Гликопиррония бромид (Glycopyrronium)

Гликопиррония бромид — ингаляционный длительно действующий м-холиноблокатор (антагонист мускариновых рецепторов).

Механизм действия: основан на блокировании бронхоконстрикторного действия ацетилхолина на гладкомышечные клетки дыхательных путей, что приводит к бронходилатирующему эффекту. В организме человека выявлено 5 подтипов мускариновых рецепторов (М1–5). Известно, что только подтипы М1–3 задействованы в физиологической функции дыхательной системы. Гликопиррония бромид, являясь антагонистом мускариновых рецепторов, обладает высоким сродством именно к рецепторам подтипа М1–3. При этом гликопиррония бромид обладает в 4–5 раз большей селективностью в отношении М1 и М3 подтипа рецепторов по сравнению с М2 подтипом рецепторов. Это приводит к быстрому возникновению терапевтического эффекта после ингаляции препарата, что подтверждено клиническими исследованиями. Продолжительность действия препарата после ингаляции обусловлена длительным поддержанием терапевтической концентрации препарата в лёгких, что подтверждается более длительным периодом полувыведения препарата после ингаляционного применения по сравнению с внутривенным введением. В многочисленных клинических исследованиях было показано, что на фоне применения гликопиррония бромида у пациентов с ХОБЛ существенно улучшается лёгочная функция (оценка проводилась с помощью изменения объёма форсированного выдоха за 1 мин (ОФВ₁)): терапевтический эффект возникает в течение первых 5 минут после ингаляции, со значимым повышением ОФВ₁ от исходных показателей в пределах 0,091 л до 0,094 л; бронходилатирующий эффект гликопиррония бромида после ингаляции сохраняется более 24 часов. По данным клинических исследований отсутствуют свидетельства развития тахифилаксии к бронходилатирующему эффекту препарата на фоне регулярного применения вплоть до 52 недель. Не наблюдалось изменений частоты сердечных сокращений (ЧСС) и продолжительности интервала QTc на фоне применения препарата в дозе 200 мкг у пациентов с ХОБЛ.

Всасывание. После ингаляции гликопиррония бромид быстро абсорбируется в системный кровоток и достигает максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) через 5 минут. Абсолютная биодоступность гликопиррония бромида после ингаляционного применения примерно 40%. Около 90% системной экспозиции приходится на абсорбцию в лёгких и 10% — на абсорбцию в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Абсолютная биодоступность после перорального применения оценивается в 5%. На фоне регулярных ингаляций (1 раз в день) равновесное состояние достигается в течение 1 недели. Максимальная концентрация в равновесном состоянии (ингаляция 50 мкг 1 раз в день) и концентрация непосредственно перед приёмом следующей дозы равны 166 пг/мл и 8 пг/мл соответственно. Системная кумуляция не зависит от дозы в диапазоне доз 25–200 мкг.

Распределение. После внутривенного введения объём распределения в равновесном состоянии (Vss) составил 83 л, объём распределения в терминальной фазе (Vz) — 376 л. Кажущийся объём распределения в терминальной фазе после ингаляции (Vz/F) составил 7310 л, что отражает более медленное выведение препарата после ингаляции. In vitro связь гликопиррония бромида с белками плазмы крови человека составила 38–41% при концентрации 1–10 нг/мл.

Биотрансформация. Гидроксилирование гликопиррония бромида приводит к образованию различных моно- и бисгидроксилированных метаболитов, а прямой гидролиз приводит к образованию производных карбоновой кислоты (М9). Исследования in vitro показали, что изоферменты CYP вносят свой вклад в окислительную биотрансформацию гликопиррония бромида. Гидролиз до М9 катализируется ферментами семейства холинэстераз. М9 образуется из абсорбируемой из ЖКТ фракции путём пресистемного гидролиза и/или при «первичном прохождении» через печень. Глюкуроновые конъюгаты и/или сульфаты гликопиррония бромида были обнаружены в моче человека после повторных ингаляций в количестве приблизительно 3% от дозы. Гликопиррония бромид не принимал значимого участия в ингибировании изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4/5, а также транспортёров MDR1, MRP2, MXR, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2; не выявлено значимой индукции изоферментов цитохрома P450, UGT1A1 и транспортёров MDR1 и MRP2.

Элиминация. Выведение гликопиррония бромида почками достигает 60–70% от общего плазменного клиренса, 30–40% выводится другими путями — с желчью или за счёт метаболизма. Средний почечный клиренс находился в пределах 17,4–24,4 л/ч. Активная тубулярная секреция вносит свой вклад в выведение почками. До 20% от принятой дозы обнаруживается в моче в неизменённом виде. Средний конечный период полувыведения более продолжителен после ингаляционного пути введения (33–57 ч), чем после внутривенного введения (6,2 ч) и перорального применения (2,8 ч).

Особые группы. У пациентов с ХОБЛ системная экспозиция и общая экскреция с мочой в равновесном состоянии повышались пропорционально дозе в диапазоне от 50 мкг до 200 мкг. Масса тела и возраст являются факторами, влияющими на межиндивидуальные различия в системной экспозиции. Пол, курение и исходные показатели ОФВ₁ не оказывают видимого влияния на системную экспозицию. У пациентов с нарушением функции печени ухудшение печёночного метаболизма не приведёт к клинически значимому повышению системной экспозиции. Системная экспозиция зависит от состояния функции почек: умеренное повышение AUC до 1,4 раз наблюдалось при нарушении функции почек лёгкой и средней степени тяжести и до 2,2 раз — при тяжёлой степени или терминальной стадии заболевания почек.

• Гиперчувствительность к гликопиррония бромиду.
• Возраст до 18 лет.
• Одновременный приём с ингаляционными лекарственными средствами, содержащими другие м-холиноблокаторы.

• Закрытоугольная глаукома.
• Заболевания, сопровождающиеся задержкой мочи.
• Тяжёлая почечная недостаточность (СКФ ниже 30 мл/мин/1,73 м²), включая терминальную стадию почечной недостаточности, требующую проведения гемодиализа (препарат должен применяться только в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск).
• Нестабильная ишемическая болезнь сердца (ИБС).
• Инфаркт миокарда в анамнезе.
• Нарушения сердечного ритма.
• Удлинение интервала QTc (QT скорректированный > 0,44 с).

Беременность. Данных о применении препарата у беременных женщин нет. Данные по применению гликопиррония у беременных также отсутствуют. Гликопирроний не оказывал тератогенного действия у крыс и кроликов после ингаляционного введения. Проведённые исследования репродуктивной функции у крыс и другие данные у животных не выявили каких-либо эффектов относительно дородового и послеродового развития плода. В связи с отсутствием клинических данных применение препарата во время беременности возможно только если предполагаемая польза применения для матери превышает потенциальный риск для плода. У беременных женщин, которым проводилось кесарево сечение, через 86 минут после однократной внутримышечной инъекции гликопиррония бромида в дозе 0,006 мг/кг концентрация гликопиррония в плазме венозной и артериальной пуповинной крови была низкой (клинически незначимой).

Лактация. Отсутствует информация о проникновении гликопиррония в грудное молоко человека, о влиянии на выработку грудного молока, а также о влиянии на ребёнка, получающего грудное вскармливание. Гликопиррония бромид (включая его метаболиты) были обнаружены в молоке лактирующих крыс, причём концентрация гликопиррония в молоке достигала в 10 раз более высоких концентраций, чем в крови матери после внутривенного введения. Учитывая это, применение препарата у кормящих грудью женщин допустимо только если предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для ребёнка.

Исследования репродуктивной токсичности и другие исследования у животных не дают оснований полагать, что препарат может влиять на фертильность у мужчин или женщин.

Капсулы с порошком для ингаляций 50 мкг (взрослые с 18 лет): Рекомендуемая доза составляет 50 мкг (содержимое 1 капсулы) 1 раз в сутки. Ингаляцию проводят ежедневно 1 раз в сутки в одно и то же время. В случае пропуска ингаляции следующую дозу необходимо принять как можно быстрее. Пациенты не должны принимать более 1 дозы препарата (50 мкг) в сутки. Только для ингаляционного применения через рот с помощью устройства для ингаляций Бризхалер. Препарат нельзя принимать внутрь. Капсулы должны храниться в блистере и извлекаться из него непосредственно перед применением. Препарат следует вдыхать, а не глотать.

Особые группы пациентов.

• У пациентов с нарушением функции почек лёгкой и средней степени тяжести применяется рекомендуемая доза. У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью или терминальной стадией заболевания почек, требующей гемодиализа, препарат применяется в рекомендуемой дозе только если предполагаемая польза превышает потенциальный риск.
• У пациентов с нарушением функции печени применяется рекомендуемая доза.
• У пациентов пожилого возраста (75 лет и старше) применяется рекомендуемая доза.
• Препарат не следует применять у пациентов младше 18 лет.

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1 000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1 000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Симптомы. Применение высоких доз гликопиррония может привести к развитию симптомов, связанных с м-холиноблокирующим действием. У пациентов с ХОБЛ регулярное ингаляционное введение препарата в общей дозе 100 и 200 мкг 1 раз в день в течение 28 дней хорошо переносилось. Острая интоксикация при случайном проглатывании капсулы маловероятна вследствие низкой биодоступности гликопиррония бромида при пероральном применении (около 5%).

Лечение. Может потребоваться проведение соответствующей симптоматической терапии.

Ингаляционные м-холиноблокаторы. Одновременное применение препарата с другими лекарственными средствами для ингаляционного применения, содержащими м-холиноблокаторы, не изучено, в связи с чем такое одновременное применение противопоказано.

Бета2-адреномиметики (индакатерол и др.). Одновременное ингаляционное применение гликопиррония бромида и индакатерола, агониста бета2-адренорецепторов, не влияет на фармакокинетику обоих препаратов. В клинической практике не отмечено клинических проявлений лекарственного взаимодействия при одновременном применении с бета-адреномиметиками. Рекомендация: совместное применение допускается; дополнительной коррекции дозы не требуется.

Ингибиторы транспортёров органических катионов (циметидин). В клинических исследованиях у здоровых добровольцев циметидин, ингибитор транспортёров органических катионов, влияющих на почечный клиренс гликопиррония бромида, повышал общую экспозицию (AUC) гликопиррония бромида на 22% и снижал почечный клиренс на 23%. На основании данных показателей клинически значимого взаимодействия при одновременном применении с циметидином или другими ингибиторами транспортёров катионов не предполагается. Рекомендация: совместное применение допустимо; специального мониторинга или коррекции дозы не требуется.

Не для купирования острых эпизодов бронхоспазма. Препарат не рекомендован для купирования острых эпизодов бронхоспазма.

Реакции гиперчувствительности. Зарегистрированы случаи развития реакций гиперчувствительности немедленного типа. При появлении признаков аллергической реакции, в том числе ангионевротического отёка (затруднённое дыхание или глотание, отёк языка, губ и лица), крапивницы или кожной сыпи, препарат необходимо отменить и подобрать альтернативную терапию.

Парадоксальный бронхоспазм. Применение препарата может приводить к парадоксальному бронхоспазму, что может представлять угрозу для жизни. В этом случае применение препарата должно быть немедленно прекращено и применена альтернативная терапия.

М-холиноблокирующий эффект. Препарат должен с осторожностью применяться у пациентов с закрытоугольной глаукомой или задержкой мочи. Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах острого приступа закрытоугольной глаукомы и о необходимости прекратить применение препарата с незамедлительным обращением к врачу.

Тяжёлая почечная недостаточность. Пациенты с нарушением функции почек (СКФ менее 30 мл/мин/1,73 м²), включая пациентов, нуждающихся в гемодиализе, должны тщательно наблюдаться на предмет развития возможных нежелательных лекарственных реакций.

Подтверждение диагноза ХОБЛ. При применении препарата у пациентов до 40 лет требуется спирометрическое подтверждение диагноза ХОБЛ.

Препарат не оказывает отрицательного влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.