Гликопиррония бромид+Формотерол (Glycopyrronii bromidum + Formoterolum)

Препарат содержит два бронходилататора: гликопирроний, антагонист мускариновых рецепторов длительного действия (антихолинергик), и формотерол, агонист β₂-адренорецепторов длительного действия с быстрым началом действия.

Гликопирроний обладает схожим сродством к подтипам М1-М5 мускариновых рецепторов. В дыхательных путях его фармакологическое действие обусловлено ингибированием М3-рецепторов гладкой мускулатуры, что приводит к бронходилатации. Формотерол вызывает расслабление гладкой мускулатуры дыхательных путей вследствие повышения уровня циклического аденозинмонофосфата за счет активации аденилатциклазы. Комбинация этих веществ с различными механизмами действия обеспечивает аддитивный эффект по сравнению с применением отдельных компонентов.

Вследствие различной плотности мускариновых и β₂-адренорецепторов в центральных и периферических дыхательных путях, антагонисты мускариновых рецепторов более эффективны в расслаблении центральных дыхательных путей, а агонисты β₂-адренорецепторов - периферических дыхательных путей; таким образом, применение комбинированной терапии может усиливать благоприятное воздействие на функцию легких.

В трех клинических исследованиях III фазы препарат обеспечил улучшение функции легких (оцениваемую по утреннему минимальному объему форсированного выдоха за 1 секунду (OOB₁) до приема препарата) по сравнению с плацебо, с началом действия через 5 минут после приема первой дозы в первый день (улучшение по сравнению с плацебо на 187 мл, 186 мл и 179 мл в исследованиях PINNACLE 1, PINNACLE 2 и PINNACLE 4, соответственно (р<0,001)).

Электрофизиология сердца

В исследовании по оценке влияния на интервал QT, с плацебо и активным контролем (моксифлоксацин), с участием 69 здоровых добровольцев не было продемонстрировано клинически значимого влияния на интервал QT при применении порогового значения 10 мс. Наибольшее среднее различие (90% верхний доверительный предел) с плацебо по исходному и индивидуально скорректированному значениям QT составило 3,1 (4,7) мс при применении препарата (14,4/10 мкг) и 7,6 (9,2) мс при применении гликопиррония/формотерола в дозе, превышающей рекомендуемую дозу гликопиррония в восемь раз и рекомендуемую дозу формотерола в четыре раза.

Параметры фармакокинетики гликопиррония и формотерола при их ингаляционном применении в комбинации были схожи с наблюдаемыми при применении отдельных компонентов. Исходя из этого фармакокинетические свойства каждого действующего вещества будут представлены отдельно.

Абсорбция

После ингаляции препарата у пациентов с ХОБЛ максимальная концентрация (С_max) гликопиррония достигалась в течение приблизительно 5 минут, а С_max формотерола - в течение 20-60 минут. Равновесная концентрация достигается в течение 2-3 дней повторного применения препарата, и степень экспозиции гликопиррония и формотерола примерно в 2,3 и 1,5 раза выше, соответственно, чем после приема первой дозы.

Исследование распределения в легких препарата у здоровых добровольцев показало, что в среднем 38% номинальной дозы распределяется в легких. Отмечено центральное и периферическое распределение.

Распределение

Гликопирроний

Расчетные значения Vc/F (объем распределения в центральном компартменте) и Vp1/F (объем распределения в периферическом компартменте) гликопиррония составляют 741 л и 2990 л, соответственно, на основании анализа популяционной фармакокинетики. В диапазоне концентраций 2-500 нмоль/л связывание гликопиррония с белками плазмы составляло от 43% до 54%.

Формотерол

Расчетные значения Vc/F и Vpl/F формотерола составляют 1030 л и 647 л, соответственно, на основании анализа популяционной фармакокинетики. В диапазоне концентраций 10-500 нмоль/л связывание формотерола с белками плазмы составляло от 46% до 58%.

Биотрансформация

Гликопирроний

Согласно данным в литературе и результатам in vitro исследования на гепатоцитах человека, метаболизм играет незначительную роль в общей элиминации гликопиррония. Установлено, что CYP2D6 является основным изоферментом, участвующем в метаболизме гликопиррония.

Исследования in vitro показали, что гликопирроний не ингибирует ни один из подтипов изоферментов цитохрома Р450 и не индуцирует изоферменты CYP1A2, 2В6 или ЗА4.

Формотерол

Основными путями метаболизма формотерола являются прямая глюкуронизация и О-деметилирование с последующей конъюгацией до неактивных метаболитов. Вторичные пути метаболизма включают деформилирование и конъюгацию с сульфатами.

Установлено, что основными изоферментами, отвечающими за О-деметилирование, являются CYP2D6 и CYP2C.

Исследования in vitro показали, что формотерол в терапевтически значимых концентрациях не ингибирует изоферменты цитохрома CYP450.

Выведение

После внутривенного введения 0,2 мг меченого радиоактивным изотопом гликопиррония 85% дозы выводилось с мочой в течение 48 часов после введения, небольшое количество радиоактивности также выводилось с желчью. Терминальный период полувыведения гликопиррония после ингаляции, установленный в анализе популяционной фармакокинетики, составлял 15 часов.

Выведение формотерола изучалось у шести здоровых добровольцев после одновременного перорального и внутривенного введения меченого радиоактивным изотопом формотерола. В этом исследовании 62% меченого радиоактивным изотопом формотерола выводилось с мочой, а 24% - с фекалиями. Терминальный период полувыведения формотерола после ингаляции, установленный в анализе популяционной фармакокинетики, составлял 13 часов.

Линейность/нелинейность

После пероральной ингаляции наблюдалась линейная фармакокинетика гликопиррония (диапазон доз: от 14,4 до 115,2 мкг) и формотерола (диапазон доз: от 2,4 до 19,2 мкг).

Препарат показан в качестве поддерживающей бронходилатирующей терапии с целью облегчения симптомов хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) у взрослых пациентов.

Повышенная чувствительность к действующим веществам или любому вспомогательному веществу препарата.

Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Тиреотоксикоз, тяжелые сердечно-сосудистые заболевания, такие как ишемическая болезнь сердца, тахиаритмия и сердечная недостаточность тяжелой степени, удлинение интервала QT, сопутствующее применение лекарственных препаратов, вызывающих удлинение интервала QT, симптоматическая гиперплазия предстательной железы, задержка мочи, закрытоугольная глаукома, нарушение функции печени тяжелой степени.

Беременность

Данные о применении препарата у беременных женщин отсутствуют. Исследования у человека с однократным применением препарата показали, что очень небольшое количество гликопиррония проникает через плацентарный барьер. В исследованиях репродуктивной функции у животных формотерол и гликопирроний каждый в отдельности вызывали нежелательные эффекты при применении в очень высоких дозах/очень высокой системной экспозиции.

При беременности препарат следует применять только, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникают ли гликопирроний или формотерол в грудное молоко у женщин. Сообщалось о получении данных проникновения гликопиррония и формотерола в грудное молоко у крыс.

Применение препарата у кормящих грудью женщин возможно, только если ожидаемая польза для матери превышает любой потенциальный риск для младенца.

Фертильность

Исследования у крыс выявили неблагоприятное влияние на фертильность только при применении в дозах, значительно превышающих максимальную экспозицию формотерола у человека. Гликопирроний не оказывал неблагоприятное влияние на фертильность у крыс. Маловероятно, что применение препарата в рекомендуемой дозе будет влиять на фертильность у человека.

Способ применения

Для ингаляционного применения.

Пациенты должны быть обучены принципам правильного применения препарата и внимательно прочитать инструкцию по использованию препарата.

Дозы

Рекомендуемая доза - две ингаляции два раза в сутки (две ингаляции утром и две ингаляции вечером).

Пациенты не должны использовать более двух ингаляций два раза в сутки.

В случае пропуска приема дозы пропущенную дозу необходимо принять как можно скорее, а следующую дозу принять в обычное время. Не следует принимать двойную дозу, чтобы восполнить пропущенную дозу.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности, включая сыпь и зуд.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - гипергликемия.

Со стороны ЦНС: часто - тревожность, головная боль, головокружение; нечасто - тремор, возбуждение, беспокойство, бессонница.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - тахикардия, ощущение сердцебиения, нарушения сердечного ритма (мерцательная аритмия, наджелудочковая тахикардия и экстрасистолия).

Со стороны пищеварительной системы: часто - сухость во рту, тошнота.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - задержка мочи.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - мышечные спазмы.

Передозировка препарата может привести к усилению признаков и симптомов антихолинергического и/или β₂-адренергического действия, наиболее частые из которых включают нечеткость зрения, сухость во рту, тошноту, мышечный спазм, тремор, головную боль, ощущение сердцебиения и систолическую гипертензию.

В случае передозировки следует проводить поддерживающее лечение и, при необходимости, соответствующий мониторинг.

Фармакокинетические взаимодействия

Клинические исследования лекарственных взаимодействий препарата не проводились, однако такие взаимодействия на уровне метаболизма считаются маловероятными, исходя из данных исследований in vitro (см. раздел "Фармакокинетика"). Поскольку гликопирроний выводится в основном почками, имеется потенциал для развития взаимодействия с лекарственными средствами, влияющими на механизмы почечной экскреции. В условиях in vitro гликопирроний является субстратом транспортеров ОСТ2 и МАТЕ1/2К в почках. При оценке влияния циметидина, модельного ингибитора ОСТ2 и МАТЕ1, на распределение ингаляционного гликопиррония при их совместном применении наблюдалось ограниченное увеличение общей системной экспозиции (AUC_0-t) на 22% и небольшое снижение (на 23%) почечного клиренса.

Фармакодинамические взаимодействия

Другие антимускариновые и симпатомиметические средства

Сопутствующее применение препарата с другими лекарственными препаратами, содержащими антихолинергик и/или β₂-адреномиметик длительного действия, не изучалось и не рекомендуется, поскольку это может привести к усилению известных нежелательных реакций ингаляционного антагониста мускариновых рецепторов или β₂-адреномиметика (см. разделы "Особые указания" и "Передозировка").

Несмотря на то, что формальных in vivo исследований лекарственных взаимодействий с препаратом не проводили, в исследованиях не получено клинических доказательств взаимодействий при совместном применении с другими лекарственными средствами для лечения ХОБЛ, включая β₂-адреномиметики короткого действия, метилксантины и пероральные и ингаляционные глюкокортикостероиды.

Гипокалиемия, вызванная лекарственными средствами

Сопутствующая терапия производными метилксантина, глюкокортикостероидами или калийнесберегающими диуретиками может усиливать возможный гипокалиемический эффект β₂-адреномиметиков, поэтому следует соблюдать осторожность при совместном применении с этими средствами (см. раздел "Особые указания").

β-адреноблокаторы

β-адреноблокаторы (включая глазные капли) могут ослаблять или ингибировать эффект β₂-адреномиметиков, таких как формотерол. Совместного применения как неселективных, так и селективных β-адреноблокаторов следует избегать при отсутствии веских причин для их применения. При необходимости терапии β-адреноблокаторами (включая глазные капли) предпочтение следует отдавать кардиоселективным β-адреноблокаторам, хотя их также следует применять с осторожностью.

Другие фармакодинамические взаимодействия

Следует с осторожностью применять препарат у пациентов, получающих лекарственные средства, удлиняющие интервал QTc (см. разделы "С осторожностью" и "Особые указания").

Бронхиальная астма

Препарат не должен применяться для лечения бронхиальной астмы.

Парадоксальный бронхоспазм

В клинических исследованиях при применении препарата в рекомендуемой дозе развития парадоксального бронхоспазма не наблюдали. При развитии парадоксального бронхоспазма необходимо прекратить применение препарата и рассмотреть возможность альтернативной терапии.

Препарат не предназначен для купирования острых приступов

Препарат не показан для терапии острых эпизодов бронхоспазма, т.е. в качестве неотложной терапии.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

После применения антагонистов мускариновых рецепторов и симпатомиметиков, в т.ч. гликопиррония и формотерола, могут наблюдаться явления со стороны сердечно-сосудистой системы, такие как нарушение сердечного ритма (например, фибрилляция предсердий и тахикардия). Пациенты с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями с неудовлетворительным контролем исключались из клинических исследований. У пациентов с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как ишемическая болезнь сердца, тахиаритмия или сердечная недостаточность тяжелой степени, препарат следует применять с осторожностью.

Также необходимо соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с тиреотоксикозом и установленным или подозреваемым удлинением интервала QTc (см. разделы "С осторожностью" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Гипокалиемия

β₂-адреномиметики могут вызвать значительную гипокалиемии), которая может повышать предрасположенность к развитию аритмий. Снижение концентрации калия в сыворотке крови обычно носит временный характер и не требует дополнительной терапии. У пациентов с ХОБЛ тяжелой степени гипокалиемия может потенцироваться гипоксией и сопутствующей терапией (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Гипергликемия

Ингаляции высоких доз β₂-адреномиметиков могут приводить к повышению концентрации глюкозы в плазме крови.

Антихолинергическая активность

Вследствие антихолинергической активности препарат следует с осторожностью применять у пациентов с симптоматической гиперплазией предстательной железы, задержкой мочи или закрытоугольной глаукомой (см. разделы "С осторожностью" и "Побочное действие").

Нарушение функции почек

Поскольку гликопирроний выводится преимущественно почками, у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин), включая пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения диализа, препарат следует применять только в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск (см. раздел "Фармакокинетика").

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени препарат следует применять только в том случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск (см. разделы "С осторожностью" и "Фармакокинетика"). Следует проводить наблюдение за такими пациентами на предмет развития нежелательных реакций.

В период применения препарата следует соблюдать осторожность при выполнении потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций (управление автомобилем и другими транспортными средствами, работа с движущимися механизмами, работа диспетчера и оператора).

При длительном хранении препаратов (жидких лекарственных форм) на основе лекарственного растительного сырья возможно помутнение и выпадение осадка, что не влияет на качество препарата.