Гликвидон (Gliquidone)

Механизм действия

Гликвидон представляет собой короткодействующее гипогликемическое средство второго поколения группы производных сульфонилмочевины, обладающее панкреатическим и внепанкреатическим эффектами. В поджелудочной железе гликвидон стимулирует высвобождение инсулина из β-клеток поджелудочной железы посредством потенцирования глюкозо-опосредованного пути образования инсулина. В исследованиях на животных показано, что гликвидон уменьшает резистентность к инсулину в печени и жировой ткани посредством увеличения количества рецепторов к инсулину, а также стимуляции пострецепторного механизма, опосредованного инсулином. Фармакодинамические эффекты Гипогликемический эффект развивается через 60–90 минут после приёма внутрь, достигая своего максимума через 2–3 часа после применения, и имеет длительность приблизительно 8–10 часов. Таким образом, гликвидон может рассматриваться как препарат сульфонилмочевины короткого действия и поэтому подходит для применения у пациентов с повышенным риском развития гипогликемии, например, у пожилых пациентов и пациентов с нарушениями функции почек. Клиническая эффективность В клиническом исследовании гликвидона на протяжении 18 и 30 месяцев увеличения среднего значения массы тела не наблюдалось. В сравнительном исследовании нескольких препаратов сульфонилмочевины у пациентов, получавших терапию гликвидоном, через 1 год лечения не отмечалось значимых изменений массы тела.

Всасывание. После приёма внутрь однократной дозы гликвидона (15 мг или 30 мг) препарат быстро и практически полностью (80–95 %) всасывается из желудочно-кишечного тракта, достигая концентрации в плазме 0,65 мкг/мл (диапазон 0,12–2,14 мкг/мл). Среднее время достижения максимальной концентрации препарата в плазме составляет 2 часа 15 минут (диапазон: 1,25–4,75 ч). Значение площади под кривой «концентрация–время» (AUC₀‑∞) составляет 5,1 мкг·ч/мл (диапазон: 1,5–10,1 мкг·ч/мл). Не имеется различий в фармакокинетических показателях у пациентов с сахарным диабетом и у здоровых лиц.

Распределение. Гликвидон имеет высокое сродство к белкам плазмы (>99 %). Нет данных о возможном прохождении гликвидона или его метаболитов через гематоэнцефалический барьер или плаценту. Нет данных о возможности проникновения гликвидона в грудное молоко.

Биотрансформация. Гликвидон полностью метаболизируется в печени, главным образом гидроксилированием и деметилированием. Метаболиты гликвидона не имеют или имеют слабо выраженную фармакологическую активность по сравнению с исходным веществом.

Элиминация. Основная часть метаболитов выводится через кишечник. Почками выводится лишь небольшая часть метаболитов. В исследованиях показано, что после приёма внутрь около 86 % меченного изотопом препарата [¹⁴C] выводится через кишечник. Независимо от дозы и способа введения, почками выводится около 5 % (в виде метаболитов) от введённого количества препарата. Выведение гликвидона почками остаётся минимальным даже при регулярном назначении. Период полувыведения составляет 1,2 часа (в диапазоне 0,4–3,0 ч), конечный период полувыведения составляет приблизительно 8 часов (в диапазоне 5,7–9,4 ч).

Особые группы пациентов. Пожилые пациенты: у пожилых пациентов и пациентов среднего возраста фармакокинетические показатели аналогичны. Пациенты с нарушением функции почек: на основании имеющихся данных фармакокинетики только около 5 % метаболитов гликвидона выводится через почки. Основная часть действующего вещества выводится через билиарную систему с калом; как следствие, опасений касательно накопления гликвидона у пациентов с почечной недостаточностью нет. Пациенты с нарушением функции печени: установлено, что метаболизм гликвидона не изменяется у пациентов с печёночной недостаточностью.

• Сахарный диабет 2 типа у взрослых пациентов среднего и пожилого возраста (при неэффективности диетотерапии) (E11) (Таблетки 30 мг [1, 2])

• Гиперчувствительность к гликвидону, другим производным сульфонилмочевины, сульфаниламидам.
• Сахарный диабет 1 типа.
• Прекома и диабетическая кома.
• Метаболические нарушения, сопровождающиеся ацидозом и кетозом.
• Состояние после резекции поджелудочной железы.
• Тяжёлые инфекционные заболевания.
• Состояния перед хирургическими операциями.
• Печёночная недостаточность тяжёлой степени.
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Острая интермиттирующая (печёночная) порфирия.
• Детский возраст до 18 лет.

• Лихорадочный синдром.
• Заболевания щитовидной железы (с нарушением функции).
• Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.
• Алкоголизм.
• Тяжёлые заболевания почек.

Беременность. Клинические данные о применении гликвидона во время беременности отсутствуют [1]. Нет данных по применению гликвидона у женщин в период беременности [2]. При беременности с сопутствующим сахарным диабетом необходим тщательный контроль концентрации глюкозы в плазме крови. Приём пероральных гипогликемических средств у женщин в период беременности не обеспечивает адекватного гликемического контроля. Применение гликвидона в период беременности противопоказано. В случае возникновения беременности или при планировании беременности препарат следует отменить и перейти на инсулинотерапию. Гликвидон не проявлял тератогенных свойств в исследованиях на животных. Однако при применении высоких доз у кроликов наблюдалось развитие эмбриотоксических эффектов, приводящих к стойкой гипогликемии [1].

Лактация. Нет данных о проникновении гликвидона или его метаболитов в грудное молоко. Применение гликвидона в период грудного вскармливания противопоказано.

Клинические и доклинические исследования влияния гликвидона на фертильность отсутствуют. Данные о нарушении фертильности или токсическом действии на пери/постнатальное развитие не представлены.

Таблетки 30 мг (взрослые): Начальная доза гликвидона обычно составляет ½ таблетки (15 мг) во время завтрака. Препарат необходимо принимать в начале приёма пищи, запивая небольшим количеством воды. После приёма гликвидона приём пищи не следует пропускать.

Если приём ½ таблетки (15 мг) не приводит к улучшению, после консультации с врачом дозу следует постепенно увеличить. Если суточная доза не превышает 2 таблеток (60 мг), она может быть назначена в один приём во время завтрака. При назначении более высокой дозы лучший эффект может быть достигнут при приёме суточной дозы, разделённой на 2–3 приёма. В этом случае самая высокая доза должна быть принята за завтраком. Увеличение дозы более 4 таблеток (120 мг) в сутки обычно не приводит к дальнейшему увеличению эффективности. Максимальная суточная доза — 4 таблетки (120 мг).

При пропуске дозы пациенту следует принять препарат в начале следующего приёма пищи. Не следует принимать двойную дозу в течение одних суток.

Пациенты с нарушением функции почек: Около 5 % метаболитов препарата выводится почками. У пациентов с нарушениями функции почек коррекции дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени: Приём дозы, превышающей 75 мг, у пациентов с нарушением функции печени требует тщательного контроля состояния пациента, так как 95 % дозы метаболизируется в печени и выводится через кишечник. Препарат противопоказан пациентам с печёночной недостаточностью тяжёлой степени.

Комбинированная терапия: При недостаточном клиническом эффекте монотерапии гликвидоном может быть рекомендовано только дополнительное назначение метформина.

Дети: Безопасность и эффективность гликвидона у детей в возрасте до 18 лет на данный момент не установлены. Данные отсутствуют.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Тромбоцитопения — Редко

Лейкопения — Редко

Агранулоцитоз* — Редко

Нарушения метаболизма и питания

Гипогликемия — Часто

Снижение аппетита — Редко

Увеличение массы тела — Частота неизвестна

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Нечасто

Головокружение — Нечасто

Сонливость — Нечасто

Парестезия — Редко

Нарушения со стороны органа зрения

Нарушения аккомодации — Нечасто

Нарушения со стороны сердца

Стенокардия — Редко

Экстрасистолия — Редко

Нарушения со стороны сосудов

Сердечно-сосудистая недостаточность — Редко

Артериальная гипотензия — Редко

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Нечасто

Рвота — Нечасто

Запор — Нечасто

Диарея — Нечасто

Чувство дискомфорта в животе — Нечасто

Сухость в полости рта — Нечасто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Холестаз* — Редко

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь — Нечасто

Зуд — Нечасто

Крапивница — Редко

Синдром Стивенса–Джонсона* — Редко

Реакция светочувствительности* — Редко

Общие нарушения и реакции в месте введения

Боль в грудной клетке — Редко

Чувство усталости — Редко

Классификация частот: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100, <1/10; нечасто — ≥1/1000, <1/100; редко — ≥1/10 000, <1/1000; очень редко — <1/10 000; частота неизвестна — не может быть оценена по доступным данным.

Симптомы. Передозировка производными сульфонилмочевины может привести к гипогликемии. Симптомы: тахикардия, повышенное потоотделение, чувство голода, сердцебиение, тремор, головная боль, бессонница, раздражительность, нарушение речи и зрения, двигательное беспокойство и потеря сознания.

Лечение. В случае появления симптомов гипогликемии следует принять внутрь глюкозу (декстрозу) или продукты, богатые углеводами. При тяжёлой гипогликемии (потеря сознания, кома) внутривенно вводят декстрозу. После восстановления сознания — приём легкоусвояемых углеводов во избежание повторного развития гипогликемии.

Ингибиторы АПФ

Возможно усиление гипогликемического действия при одновременном применении с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента. Рекомендуется усиленный контроль уровня глюкозы в крови.

Аллопуринол

Возможно усиление гипогликемического действия при одновременном применении. Рекомендуется контроль уровня глюкозы в крови.

Анальгетики и нестероидные противовоспалительные средства, включая салицилаты

Возможно усиление гипогликемического действия при одновременном назначении (например, салицилаты, фенилбутазон). Рекомендуется усиленный контроль уровня глюкозы в крови.

Противогрибковые препараты

Возможно усиление гипогликемического действия при одновременном применении. Рекомендуется контроль уровня глюкозы в крови.

Хлорамфеникол

Возможно усиление гипогликемического действия при одновременном применении. Рекомендуется усиленный контроль уровня глюкозы в крови.

Кларитромицин

Возможно усиление гипогликемического действия. Рекомендуется контроль уровня глюкозы в крови.

Клофибрат

Возможно усиление гипогликемического действия при одновременном применении. Рекомендуется контроль уровня глюкозы в крови.

Производные кумарина

Возможно усиление гипогликемического действия при одновременном применении. Рекомендуется контроль уровня глюкозы в крови, при необходимости — коррекция дозы.

Фторхинолоны

Возможно усиление гипогликемического действия при одновременном применении. Рекомендуется усиленный контроль уровня глюкозы в крови.

Гепарин

Возможно усиление гипогликемического действия при одновременном применении. Рекомендуется контроль уровня глюкозы в крови.

Ингибиторы МАО

Возможно усиление гипогликемического действия при одновременном применении. Рекомендуется усиленный контроль уровня глюкозы в крови.

Сульфинпиразон

Возможно усиление гипогликемического действия при одновременном применении. Рекомендуется контроль уровня глюкозы в крови.

Сульфаниламиды

Возможно усиление гипогликемического действия при одновременном применении. Рекомендуется усиленный контроль уровня глюкозы в крови.

Тетрациклины

Возможно усиление гипогликемического действия при одновременном применении. Рекомендуется контроль уровня глюкозы в крови.

Трициклические антидепрессанты

Возможно усиление гипогликемического действия при одновременном применении. Рекомендуется усиленный контроль уровня глюкозы в крови.

Циклофосфамид и его производные

Возможно усиление гипогликемического действия при одновременном применении. Рекомендуется усиленный контроль уровня глюкозы в крови.

Инсулин и пероральные гипогликемические средства

Возможно усиление гипогликемического действия при одновременном применении инсулина и других пероральных гипогликемических средств с внутренним риском развития гипогликемии или без него. Рекомендуется усиленный контроль уровня глюкозы в крови, корректировка доз.

Бета-адреноблокаторы и симпатолитики (включая клонидин, резерпин, гуанетидин)

Данная группа препаратов может усиливать гипогликемический эффект гликвидона и одновременно маскировать симптомы гипогликемии (в том числе тахикардию, дрожь). Необходимо усиленное наблюдение за состоянием пациентов; информировать пациентов о возможной маскировке симптомов гипогликемии.

Аминоглутетимид

Возможно снижение гипогликемического действия при одновременном применении. Рекомендуется контроль уровня глюкозы в крови, при необходимости — коррекция дозы.

Кортикостероиды

Возможно снижение гипогликемического действия при одновременном применении. Рекомендуется контроль уровня глюкозы в крови, при необходимости — коррекция дозы.

Симпатомиметики

Возможно снижение гипогликемического действия при одновременном применении. Рекомендуется контроль уровня глюкозы в крови.

Рифамицин, включая рифампицин

Возможно снижение гипогликемического действия при одновременном применении, в том числе за счёт индуцирования ферментов печени рифампицином. Рекомендуется усиленный контроль уровня глюкозы в крови.

Тиреоидные гормоны

Возможно снижение гипогликемического действия при одновременном применении. Рекомендуется контроль уровня глюкозы в крови.

Глюкагон

Возможно снижение гипогликемического действия при одновременном применении. Рекомендуется контроль уровня глюкозы в крови.

Тиазидные и петлевые диуретики

Возможно снижение гипогликемического действия при одновременном применении. Рекомендуется контроль уровня глюкозы в крови, при необходимости — коррекция дозы.

Пероральные контрацептивы

Возможно снижение гипогликемического действия при одновременном применении. Рекомендуется контроль уровня глюкозы в крови.

Диазоксид

Возможно снижение гипогликемического действия при одновременном применении. Рекомендуется контроль уровня глюкозы в крови.

Фенотиазины

Возможно снижение гипогликемического действия при одновременном применении. Рекомендуется контроль уровня глюкозы в крови.

Никотиновая кислота и препараты, её содержащие

Возможно снижение гипогликемического действия при одновременном применении. Рекомендуется контроль уровня глюкозы в крови.

Барбитураты

Возможно снижение гипогликемического действия посредством индуцирования ферментов печени. Рекомендуется контроль уровня глюкозы в крови.

Фенитоин

Возможно снижение гипогликемического действия посредством индуцирования ферментов печени. Рекомендуется контроль уровня глюкозы в крови.

Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов

Описаны случаи как усиления, так и ослабления гипогликемического эффекта гликвидона при применении блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов. Рекомендуется усиленный контроль уровня глюкозы в крови.

Слабительные препараты

Неправильное применение слабительных препаратов вызывает усугубление нарушений обмена веществ. Следует избегать злоупотребления слабительными при терапии гликвидоном.

Риск гипогликемии. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости незамедлительного обращения к врачу в случае развития признаков гипогликемии: тахикардия, шок, влажные кожные покровы, повышение температуры тела, психомоторное возбуждение и гиперрефлексия. Данные состояния могут привести к коме. В клинических исследованиях гликвидона в рамках гипогликемии также наблюдалось развитие лихорадки, тошноты и сыпи. Ввиду потенциально пролонгированной гипогликемии за временным улучшением гипогликемического состояния может наступить другой гипогликемический эпизод во время следующего применения препарата.

Регулярный медицинский контроль. Терапия сахарного диабета требует регулярного медицинского наблюдения. Следует соблюдать осторожность, особенно во время подбора дозы или при переходе с другого гипогликемического препарата.

Пациенты с заболеваниями почек. Несмотря на то что только около 5 % гликвидона выводится почками, при наличии тяжёлых заболеваний почек необходим особенно тщательный медицинский контроль.

Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Лечение пациентов, страдающих дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, препаратами, содержащими сульфонилмочевину, может приводить к развитию гемолитической анемии. Гликвидон следует применять с осторожностью у таких пациентов, и в качестве терапии должна быть рассмотрена соответствующая альтернативная терапия, не содержащая сульфонилмочевину.

Диетотерапия. Пероральные гипогликемические препараты не должны заменять диетотерапию, так как при сахарном диабете диета предназначена в первую очередь для контроля массы тела пациента. Пропуск приёма пищи или несоблюдение рекомендаций врача может значительно снизить концентрацию глюкозы в крови и привести к потере сознания.

Действия при гипогликемии. При появлении симптомов гипогликемии необходимо незамедлительно принять пищу, содержащую сахар. В случае сохраняющегося гипогликемического состояния следует немедленно обратиться к врачу.

Углеводная нагрузка. Гликвидон 30 мг в таблетках подходит для пациентов с сахарным диабетом (1 таблетка содержит 0,1346 г углеводов, что соответствует 0,011 хлебным единицам [ХЕ]).

Доклиническая безопасность. Исследования хронической токсичности не выявили фактических признаков неизвестных нежелательных эффектов у человека. Исследования in vitro показали отсутствие мутагенного потенциала. Длительные исследования на крысах и мышах не показали опухолевого потенциала. Свойства репродуктивной токсичности гликвидона должным образом не доказаны.

Нет данных о влиянии гликвидона на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. Однако необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами. Пациенты должны быть предупреждены о таких проявлениях гипогликемии, как сонливость, головокружение, нарушение аккомодации, которые могут возникнуть на фоне приёма препарата. При гипогликемических состояниях следует избегать управления транспортными средствами и механизмами.