, типичными для передозировки бета₂-адреномиметиками (тахикардия, тремор, ощущение сердцебиения, головная боль, тошнота, рвота, сонливость, желудочковая аритмия, метаболический ацидоз, гипокалиемия и гипергликемия), а также симптомами, типичными для передозировки М-холиноблокаторами (повышение внутриглазного давления, сопровождающееся болью в глазах, нарушением зрения или покраснением глаз; запор или затруднение мочеиспускания).

Лечение. Показана поддерживающая и симптоматическая терапия. В тяжелых случаях может потребоваться госпитализация. В случае необходимости возможно применение селективных бета-адреноблокаторов — с осторожностью, только под строгим медицинским наблюдением, поскольку их применение может провоцировать развитие бронхоспазма.

Бета-адреноблокаторы

Бета-адреноблокаторы могут ослаблять эффект или препятствовать действию бета₂-адреномиметиков, поэтому препарат не рекомендуется применять одновременно с бета-адреноблокаторами (включая глазные капли) при отсутствии веских причин для их одновременного применения. При необходимости применения обоих классов препаратов предпочтение следует отдавать кардиоселективным бета-адреноблокаторам с соблюдением осторожности.

Антихолинергические препараты

Одновременное применение препарата с другими лекарственными препаратами, содержащими антихолинергические вещества, не изучено, поэтому их одновременное применение не рекомендуется.

Симпатомиметические препараты

Одновременное применение индакатерола с симпатомиметиками (как в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии) может повышать риск развития нежелательных реакций. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препаратов.

Гипокалиемические лекарственные средства

Одновременное применение с производными метилксантина, глюкокортикостероидами или диуретиками, вызывающими гипокалиемию, может усиливать возможную гипокалиемию, вызываемую бета₂-адреномиметиками.

Ингибиторы CYP3A4 и P-гликопротеина

Ингибирование ключевых соединений, участвующих в клиренсе индакатерола, CYP3A4 и P-гликопротеина (P-gp), приводит к увеличению системной экспозиции индакатерола вплоть до двукратного повышения. Увеличение экспозиции не приводит к проблемам безопасности.

Ингибиторы переносчиков органических катионов

Циметидин, ингибитор переносчиков органических катионов, влияющих на почечный клиренс гликопиррония, повышал экспозицию (AUC) гликопиррония на 22 % и снижал почечный клиренс на 23 %. Клинически значимого взаимодействия при одновременном применении гликопиррония с циметидином или другими ингибиторами переносчиков катионов не предполагается.

Препарат не следует применять одновременно с другими препаратами, содержащими бета₂-адреномиметики длительного действия или М-холиноблокаторы длительного действия.

В связи с отсутствием данных препарат не следует применять для лечения бронхиальной астмы; при применении бета₂-адреномиметиков длительного действия для лечения бронхиальной астмы возрастает риск серьезных нежелательных реакций, в том числе летального исхода. Препарат не рекомендован для купирования острых эпизодов бронхоспазма.

Гиперчувствительность. Зарегистрированы случаи реакций гиперчувствительности немедленного типа. При появлении признаков аллергической реакции, в частности ангионевротического отека (затрудненное дыхание или глотание, отек языка, губ и лица), крапивницы, кожной сыпи препарат необходимо отменить и подобрать альтернативную терапию.

Парадоксальный бронхоспазм. Применение препарата может привести к развитию парадоксального бронхоспазма, представляющего угрозу для жизни; в этом случае применение препарата должно быть немедленно прекращено.

Антихолинергические эффекты. Следует соблюдать осторожность у пациентов с закрытоугольной глаукомой и заболеваниями, сопровождающимися задержкой мочеиспускания.

Влияние на сердечно-сосудистую систему. Бета₂-адреномиметики могут оказывать клинически значимое влияние на сердечно-сосудистую систему (увеличение ЧСС, повышение АД, электрокардиографические изменения — уплощение зубца Т, удлинение интервала QT, депрессия сегмента ST). У пациентов с подтвержденным или предполагаемым удлинением интервала QT препарат применяют с осторожностью.

Гипокалиемия. При применении бета₂-адреномиметиков может отмечаться значительная гипокалиемия; обычно она преходящая. У пациентов с тяжелой ХОБЛ гипокалиемия может повышать вероятность развития аритмий.

Гипергликемия. При ингаляции высоких доз бета₂-адреномиметиков возможно повышение концентрации глюкозы в плазме крови; у пациентов с сахарным диабетом следует регулярно контролировать концентрацию глюкозы.

Препарат не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и выполнять потенциально опасные виды деятельности, требующие повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Однако препарат может вызывать головокружение. При возникновении головокружения следует отказаться от управления транспортными средствами и выполнения потенциально опасных видов деятельности.