Глипизид (Glipizide)

Глипизид — гипогликемическое средство для перорального применения группы сульфонилмочевины II поколения. Снижает уровень глюкозы в крови путём стимуляции секреции инсулина поджелудочной железой; этот эффект зависит от числа функционирующих бета-клеток в островках поджелудочной железы. Важное значение имеет стимуляция секреции инсулина глипизидом в ответ на приём пищи. Под влиянием препарата инсулинотропный эффект в ответ на приём пищи у больных сахарным диабетом усиливается. Повышенное высвобождение инсулина и С-пептида в ответ на приём пищи сохраняется в течение по крайней мере 6 месяцев после лечения. Снижение уровня HbA1c и уровня глюкозы в крови натощак сопоставимо у больных более молодого и пожилого возраста [1]. Терапия эффективна в контролировании уровня глюкозы в крови, не оказывая при этом вредных эффектов на плазменный профиль липопротеидов у больных сахарным диабетом типа 2, что полностью коррелирует со снижением уровня глюкозы натощак. Антидиуретической активности глипизида не установлено, напротив, отмечается некоторое увеличение выведения свободной воды из организма [1]. Глипизид обладает панкреатическим и внепанкреатическим эффектами. Стимулирует секрецию инсулина путём снижения порога раздражения глюкозой бета-клеток поджелудочной железы, повышает чувствительность к инсулину и степень его связывания с клетками-мишенями, увеличивает высвобождение инсулина, усиливает действие инсулина на поглощение глюкозы мышцами и печенью, тормозит липолиз в жировой ткани. Выраженность гипогликемического действия зависит от числа функционирующих бета-клеток. Оказывает также гиполипидемическое, фибринолитическое действие, ингибирует агрегацию тромбоцитов, обладает мягким диуретическим действием [2].

Всасывание. После приёма внутрь глипизид быстро и практически полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность составляет 90% [2]. Через 2-3 ч после приёма таблеток с контролируемым высвобождением концентрация глипизида в плазме крови начинает постепенно возрастать и достигает максимума (Tmax) через 6-12 ч [1]. При приёме обычных таблеток максимальная концентрация в плазме достигается через 1-3 ч после приёма разовой дозы [2]. Приём пищи не оказывает влияния на общую всасываемость препарата, однако при приёме обычных таблеток время всасывания увеличивается на 40 мин [2]; при однократном приёме таблеток с контролируемым высвобождением непосредственно перед завтраком с обильным содержанием жиров отмечается значимое увеличение среднего значения Cmax (на 40%), при этом AUC меняется несущественно, а гипогликемическое действие препарата при приёме после еды и натощак не отличается [1].

При последующем применении таблеток с контролируемым высвобождением 1 раз в сутки эффективная концентрация глипизида в плазме поддерживается на протяжении 24 ч; уровень колебаний от минимальных до максимальных значений в плазме крови меньше, чем при применении таблеток глипизида с обычной скоростью высвобождения 2 раза в сутки. Средняя относительная биодоступность глипизида после приёма внутрь таблеток с контролируемым высвобождением в дозе 20 мг по сравнению с обычными таблетками (10 мг два раза в день) в равновесном состоянии составляет 81 ± 22%. Стабильные концентрации в плазме крови достигаются на 5-й день применения; для достижения равновесного состояния у больных в возрасте старше 65 лет требуется на 1-2 дня больше. При длительном применении у пациентов с сахарным диабетом типа 2 кумуляции глипизида не отмечается. Фармакокинетика носит линейный характер в диапазоне доз от 5 до 60 мг, концентрация в плазме крови повышается пропорционально дозе [1].

Распределение. Глипизид на 98-99% связывается с белками сыворотки крови, в основном с альбумином [1, 2].

Биотрансформация. Глипизид метаболизируется в печени до неактивных метаболитов [2]. Глипизид выводится главным образом путём биотрансформации в печени [1].

Элиминация. Менее 10% дозы выводится в неизменённом виде почками и через кишечник; примерно 90% дозы выводится в виде продуктов биотрансформации почками (80%) и через кишечник (10%) [1]. По данным [2], выводится почками — 90% в виде метаболитов, 10% — в неизменённом виде. Период полувыведения составляет 2-4 ч [2].

Особые группы. Значительное сокращение времени удерживания глипизида в желудочно-кишечном тракте на протяжении длительного времени (например, при синдроме короткой кишки) может привести к снижению его концентрации в плазме крови [1]. Клиренс глипизида из плазмы может увеличиваться у пациентов с заболеванием печени [1].

• Сахарный диабет 2 типа при неэффективности адекватной диетотерапии (E11) (Все формы [1,2])

• Повышенная чувствительность к глипизиду, производным сульфонилмочевины, сульфаниламидам [1, 2]
• Сахарный диабет 1 типа [1, 2]
• Диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома и кома [1, 2]
• Гиперосмолярная кома [2]
• Состояния, требующие проведения инсулинотерапии (обширные ожоги, большие хирургические вмешательства, тяжёлые травмы и инфекционные заболевания) [2]
• Выраженные нарушения функции печени и почек [2]
• Беременность и период грудного вскармливания (безопасность применения не установлена) [1, 2]
• Детский возраст (безопасность применения не установлена) [1]

• Выраженное стенозирование какого-либо отдела желудочно-кишечного тракта (патологическое или ятрогенное) [1]
• Почечная или печёночная недостаточность (лёгкой и средней тяжести) [1, 2]
• Состояния, при которых возможна потеря контроля над уровнем глюкозы в крови вследствие лихорадки, травмы, инфекционных заболеваний или хирургических вмешательств [1, 2]
• Алкоголизм [2]
• Надпочечниковая недостаточность [2]
• Заболевания щитовидной железы с нарушением её функции (гипотиреоз или гипертиреоз) [2]
• Лейкопения [2]

Беременность. Безопасность применения глипизида у беременных не установлена. Поскольку имеются данные, что отклонения от нормы уровня глюкозы в крови при беременности приводят к более частому развитию врождённых патологий, многие эксперты рекомендуют использовать во время беременности инсулин, чтобы поддерживать уровень глюкозы максимально близко к норме [1]. Глипизид противопоказан при беременности [2].

Лактация. Хотя неизвестно, экскретируется ли глипизид в грудное молоко, известно, что лекарственные средства на основе сульфонилмочевины экскретируются в грудное молоко. Поскольку существует вероятность развития гипогликемии у грудных детей, находящихся на грудном вскармливании, необходимо прекратить кормление грудью или лечение препаратом. Если лечение прекращают, а диета недостаточно эффективна для контроля уровня глюкозы, следует рассмотреть необходимость назначения инсулина [1]. Не рекомендуется применение в период лактации [2].

В источниках данные о влиянии глипизида на фертильность не представлены.

Таблетки с контролируемым высвобождением (Глибенез ретард) [1]: Дозу препарата следует подбирать индивидуально. Таблетки следует принимать внутрь целиком, запивая достаточным количеством жидкости; их нельзя разжёвывать, делить на части или разламывать. Начальная доза составляет 5 мг/сут во время завтрака. Дозу обычно повышают на 5 мг в зависимости от изменения уровня глюкозы в крови, с интервалом по крайней мере в несколько дней. Равновесная концентрация в крови достигается на 5-й день приёма; у пожилых пациентов и больных группы риска — на 1-2 дня больше. Максимальная рекомендуемая доза, обеспечивающая максимальное снижение уровня глюкозы в крови, — 20 мг/сут, 1 раз в день. Больных, получающих обычные таблетки глипизида в дозе от 5 до 20 мг/сут, можно перевести на препарат с контролируемым высвобождением 1 раз/сут в эквивалентной общей суточной дозе или ниже таковой.

Во избежание гипогликемических реакций у больных группы риска (пожилые, ослабленные и истощённые больные, пациенты, нерегулярно принимающие пищу, больные с нарушением функции почек или печени) поддерживающие дозы должны быть более умеренными.

При переводе больных со стабильным течением сахарного диабета типа 2 с инсулина: если потребность в инсулине не превышает 20 МЕ/сут, инсулин можно отменить и назначить препарат в обычных дозах; если потребность в инсулине превышает 20 МЕ/сут, дозу инсулина следует снизить на 50% и назначить препарат в обычных дозах, с последующей коррекцией по индивидуальной реакции. Повышать дозу следует с интервалом в несколько дней; в период отмены инсулина необходим самоконтроль уровня глюкозы, при дозе инсулина более 40 МЕ/сут на время перевода желательна госпитализация.

При переводе с другого препарата группы сульфонилмочевины необходимо тщательное наблюдение в течение по крайней мере 2 недель с целью выявления гипогликемии; рекомендуется назначать препарат в умеренной дозе. При комбинированной терапии с другим гипогликемическим средством это средство назначают в самых низких дозах; при добавлении препарата к другому гипогликемическому средству начальная доза — 5 мг.

Таблетки 5 мг (Мовоглекен) [2]: Доза зависит от возраста, тяжести течения сахарного диабета, концентрации глюкозы в крови натощак и через 2 ч после еды. Назначают внутрь, за 30 мин до еды. Начальная суточная доза составляет 5 мг перед завтраком; при отсутствии эффекта дозу увеличивают на 2,5-5 мг при постоянном контроле концентрации глюкозы в крови. При заболеваниях печени, почек и у пожилых пациентов начальная суточная доза составляет 2,5 мг. Максимальная разовая доза — 15 мг, максимальная суточная доза — 40 мг. Кратность приёма — 1 раз в сутки; суточные дозы более 15 мг следует разделять на 2-4 приёма.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Лейкопения — Частота не указана

Агранулоцитоз — Частота не указана

Тромбоцитопения — Частота не указана

Гемолитическая анемия — Частота не указана

Апластическая анемия — Частота не указана

Панцитопения — Частота не указана

Анемия — Частота не указана

Эозинофилия — Частота не указана

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Гипогликемия (может быть тяжёлой, длительной, в некоторых случаях приводить к коме) — Частота не указана

Гипонатриемия — Частота не указана

Дисульфирамоподобные реакции — Частота не указана

Нарушение секреции антидиуретического гормона — Частота не указана

Повышение массы тела — Частота не указана

Нарушения психики

Спутанность сознания — Частота не указана

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Частота не указана

Тремор — Частота не указана

Головокружение — Частота не указана

Сонливость — Частота не указана

Судороги — Частота не указана

Нарушения со стороны органа зрения

Затуманенность зрения — Частота не указана

Ухудшение/нарушение зрения — Частота не указана

Нечёткость зрительного восприятия — Частота не указана

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Абдоминальная/эпигастральная боль — Частота не указана

Тошнота — Частота не указана

Рвота — Частота не указана

Запор — Частота не указана

Диарея — Частота не указана

Метеоризм — Частота не указана

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Холестатическая желтуха — Частота не указана

Токсический гепатит/гепатит — Частота не указана

Печёночная порфирия — Частота не указана

Острая порфирия — Частота не указана

Печёночная недостаточность — Частота не указана

Повышение активности АСТ, ЛДГ, щелочной фосфатазы — Частота не указана

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожная сыпь (в т.ч. на слизистых), макуло-папулёзная сыпь, уртикарная сыпь — Частота не указана

Кожный зуд — Частота не указана

Крапивница — Частота не указана

Экзема — Частота не указана

Фоточувствительность — Частота не указана

Мультиформная экссудативная эритема — Частота не указана

Общие расстройства

Недомогание — Частота не указана

Боль в мышцах (миалгия) — Частота не указана

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение остаточного азота мочевины в плазме крови, гиперкреатининемия — Частота не указана

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Симптомы. Передозировка препаратов сульфонилмочевины, включая глипизид, может вызвать гипогликемию. Симптомы гипогликемии: чувство голода, повышенное потоотделение, резкая слабость, ощущение сердцебиения, тремор, тревожность, головная боль, бессонница, раздражительность, депрессия, нарушение речи и зрения, затруднение концентрации внимания, нарушение сознания, гипогликемическая кома. Возможны тяжёлые гипогликемические реакции, сопровождаемые комой, судорогами или другими неврологическими нарушениями [1, 2].

Лечение. При появлении лёгких проявлений гипогликемии без потери сознания или неврологических симптомов необходимо проводить активное лечение глюкозой внутрь и корректировать дозировку препарата и/или характер принимаемой пищи. Тщательное наблюдение за пациентом следует продолжать до тех пор, пока врач не будет уверен, что состояние больного находится вне опасности. Если диагностирована или подозревается гипогликемическая кома, больному следует быстро ввести внутривенно концентрированный (50%) раствор глюкозы с последующей инфузией разбавленного раствора глюкозы (10%) со скоростью, обеспечивающей поддержание уровня глюкозы в крови более 100 мг/дл. Больных следует тщательно наблюдать в течение не менее 24-48 ч, так как гипогликемия может возобновиться после исчезновения её клинических признаков [1]. Если пациент в сознании, следует принять глюкозу или сахар внутрь; при потере сознания необходимо внутривенное введение 40% раствора декстрозы (глюкозы), затем — инфузия 5% раствора декстрозы, 1-2 мг глюкагона подкожно, внутримышечно или внутривенно. После восстановления сознания необходимо дать больному пищу, богатую легко усваиваемыми углеводами. При отёке мозга — маннитол и дексаметазон [2]. Клиренс глипизида из плазмы может увеличиваться у пациентов с заболеванием печени; учитывая активное связывание глипизида с белками, диализ не эффективен [1].

Азольные противогрибковые средства

Миконазол — усиление гипогликемического эффекта, которое может привести к появлению симптомов гипогликемии и даже коме [1]. Флуконазол — возможно развитие гипогликемии при одновременном применении с глипизидом вследствие увеличения периода полувыведения последнего [1]. Вориконазол — хотя нет достоверных данных, вориконазол может повышать концентрацию препаратов группы сульфонилмочевины (таких как глибурид), что может привести к гипогликемии; необходимо контролировать уровень глюкозы в крови [1].

НПВП

Нестероидные противовоспалительные препараты (в том числе фенилбутазон, азапропазон, оксифенбутазон) — повышение гипогликемического эффекта препаратов группы сульфонилмочевины вследствие вытеснения из связи с белками плазмы и/или снижения их выведения [1, 2].

Салицилаты

При приёме высоких доз ацетилсалициловой кислоты гипогликемический эффект усиливается [1, 2].

Бета-адреноблокаторы

Все бета-адреноблокаторы маскируют некоторые симптомы гипогликемии (сердцебиение, тахикардию); большинство кардионеселективных бета-адреноблокаторов повышают частоту и тяжесть гипогликемии [1, 2].

Ингибиторы АПФ

Применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (каптоприл, эналаприл) может привести к усилению гипогликемического эффекта у больных сахарным диабетом, принимающих препараты сульфонилмочевины, вследствие чего может потребоваться снижение дозы глипизида [1, 2].

Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов

Применение антагонистов Н2-гистаминовых рецепторов (например, циметидина) может потенцировать гипогликемический эффект препаратов группы сульфонилмочевины, в т.ч. глипизида [1, 2].

Ингибиторы МАО

Гипогликемическое действие препаратов сульфонилмочевины обычно усиливается при приёме ингибиторов моноаминооксидазы [1, 2].

Лекарственные средства с высокой степенью связывания с белками плазмы и антикоагулянты кумаринового ряда

Сульфаниламиды длительного действия, хлорамфеникол, пробенецид и антикоагулянты кумаринового ряда усиливают гипогликемическое действие препаратов сульфонилмочевины вследствие высокой степени связывания с белками плазмы; при назначении или отмене таких препаратов необходимо тщательное наблюдение с целью выявления гипогликемии [1, 2].

Фибраты

Клофибрат, безафибрат усиливают гипогликемическое действие глипизида [2].

Противотуберкулёзные средства

Этионамид усиливает гипогликемическое действие [2]. Изониазид и рифампицин, напротив, ослабляют гипогликемическое действие препаратов сульфонилмочевины и могут вызвать гипергликемию или потерю гликемического контроля [1, 2].

Другие гипогликемические лекарственные средства

Бигуаниды, акарбоза, инсулин усиливают гипогликемическое действие глипизида [2].

Флуоксетин

Усиливает гипогликемическое действие глипизида [2].

Симпатолитические средства

Гуанетидин, резерпин, бромокриптин усиливают гипогликемическое действие глипизида; клинические проявления гипогликемии могут маскироваться при приёме клонидина, резерпина, гуанетидина [2].

Пентоксифиллин

Усиливает гипогликемическое действие глипизида [2].

Тетрациклины

Усиливают гипогликемическое действие глипизида [2].

Теофиллин

Усиливает гипогликемическое действие глипизида [2].

Антиаритмические средства

Дизопирамид усиливает гипогликемическое действие глипизида [2].

Пиридоксин и аллопуринол

Усиливают гипогликемическое действие глипизида [2].

Фенотиазины

Хлорпромазин в высоких дозах (>100 мг/сут) повышает уровень глюкозы в крови вследствие уменьшения высвобождения инсулина [1, 2].

Глюкокортикостероиды

Повышают уровень глюкозы в крови [1, 2].

Симпатомиметики

Ритодрин, сальбутамол, тербуталин повышают уровень глюкозы в крови вследствие стимуляции бета-2-адренорецепторов; эпинефрин ослабляет гипогликемическое действие препарата [1, 2].

Противоэпилептические средства

Фенитоин может вызвать гипергликемию или потерю гликемического контроля [1, 2].

Блокаторы кальциевых каналов

Могут вызвать гипергликемию или потерю гликемического контроля [1, 2].

Ингибиторы карбоангидразы

Ацетазоламид ослабляет гипогликемическое действие глипизида [2].

Диуретики

Тиазидные и другие диуретики могут вызвать гипергликемию или потерю гликемического контроля [1]. Хлорталидон, фуросемид, триамтерен ослабляют гипогликемическое действие глипизида [2].

Прочие лекарственные средства, ослабляющие гипогликемическое действие

Аспарагиназа, баклофен, даназол, диазоксид, морфин, глюкагон ослабляют гипогликемическое действие глипизида [2].

Гормоны щитовидной железы

Ослабляют гипогликемическое действие глипизида и могут привести к потере гликемического контроля [1, 2].

Соли лития

Ослабляют гипогликемическое действие глипизида [2].

Никотиновая кислота

В высоких дозах ослабляет гипогликемическое действие глипизида и может вызвать потерю гликемического контроля [1, 2].

Гормональные контрацептивы и эстрогены

Пероральные контрацептивы, эстрогены, прогестогены могут вызвать гипергликемию или потерю гликемического контроля [1, 2].

Антитиреоидные и миелотоксические препараты

Повышают вероятность развития агранулоцитоза; миелотоксические препараты, кроме того, провоцируют развитие тромбоцитопении [2].

Гипогликемия. Производные сульфонилмочевины, включая глипизид, могут вызвать тяжёлую гипогликемию, которая может привести к коме и потребовать госпитализации. При развитии тяжёлой гипогликемии больным проводят адекватную терапию глюкозой и наблюдают в течение не менее 24-48 ч. Почечная или печёночная недостаточность могут повлиять на распределение препарата, а также снизить активность глюконеогенеза; оба эти эффекта повышают риск серьёзных гипогликемических реакций. Пожилые, ослабленные и истощённые больные, а также пациенты с надпочечниковой или гипофизарной недостаточностью особенно чувствительны к действию гипогликемических лекарственных средств. Гипогликемию бывает трудно распознать у пожилых людей и больных, получающих бета-адреноблокаторы. Риск гипогликемии повышается при недостаточной калорийности пищи, после тяжёлой или длительной физической нагрузки, при приёме алкоголя или при применении более одного гипогликемического препарата [1].

Потеря контроля над уровнем глюкозы в крови. Когда больной с сахарным диабетом, компенсированным на фоне терапии гипогликемическими средствами, подвергается воздействию стресса (лихорадка, травма, инфекция или хирургическое вмешательство), контроль над уровнем глюкозы в крови может быть утрачен; в таких случаях может потребоваться отмена препарата и назначение инсулина [1, 2]. Необходима коррекция дозы препарата при физическом и эмоциональном перенапряжении, изменении режима питания [2].

Вторичная резистентность. Со временем у многих больных эффективность любого перорального гипогликемического препарата снижается, что может быть результатом прогрессирования сахарного диабета или снижения чувствительности к лекарственному средству (вторичная резистентность), которую следует отличать от первичной резистентности, когда препарат у конкретного больного с самого начала не даёт эффекта. Прежде чем диагностировать вторичную резистентность, необходимо оценить правильность подбора дозы и строгость соблюдения диеты [1]. На фоне длительного применения может развиваться привыкание к гипогликемическому действию и снижение эффективности глипизида [2].

Лабораторные исследования. Необходимо регулярно контролировать уровень глюкозы в крови натощак и после приёма пищи; в соответствии со стандартными подходами к терапии следует определять уровень гликозилированного гемоглобина [1, 2].

Заболевание почек и печени. У больных с нарушением функции почек или печени фармакокинетика и/или фармакодинамика глипизида может измениться; если у таких больных развивается гипогликемия, она может оказаться длительной и потребовать адекватного лечения [1].

Заболевание желудочно-кишечного тракта. Значительное сокращение времени удерживания таблеток с контролируемым высвобождением в желудочно-кишечном тракте может повлиять на фармакокинетический профиль и клиническую эффективность препарата; необходимо соблюдать осторожность при назначении больным с выраженным стенозированием какого-либо отдела ЖКТ (патологическим или ятрогенным) в анамнезе. Отмечались редкие случаи обструктивных симптомов у пациентов с сужением ЖКТ при проглатывании любых лекарственных средств в сходной лекарственной форме [1].

Хирургические вмешательства. В случае хирургических вмешательств или при декомпенсации сахарного диабета необходимо учитывать возможность проведения инсулинотерапии [2].

Маскировка симптомов гипогликемии. Клинические проявления гипогликемии могут маскироваться при приёме бета-адреноблокаторов, клонидина, резерпина, гуанетидина [2].

Информация для пациентов. Больные и их родственники должны быть проинформированы о причинах развития гипогликемии, о риске, симптомах и лечении этого состояния, а также о первичной и вторичной резистентности к препарату. Больных необходимо информировать, что таблетки с контролируемым высвобождением следует проглатывать целиком, не разжёвывая, не деля на части и не разламывая; обнаружение в кале остатков оболочки таблетки не должно вызывать беспокойства. Больных следует информировать о возможном риске и преимуществах лечения, об альтернативных методах терапии, а также о важности соблюдения диеты, программы регулярных физических упражнений и регулярного определения уровня глюкозы в крови [1].

Влияние глипизида на способность к вождению автомобиля и работе с механизмами не изучалось. Однако больные должны знать симптомы гипогликемии и соблюдать осторожность при вождении автомобиля и работе с механизмами [1]. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций [2].