Гентамицин (Gentamicin)

Бактерицидный антибиотик широкого спектра действия из группы аминогликозидов. Гентамицин связывается с 30S-субъединицей рибосом микроорганизмов и нарушает синтез белка, препятствуя образованию комплекса транспортной и информационной рибонуклеиновой кислоты. Это приводит к ошибочному считыванию генетического кода и образованию нефункциональных белков; полирибосомы расщепляются и теряют способность синтезировать белок (бактериостатический механизм). В отличие от ряда других антибиотиков аминогликозиды обладают бактерицидным действием - в больших концентрациях снижают барьерные функции цитоплазматических мембран и вызывают гибель микроорганизмов.

Высокочувствительные микроорганизмы (МПК < 4 мг/л): грамотрицательные - Proteus spp. (в том числе индолположительные и индолотрицательные штаммы), Escherichia coli, Klebsiella spp., Salmonella spp., Shigella spp., Campylobacter spp.; грамположительные - Staphylococcus spp. (в том числе пенициллинорезистентные); в офтальмологических концентрациях - также Haemophilus influenzae, Haemophilus aegyptius, Enterobacter aerogenes, Moraxella lacunata, Neisseria spp. (включая N. gonorrhoeae). [1][2]

Чувствительные микроорганизмы (МПК 4-8 мг/л): Serratia spp., Klebsiella spp., Pseudomonas spp. (в том числе P. aeruginosa), Acinetobacter spp., Citrobacter spp., Providencia spp. [1]

Чувствительные при наружном применении: Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Proteus vulgaris, E. coli, P. aeruginosa, Enterobacter aerogenes. [3]

Устойчивые (МПК > 8 мг/л): Neisseria meningitidis, Treponema pallidum, Streptococcus spp. (включая S. pneumoniae и штаммы группы D), Bacteroides spp., Clostridium spp., Providencia rettgeri. Не действует на грибы, вирусы, простейшие.

В комбинации с пенициллинами (бензилпенициллин, ампициллин, карбенициллин, оксациллин), действующими на синтез клеточной стенки, проявляет активность в отношении Enterococcus faecalis, E. faecium, E. durans, E. avium, практически всех штаммов Streptococcus faecalis и их разновидностей. [1]

Резистентность развивается медленно; штаммы, устойчивые к неомицину и канамицину, могут проявлять устойчивость также к гентамицину (неполная перекрёстная устойчивость). При длительном применении возможна резистентность к антибиотику (нечувствительных микроорганизмов, в т. ч. грибов), что требует отмены лечения.

Нефротоксичность и ототоксичность

Аминогликозиды, включая гентамицин, обладают известными дозозависимыми нефро- и ототоксическими эффектами. Кумулируют преимущественно в лимфатическом пространстве внутреннего уха и в проксимальных отделах почечных канальцев при повторных введениях. Нефротоксичность выше при нарушении функции почек, высоких дозах или длительном применении. Ототоксичность проявляется повреждением как кохлеарного, так и вестибулярного аппарата вплоть до необратимой глухоты.

Нейромышечная блокада

Гентамицин способен нарушать нейромышечную передачу, что может приводить к ослаблению скелетной мускулатуры. Данный эффект усиливается при сопутствующем применении курареподобных препаратов и других блокаторов нейромышечной передачи.

Всасывание

После в/м или в/в введения терапевтические концентрации в крови создаются примерно через 0,5-1,5 ч и сохраняются в течение 8-12 ч. Всасывание при приеме внутрь - низкое (практически не всасывается). Время достижения максимальной концентрации (Tmax) в плазме - 0,5-1,5 ч после в/м введения; после 30-минутной в/в инфузии - 30 мин; после 60-минутной в/в инфузии - 15 мин. При в/м или в/в введении в дозе 1,5 мг/кг максимальная концентрация в плазме (Cmax) составляет 6 мкг/мл. [1]

При местном применении всасывается в незначительных количествах; системные эффекты практически отсутствуют. [2]

Рри нанесении на неповрежденную кожу практически не всасывается. С обширных участков поврежденной кожи (рана, ожог) или покрытых грануляционной тканью всасывание происходит быстро. [3]

Распределение

Связывание с белками плазмы - низкое (до 10 %). Объем распределения у взрослых - 0,26 л/кг; у детей - 0,2-0,4 л/кг; у новорожденных до 1 недели с массой тела менее 1,5 кг - до 0,68 л/кг, более 1,5 кг - до 0,58 л/кг. [1]

Обнаруживается в терапевтических концентрациях в печени, почках, легких, в плевральной, перикардиальной, синовиальной, перитонеальной, асцитической и лимфатической жидкостях, моче, отделяемом ран, гное, грануляциях. Низкие концентрации - в жировой ткани, мышцах, костях, желчи, грудном молоке, водянистой влаге глаза, бронхиальном секрете, мокроте и спинномозговой жидкости. [1]

В терапевтических концентрациях у взрослых практически не проникает через гематоэнцефалический барьер; при менингите концентрация в СМЖ повышается. У новорожденных достигаются более высокие концентрации в СМЖ, чем у взрослых. Проникает через плацентарный барьер [1]

При повторных введениях кумулирует главным образом в лимфатическом пространстве внутреннего уха и в проксимальных отделах почечных канальцев. [1]

Биотрансформация

Не подвергается метаболизму. [1]

Элиминация

Период полувыведения (T_1/2) у взрослых - 2-4 ч; у детей от 1 недели до 6 месяцев - 3-3,5 ч; у новорожденных с массой тела более 2 кг - 5,5 ч; у недоношенных с массой тела менее 1,5 кг - 11,5 ч, до 2 кг - 8 ч. [1]

Выводится в основном почками в неизмененном виде (70-95 % за первые сутки при нормальной функции почек; в моче создаются концентрации более 100 мкг/мл); в незначительных количествах - с желчью. При снижении клубочковой фильтрации выведение значительно замедляется. Выводится при гемодиализе - за 4-6 ч концентрация снижается на 50 %; перитонеальный диализ менее эффективен - за 48-72 ч выводится 25 % дозы. [1]

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью: клиренс гентамицина снижается пропорционально снижению клиренса креатинина; требуется коррекция режима дозирования. [1]

Пожилые пациенты: требуется контроль концентрации препарата в сыворотке крови. [1]

Дети: у детей объем распределения выше, чем у взрослых; режим дозирования отличается. [1]

Раствор для в/в и в/м введения:

• Бактериальные инфекции верхних и нижних дыхательных путей (в т. ч. бронхит, пневмония, эмпиема плевры) у взрослых и детей от 1 месяца, вызванные чувствительными микроорганизмами
• Осложненные урогенитальные инфекции (в т. ч. пиелонефрит, цистит, уретрит, простатит, гонорея, эндометрит).
• Инфекции костей и суставов (в т. ч. остеомиелит).
• Инфекции кожи и мягких тканей.
• Абдоминальные инфекции (перитонит, пельвиоперитонит).
• Инфекции ЦНС (в т. ч. менингит).
• Сепсис (A41).
• Раневая инфекция, ожоговая инфекция, отит.

Капли глазные:

• Бактериальные инфекции глаз у взрослых и детей от 1 года: блефарит, блефароконъюнктивит, конъюнктивит, кератоконъюнктивит, кератит, дакриоцистит, мейбомит.
• Профилактика инфекционных осложнений после травм и глазных операций.

Мазь для наружного применения:

• Бактериальные инфекции кожи и мягких тканей у взрослых и детей от 1 года (пиодермия, поверхностный фолликулит, фурункулез, сикоз, паронихия).
• Инфицированные дерматиты (контактный, себорейный, экзематозный), варикозные язвы, хирургические, вялозаживающие раны, ожоги, укусы насекомых, абсцессы кожи, вульгарные угри; вторичное бактериальное инфицирование при грибковых и вирусных инфекциях кожи.

• Гиперчувствительность к гентамицину или к другим аминогликозидам (в т. ч. в анамнезе).
• Неврит слухового нерва [1][2] (также при необходимости применения мази на обширных поверхностях кожи [3]).
• Тяжtлая хроническая почечная недостаточность с азотемией и уремией [1] (также при применении мази на обширных поверхностях [3]).
• Беременность [1][2] (для мази - с осторожностью при назначении врачом [3]).
• Период грудного вскармливания [1][2] (для мази - с осторожностью [3]).
• Новорождtнные (до 1 месяца), в т. ч. недоношенные (в связи с высоким риском ототоксического и нефротоксического действия) [1].
• Детский возраст до 1 года (для капель глазных) [2].

• Миастения [1][2][3].
• Паркинсонизм [1][3].
• Ботулизм [1][3].
• Почечная недостаточность [1][2][3].
• Пожилой возраст [1][3].
• Дегидратация [1].
• Период новорожденности, недоношенность [3] (при применении мази на обширных поверхностях).
• Беременность, период лактации [3] (для мази - применение возможно, если польза превышает риск).
• Применение мази на обширных поверхностях кожи у пациентов с хронической почечной недостаточностью (возможен резорбтивный эффект) [3].

Беременность

Раствор для в/в и в/м введения [1]: применение противопоказано.

Капли глазные [2]: применение противопоказано.

Мазь [3]: достаточного опыта применения при беременности нет. Возможно применение по назначению лечащего врача, если ожидаемый лечебный эффект превышает риск развития возможных побочных эффектов.

Лактация

Раствор для в/в и в/м введения [1]: применение противопоказано. При необходимости применения в период лактации следует отменить грудное вскармливание (в связи с высоким риском развития ототоксического и нефротоксического действия у ребенка).

Капли глазные [2]: неизвестно, проникает ли гентамицин в грудное молоко при местном применении; в период лактации на время лечения рекомендуется отменить грудное вскармливание.

Мазь [3]: достаточного опыта применения в период лактации нет. Возможно применение по назначению лечащего врача, если ожидаемый лечебный эффект превышает риск.

Данные о влиянии гентамицина на фертильность у человека отсутствуют. В исследованиях на животных репродуктивной токсичности, связанной с влиянием на фертильность, не выявлено.

Раствор для в/в и в/м введения

Внутримышечно или внутривенно капельно в течение 1,5-2 ч. Для в/в введения разводить в 0,9 % растворе натрия хлорида или 5 % растворе декстрозы (глюкозы); объем вводимой жидкости - 50-300 мл; у детей - меньший объем (концентрация не должна превышать 1 мг/мл = 0,1 %).

Взрослые (нормальная функция почек)

При заболеваниях средней тяжести: 3 мг/кг/сут, кратность введения 2-3 раза в сутки.

При тяжелом течении: 5 мг/кг/сут, кратность 3-4 раза в сутки; после улучшения - снижение дозы до 3 мг/кг.

При инфекционно-воспалительных заболеваниях мочевыводящих путей: 120-160 мг 1 раз в сутки в течение 7-10 дней.

При гонорее: 240-280 мг однократно.

Дети

Дети от 1 месяца до 2 лет: 6 мг/кг/сут, кратность 3 раза в сутки.

Дети старше 2 лет: 3-5 мг/кг/сут, кратность 3 раза в сутки.

Пациенты с почечной недостаточностью

При нарушении функции почек и проведении гемодиализа - рекомендуемые дозы после сеанса: взрослым - 1-1,7 мг/кг (в зависимости от тяжести инфекции); детям от 1 месяца - 2-2,5 мг/кг.

Интервал между введениями средних доз (часы) = концентрация креатинина (мг/100 мл) × 8.

Максимальная концентрация в плазме не должна превышать 12 мкг/мл.

При отеках, асците, ожирении дозу определять по "идеальной" или "сухой" массе тела.

Пожилые пациенты

Требуется определение концентрации гентамицина в плазме и контроль клиренса креатинина.

Капли глазные

Местно, инстилляция в конъюнктивальную полость. Перед инстилляцией необходимо снять мягкие контактные линзы (установить не ранее чем через 30 минут после закапывания).

Взрослые и дети от 1 года

При инфекционных поражениях средней тяжести: по 1 капле каждые 4 часа.

При тяжелых поражениях: по 1 капле каждый час.

Длительность применения: не более 14 дней.

Дети до 1 года

Безопасность и эффективность не установлены; данные отсутствуют.

Мазь для наружного применения

Тонкий слой мази наносить на поражённый участок 3-4 раза в сутки. При необходимости накладывать повязку.

Взрослые и дети от 1 года

Курс лечения: 7-14 дней. Длительность устанавливается врачом.

При отсутствии терапевтического эффекта в течение 1 недели - консультация врача.

Пожилые пациенты: коррекции дозы не требуется, соблюдать осторожность.

Пациенты с нарушением функции почек: соблюдать осторожность (ограниченный клинический опыт).

Пациенты с нарушением функции печени: коррекции дозы не требуется.

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна - невозможно оценить по имеющимся данным.

Симптомы

Раствор для инъекций: снижение нервно-мышечной проводимости (остановка дыхания). [1]

Мазь: острая передозировка маловероятна; при чрезмерном или длительном применении возможна хроническая передозировка с признаками гиперкортицизма: гипергликемия, глюкозурия, обратимое угнетение функции коры надпочечников, синдром Иценко-Кушинга. [3]

Капли глазные: сведения о токсическом действии вследствие передозировки при местном применении отсутствуют. [2]

Лечение

Взрослым при парентеральной передозировке: внутривенное введение ингибиторов холинэстеразы (неостигмина метилсульфат) и препаратов кальция (кальция хлорид 10 % 5-10 мл или кальция глюконат 10 % 5-10 мл). Перед введением неостигмина метилсульфата предварительно в/в вводят атропин 0,5-0,7 мг; через 1,5-2 мин - 1,5 мг (3 мл 0,05 % раствора) неостигмина метилсульфата. При недостаточном эффекте - повторное введение (при брадикардии - дополнительная инъекция атропина). При тяжелом угнетении дыхания - ИВЛ. Может выводиться гемодиализом (более эффективен) и перитонеальным диализом. [1]

Детям: введение препаратов кальция. [1]

Мазь: симптоматическое лечение; при хроническом токсическом действии - постепенная отмена препарата. [3]

Курареподобные лекарственные средства (недеполяризующие миорелаксанты)

Гентамицин усиливает миорелаксирующее действие курареподобных препаратов.

Рекомендация: совместное применение не рекомендовано; использовать только при наличии условий для проведения ИВЛ.

Антимиастенические лекарственные средства

Гентамицин снижает эффект антимиастенических препаратов (неостигмин, пиридостигмин) вследствие фармакодинамического антагонизма.

Рекомендация: совместное применение не рекомендовано; при необходимости - усиленный мониторинг.

Метоксифлуран; полимиксины для парентерального введения; галогенированные углеводороды для ингаляционной анестезии; наркотические анальгетики; переливание большого количества крови с цитратными консервантами

Усиливают нейромышечную блокаду, увеличивают риск нефротоксического действия и остановки дыхания. Рекомендация: одновременное применение не рекомендовано [1].

"Петлевые" диуретики (фуросемид)

Фуросемид снижает канальцевую секрецию гентамицина - усиление ототоксичности и нефротоксичности гентамицина.

Рекомендация: одновременное применение не рекомендовано [1].

Цисплатин и другие ото- и нефротоксичные лекарственные средства

При одновременном применении с гентамицином - суммирование токсичности; взаимное усиление нефро- и ототоксических эффектов.

Рекомендация: совместное применение не рекомендовано [1].

Пенициллины (ампициллин, карбенициллин)

Синергичное усиление противомикробного действия, расширение спектра активности гентамицина в отношении энтерококков и стрептококков.

Рекомендация: рационально одновременное использование при системном применении; нельзя смешивать в одном шприце (фармацевтически несовместимы) [1].

Индометацин (парентеральное введение)

Повышение T_1/2 гентамицина, снижение его клиренса, нарастание токсичности.

Рекомендация: не рекомендовано одновременное применение [1].

Фармацевтически несовместимые препараты

Другие аминогликозиды; амфотерицин В; гепарин; ампициллин; бензилпенициллин; клоксациллин; карбенициллин; капреомицин: нельзя смешивать в одном шприце/инфузионной системе.

Эритромицин; хлорамфеникол (для глазных капель): фармацевтическая несовместимость при одновременном местном применении [2].

Другие антибиотики с ото- и нефротоксическим действием (при применении глазных капель): усиление ото- и нефротоксичности при сочетании глазных капель с системными антибиотиками [2]

Противомикробные и другие препараты с отонефротоксическим действием (при применении мази на больших поверхностях): усиление ото- и нефротоксичности при системном всасывании [3].

Лекарственные взаимодействия, обусловленные фармацевтической несовместимостью, применимы только к парентеральным формам и глазным каплям соответственно. Для мази и глазных капель клинически значимые системные взаимодействия ограничены ввиду минимальной системной абсорбции при местном применении (кроме случаев нанесения на обширные поверхности).

Мониторинг концентрации препарата

Во время лечения аминогликозидами следует определять концентрацию препарата в сыворотке крови (для предупреждения неэффективных доз или передозировки), а также проводить контроль клиренса креатинина, особенно у лиц пожилого возраста. Доза должна быть подобрана так, чтобы максимальная концентрация в плазме не превышала 12 мкг/мл. [1]

Нефротоксичность

Вероятность развития нефротоксичности выше у пациентов с нарушенной функцией почек, при высоких дозах или длительном применении. Контроль функции почек - 1-2 раза в неделю; у пациентов с высокими дозами или курсом более 10 дней - ежедневно. [1]

Ототоксичность

Во избежание нарушений слуха рекомендуется 1-2 раза в неделю проводить исследование вестибулярной функции и аудиометрические тесты. При неудовлетворительных результатах - снижение дозы или прекращение лечения. [1]

Резистентность

На фоне лечения может развиться резистентность микроорганизмов. В подобных случаях - отмена препарата и назначение терапии на основе данных антибиотикограммы. [1][2][3]

Длительное применение глазных капель

Длительное применение может приводить к росту нечувствительных к препарату микроорганизмов, в т.ч. грибов; в таких случаях следует отменить лечение и начать соответствующую терапию. [2]

Нанесение на обширные поверхности

При нанесении мази на большие поверхности кожи необходимо учитывать возможность резорбтивного действия, особенно у пациентов с хронической почечной недостаточностью. Одновременно или сразу по окончании курса лечения не следует назначать препараты с ото-/нефротоксическим действием. [3]

Рекомендации по питьевому режиму

Пациентам с инфекционно-воспалительными заболеваниями мочевыводящих путей рекомендуется принимать повышенное количество жидкости. [1]

Раствор для в/в и в/м введения: необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. [1]

Капли глазные: до восстановления четкости зрительного восприятия после инстилляции следует воздержаться от вождения автотранспорта и работы с механизмами. [2]

Мазь для наружного применения: препарат не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами, механизмами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности. [3]