Гемтузумаб озогамицин (Gemtuzumab Ozogamicin)

Механизм действия. Гемтузумаб озогамицин представляет собой конъюгат моноклонального антитела и химического препарата (КАЛС/ADC), обладающий специфичностью к CD33. Гемтузумаб — это гуманизированное антитело иммуноглобулин класса G подтипа 4 (IgG4), специфично распознающее CD33 человека. Часть антитела специфично связывается с антигеном CD33, адгезивным белком, зависимым от сиаловой кислоты, расположенным на поверхности бластных клеток миелоидного лейкоза и незрелых нормальных клеток миеломоноцитарной линии, но не на нормальных кроветворных стволовых клетках.

Малая молекула, N-ацетил-гамма-калихеамицин, является цитотоксичным полусинтетическим естественным продуктом. N-ацетил-гамма-калихеамицин ковалентно связывается с антителом посредством линкера AcBut (4-(4'-ацетилфенокси)бутановая кислота). Доклинические данные предполагают, что противоопухолевая активность гемтузумаба озогамицина проявляется благодаря связыванию ADC с опухолевыми клетками, экспрессирующими CD33, с последующей интернализацией комплекса ADC-CD33 и внутриклеточным высвобождением N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилгидразида через гидролитическое расщепление линкера. Активация N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилгидразида вызывает двухцепочечные разрывы ДНК с последующей индукцией остановки клеточного цикла и апоптотической гибелью клеток. Ожидается, что насыщение большого процента антигенных детерминант CD33 требуется для максимальной доставки калихеамицина к лейкозным бластным клеткам. В разных исследованиях почти максимальное периферическое насыщение CD33 наблюдалось после введения гемтузумаба озогамицина с уровнями дозы 2 мг/м2 и выше [1,2]. Клиническая эффективность и безопасность. Эффективность и безопасность препарата Милотарг у пациентов с впервые диагностированным de novo CD33-положительным ОМЛ изучены в рандомизированном исследовании ALFA-0701 в комбинации с даунорубицином и цитарабином. Анализ подгрупп показал, что добавление гемтузумаба озогамицина к стандартной комбинированной химиотерапии повышало бессобытийную выживаемость (БСВ) в подгруппах пациентов с благоприятным/промежуточным цитогенетическим и молекулярным риском (ELN), тогда как в подгруппе пациентов с неблагоприятным цитогенетическим риском добавление препарата Милотарг не повышало БСВ (отношение рисков 1,111; 95% ДИ: 0,633, 1,949). Эффективность препарата Милотарг показана у пациентов с ОМЛ и благоприятным или промежуточным соотношением рисков по результатам цитогенетического анализа, тогда как воздействие препарата на пациентов с неблагоприятными результатами цитогенетического анализа было неопределённым. Дизайн исследования ALFA-0701 не предусматривал проспективной оценки пользы препарата Милотарг в подгруппах; результаты анализов представлены только в описательных целях [1,2].

Фармакокинетика (ФК) гемтузумаба озогамицина описывается путём измерения ФК характеристик антитела (hP67.6), а также концентрации конъюгированного и неконъюгированного производных калихеамицина. Клинические фармакокинетические данные были собраны после режима дозирования препарата Милотарг в виде монотерапии (от 3 мг/м2 до одного флакона по 5 мг в дни 1, 4, 7). Экспозиция, измеренная по среднему геометрическому AUC336 и максимальной наблюдаемой концентрации (Cmax) после многократных доз конъюгированного калихеамицина, неконъюгированного калихеамицина и общего количества антител hP67.6, составляла 461 500 пг·ч/мл и 11 740 пг/мл; 1639 пг·ч/мл и 58,76 пг/мл; 26 820 нг·ч/мл и 585,6 нг/мл соответственно [1,2].

Распределение. В исследованиях in vitro связывание N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилгидразида с белками плазмы крови человека составляет приблизительно 97%. N-ацетил-гамма-калихеамицин диметилгидразид представляет собой субстрат Р-гликопротеина (P-gp). По результатам популяционных фармакокинетических анализов общий объём распределения антитела hP67.6 (сумма V1 [13,0 л] и V2 [6,91 л]) составляет приблизительно 20 л [1,2].

Биотрансформация. Предполагается, что основной метаболический путь гемтузумаба озогамицина представляет собой гидролитическое высвобождение N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилгидразида. Исследования in vitro продемонстрировали, что N-ацетил-гамма-калихеамицин диметилгидразид активно метаболизируется, преимущественно путём неферментативного расщепления дисульфидного фрагмента. Активность (цитотоксичность) полученных метаболитов, как ожидается, будет существенно ослаблена [1,2].

Элиминация. ФК гемтузумаба озогамицина хорошо изучена с помощью двухкомпартментной модели с линейными и зависящими от времени компонентами клиренса. У 50 пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ после введения препарата Милотарг в режиме монотерапии (доза от 3 мг/м2 до одного флакона по 5 мг в дни 1, 4, 7) клиренс общего антитела hP67.6 составил 0,288 л/ч, а конечный период полувыведения (t½) оценивается в 96,6 ч [1,2].

Особые группы. Возраст, раса и пол не влияли в значительной мере на распределение препарата Милотарг. У пациентов с нарушением функции почек лёгкой (клиренс креатинина 60–89 мл/мин) или средней (30–59 мл/мин) степени клиренс гемтузумаба озогамицина оказался аналогичным клиренсу у пациентов с нормальной функцией почек (≥ 90 мл/мин); формальные ФК-исследования у пациентов с нарушением функции почек не проводились, ФК у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек не изучалась. Официальные ФК-исследования у пациентов с нарушением функции печени не проводились; по результатам популяционного ФК-анализа не ожидается, что лёгкая степень нарушения функции печени (по классификации NCI ODWG: B1, B2) повлияет на клиренс гемтузумаба озогамицина; анализ включал пациентов с лёгкой (B1, B2) и средней (C) степенью нарушения функции печени и с нормальной функцией печени [1,2].

• В комбинации с даунорубицином и цитарабином — для лечения пациентов в возрасте от 15 лет с впервые диагностированным de novo CD33-положительным острым миелоидным лейкозом (ОМЛ), кроме острого промиелоцитарного лейкоза (Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий)

• Гиперчувствительность к гемтузумабу озогамицину [1,2]
• Беременность [2]
• Период грудного вскармливания [2]
• Нарушение функции печени тяжёлой степени [2]
• Нарушение функции почек тяжёлой степени [2]

• Печёночная недостаточность лёгкой и средней степени тяжести [2]

Женщины, способные к деторождению/контрацепция у мужчин и женщин. Женщинам, способным к деторождению, следует рекомендовать исключить возможность беременности во время применения препарата Милотарг. Необходимо рекомендовать женщинам применять 2 эффективных метода контрацепции во время терапии препаратом Милотарг и в течение не менее 7 месяцев после введения последней дозы этого препарата. Мужчинам, чьи партнёрши способны к деторождению, следует применять 2 эффективных метода контрацепции во время терапии препаратом Милотарг и в течение не менее 4 месяцев после введения последней дозы этого препарата [1,2].

Беременность. Имеются крайне ограниченные данные по применению препарата Милотарг у беременных пациенток. На основании результатов доклинических исследований по безопасности выяснилось, что препарат Милотарг может вызывать эмбриофетальную токсичность при применении беременной женщиной. Препарат Милотарг не рекомендуется применять во время беременности [1]; беременность является противопоказанием к применению [2]. Его также не рекомендуется применять женщинам, способным к деторождению и не применяющим надлежащие методы контрацепции. Беременные женщины или пациентки, забеременевшие во время применения гемтузумаба озогамицина, а также пациенты мужского пола, являющиеся партнёрами беременных женщин, должны быть проинформированы о потенциальной опасности для плода [1,2].

Лактация. Данные о присутствии препарата Милотарг в грудном молоке, его воздействии на младенца, находящегося на грудном вскармливании, или выработку грудного молока отсутствуют. В связи с возможностью развития нежелательных лекарственных реакций у новорождённых, находящихся на грудном вскармливании, женщинам следует отказаться от грудного вскармливания во время терапии препаратом Милотарг и, по меньшей мере, в течение 1 месяца после применения последней дозы препарата [1]; период грудного вскармливания является противопоказанием к применению [2].

По данным доклинических исследований, при лечении гемтузумабом озогамицином у мужчин и женщин может быть нарушена репродуктивная функция. И мужчинам, и женщинам следует получить рекомендации по сохранению репродуктивной функции, прежде чем начинать лечение [1,2].

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий (взрослые): препарат Милотарг следует вводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов, и в условиях, когда немедленно доступны все средства реанимации. Препарат Милотарг следует применять только у пациентов, имеющих возможность получать интенсивную индукционную химиотерапию. Рекомендуется премедикация с помощью глюкокортикостероидов, антигистаминных средств и ацетаминофена (или парацетамола) за 1 час до применения препарата Милотарг, чтобы облегчить связанные с инфузией симптомы. Необходимо принять надлежащие меры для профилактики развития гиперурикемии, связанной с лизисом опухоли (восполнение потери жидкости, применение антигиперурикемических или других средств для лечения гиперурикемии) [1,2].

Режим дозирования — впервые диагностированный de novo CD33-положительный ОМЛ (комбинированный режим). Индукционная терапия: рекомендованная доза препарата Милотарг составляет 3 мг/м2/доза (максимум один флакон 5 мг), которая вводится в течение 2-часового периода в дни 1, 4 и 7 в комбинации с даунорубицином (DNR) 60 мг/м2/сутки (в течение 30 минут в дни 1–3) и цитарабином (AraC) 200 мг/м2/сутки посредством непрерывной инфузии в дни 1–7. Если требуется вторая индукция, препарат Милотарг не следует использовать в ходе второй индукционной терапии; во время второго индукционного цикла вводят только DNR (35 мг/м2/сутки в дни 1 и 2) и AraC (1 г/м2 каждые 12 часов в дни 1–3).

Консолидирующая терапия: для пациентов, у которых достигнута полная ремиссия после индукционной терапии (менее 5% бластных клеток в нормопластическом костном мозге, АКН более 1,0×10⁹ клеток/л, тромбоциты 100×10⁹/л или более без переливания крови), рекомендуется провести не более 2 курсов консолидирующей терапии по схеме DNR (60 мг/м2, в/в инфузия в течение 1 дня (первый курс) или 2 дней (второй курс)) в комбинации с AraC (1 г/м2, двухчасовая в/в инфузия каждые 12 часов в дни 1–4) и препаратом Милотарг (3 мг/м2/доза, в/в инфузия в течение 2 часов, максимум один флакон 5 мг, в день 1) [1,2].

Коррекция схемы лечения при гиперлейкоцитозе. Для пациентов с ОМЛ и гиперлейкоцитозом (количество лейкоцитов > 30 000/мм3) рекомендуется циторедукция с помощью лейкафереза, перорального приёма гидроксимочевины (при рецидивирующем и впервые диагностированном ОМЛ) или AraC с гидроксимочевиной или без неё (при впервые диагностированном ОМЛ) за 48 часов до применения препарата Милотарг. При использовании AraC с гидроксимочевиной или без неё для лейкоредукции у пациентов с впервые диагностированным de novo гиперлейкоцитозным ОМЛ применяется изменённая схема: препарат Милотарг 3 мг/м2/доза (максимум один флакон 5 мг) в дни 3, 6 и 9; даунорубицин 60 мг/м2/сутки в дни 3–5; цитарабин 200 мг/м2/сутки в дни 1–7; гидроксимочевина в день 1 согласно стандартной медицинской практике [1,2].

Коррекция дозы при токсических реакциях. Постоянная тромбоцитопения (< 100 000/мм3 на момент начала консолидирующего курса): отложить начало курса; при восстановлении до ≥ 100 000/мм3 в течение 14 дней — начать консолидирующий курс; при восстановлении до уровня менее 100 000/мм3, но 50 000/мм3 или выше — курс состоит только из DNR и AraC (без препарата Милотарг); при сохранении уровня менее 50 000/мм3 более 14 дней — пересмотреть курс и выполнить аспирацию костного мозга. Постоянная нейтропения (АКН не восстанавливается до > 500/мм3 в течение 14 дней после запланированной даты начала консолидирующего цикла) — прекратить применение препарата Милотарг в рамках консолидирующих циклов. Веноокклюзионная болезнь/синдром синусоидальной обструкции (ВОБ/ССО) — прекратить применение препарата Милотарг. Уровень общего билирубина выше 2×ВГН и АСТ и/или АЛТ выше 2,5×ВГН — временно прекратить применение препарата Милотарг до снижения показателей до ≤ 2×ВГН (билирубин) и ≤ 2,5×ВГН (АСТ, АЛТ) перед введением каждой дозы; рассмотреть пропуск дозы при задержке более 2 дней между инфузиями. Инфузионные реакции — прекратить инфузию, назначить надлежащее медикаментозное лечение; при тяжёлых или угрожающих жизни реакциях рассмотреть полное прекращение терапии. Другие тяжёлые или угрожающие жизни негематологические токсические реакции — временно прекратить применение препарата Милотарг до снижения степени тяжести реакции до лёгкой или менее [1,2].

Особые группы пациентов. Пожилые пациенты (≥ 65 лет) — коррекция дозы не требуется. Нарушение функции почек лёгкой или средней степени — коррекция дозы не требуется; препарат не изучался при тяжёлом нарушении функции почек. Нарушение функции печени (общий билирубин ≤ 2×ВГН, АСТ/АЛТ ≤ 2,5×ВГН) — коррекция дозы не требуется; следует отложить терапию до восстановления показателей; препарат не изучался при тяжёлом нарушении функции печени. Дети — безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 15 лет не установлены, рекомендации по режиму дозирования дать невозможно [1,2].

Способ применения. Препарат Милотарг предназначен для внутривенного введения, должен быть восстановлен и разведён перед применением. Восстановленный и разведённый раствор вводится внутривенно путём инфузии в течение 2-часового периода при тщательном клиническом мониторинге (частота сердечных сокращений, артериальное давление, температура). Препарат Милотарг не следует вводить внутривенно струйно или болюсно [1,2].

Приготовление и введение. Восстанавливают содержимое каждого флакона (5 мг) с помощью 5 мл стерильной воды для инъекций до концентрации 1 мг/мл; аккуратно покачивают вращательными движениями, не встряхивают; препарат не содержит бактериостатических консервантов. Восстановленный раствор может храниться до 16 часов в холодильнике (2–8 °C) или до 3 часов при комнатной температуре (ниже 30 °C), с защитой от света, не замораживать. Дозы разводят раствором натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%) до концентрации от 0,075 мг/мл до 0,234 мг/мл; разведённый раствор используют немедленно либо хранят до 18 часов в холодильнике (2–8 °C) или до 6 часов при комнатной температуре (ниже 30 °C); максимальное время от приготовления до введения не должно превышать 24 часов. При инфузии используется встроенный фильтр из полиэфирсульфона (ПЭС) 0,2 мкм с низким связыванием белков; инфузионные ёмкости защищают от света (включая УФ-излучение). Препарат Милотарг не следует смешивать или вводить путём инфузии вместе с другими лекарственными препаратами [1,2].

Инфекции и инвазии

Инфекция (включая летальные исходы) — очень часто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Фебрильная нейтропения — очень часто

Тромбоцитопения — очень часто

Нейтропения — очень часто

Анемия — очень часто

Лейкопения — очень часто

Панцитопения — часто

Лимфопения — часто

Нарушения со стороны иммунной системы

Инфузионная реакция (включая крапивницу, гиперчувствительность, бронхоспазм) — часто

Нарушения метаболизма и питания

Гипергликемия — очень часто

Снижение аппетита — очень часто

Синдром лизиса опухоли (включая летальные исходы) — часто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — очень часто

Нарушения со стороны сердца

Тахикардия — очень часто

Нарушения со стороны сосудов

Кровотечение (включая летальные исходы) — очень часто

Артериальная гипотензия — очень часто

Артериальная гипертензия — очень часто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка — очень часто

Интерстициальная пневмония (включая летальные исходы) — частота неизвестна

Желудочно-кишечные нарушения

Рвота — очень часто

Тошнота — очень часто

Диарея — очень часто

Боль в животе — очень часто

Стоматит — очень часто

Запор — очень часто

Асцит — часто

Диспепсия — часто

Эзофагит — часто

Нейтропенический колит (включая летальные исходы) — частота неизвестна

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение уровня трансаминаз — очень часто

Гипербилирубинемия — очень часто

Веноокклюзионная болезнь печени (включая летальные исходы) — часто

Гепатомегалия — часто

Желтуха — часто

Нарушение функции печени — часто

Повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы — часто

Печёночная недостаточность (включая летальные исходы, единичные случаи) — нечасто

Синдром Бадда — Киари (единичные случаи) — нечасто

Повышение уровня щелочной фосфатазы в крови — часто

Повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови — очень часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь — очень часто

Эритема — часто

Зуд — часто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Геморрагический цистит (включая летальные исходы) — частота неизвестна

Общие нарушения и реакции в месте введения

Пирексия — очень часто

Отёк — очень часто

Повышенная утомляемость (включая астению, летаргию, недомогание) — очень часто

Озноб — очень часто

Полиорганная недостаточность (включая летальные исходы) — часто

Лабораторные и инструментальные данные

Снижение уровня гемоглобина, тромбоцитов, лейкоцитов, лимфоцитов, нейтрофилов; увеличение протромбинового времени и АЧТВ; гиперурикемия (данные исследования комбинированной терапии ALFA-0701) — очень часто

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000, но < 1/100), редко (≥ 1/10 000, но < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно) [1,2].

Симптомы. Случаев передозировки препаратом Милотарг в рамках клинического опыта применения не зарегистрировано. Введение одной дозы, превышающей 9 мг/м2, взрослым пациентам не исследовали [1,2].

Лечение. Медицинская помощь при передозировке препаратом Милотарг должна включать общую поддерживающую терапию [1,2].

Клинические исследования лекарственного взаимодействия

Клинические исследования межлекарственных взаимодействий препарата Милотарг не проводились [1,2].

Комбинированная химиотерапия (даунорубицин, цитарабин, гидроксимочевина)

По результатам популяционных фармакокинетических анализов сочетание гемтузумаба озогамицина с гидроксимочевиной, даунорубицином (DNR) и цитарабином (Ara-C) не приводит к клинически значимым изменениям фармакокинетики антитела hP67.6 или неконъюгированного калихеамицина; сочетание с даунорубицином и цитарабином также не приводит к клинически значимым изменениям фармакокинетики этих препаратов [1,2].

Ферменты цитохрома P450 (CYP), УГТ и транспортёры лекарственных веществ

В исследованиях in vitro N-ацетил-гамма-калихеамицин диметилгидразид метаболизируется преимущественно путём неферментативного расщепления, поэтому одновременное назначение препарата Милотарг с ингибиторами или индукторами ферментов цитохрома Р450 (CYP) или уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы (УГТ), метаболизирующих лекарственные препараты, вряд ли способно повлиять на экспозицию N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилгидразида. В исследованиях in vitro N-ацетил-гамма-калихеамицин диметилгидразид и гемтузумаб озогамицин обладали низким потенциалом к ингибированию активности CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4/5, а также низким потенциалом к индуцированию активности CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4 в клинически значимых концентрациях. N-ацетил-гамма-калихеамицин диметилгидразид обладал низким потенциалом к ингибированию активности UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 и UGT2B7, а также транспортёров P-gp, BCRP, BSEP, MRP2, MATE1, MATE2K, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1 и OATP1B3 в клинически значимых концентрациях [1,2].

Прослеживаемость. В целях улучшения прослеживаемости биологических лекарственных препаратов наименование и номер серии применяемого препарата должны быть чётко записаны [1,2].

Гепатотоксичность, включая веноокклюзионную болезнь печени/синдром синусоидальной обструкции (ВОБ/ССО). В клинических исследованиях препарата Милотарг сообщалось о гепатотоксичности, включая случаи ВОБ печени/ССО с угрозой для жизни, а иногда и с летальным исходом, в том числе при монотерапии и в комбинации с химиотерапией у пациентов без заболеваний печени или трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в анамнезе. Повышенный риск развития ВОБ/ССО отмечается у пациентов, получавших монотерапию перед ТГСК или после неё, а также у пациентов с нарушением функции печени средней или тяжёлой степени. Из-за риска ВОБ/ССО необходимо тщательно отслеживать признаки и симптомы (повышение АЛТ, АСТ, общего билирубина и щелочной фосфатазы перед введением каждой дозы; гепатомегалия, которая может быть болезненной; внезапное увеличение массы тела; асцит); мониторинг только общего билирубина не позволяет идентифицировать всех пациентов с риском ВОБ/ССО. Для пациентов, у которых развиваются отклонения биохимических показателей функции печени, рекомендуется более частый мониторинг, особенно при переходе к ТГСК; в исследовании ALFA-0701 рекомендовалось соблюдать интервал 2 месяца между последней дозой препарата Милотарг и ТГСК. Для лечения гепатотоксичности может потребоваться временное или полное прекращение терапии; терапию необходимо прекратить у пациентов с развившимся ВОБ/ССО и лечить их согласно стандартной медицинской практике [1,2].

Инфузионные реакции (включая анафилаксию). В клинических исследованиях и в пострегистрационном периоде сообщалось об инфузионных реакциях, включая анафилаксию, в том числе с летальным исходом. Признаки и симптомы могут включать лихорадку и озноб, реже гипотензию, тахикардию и респираторные симптомы, обычно возникающие в течение первых 24 часов после применения. Инфузию проводят при тщательном клиническом мониторинге (ЧСС, АД, температура); рекомендуется премедикация глюкокортикостероидами, антигистаминными средствами и ацетаминофеном (парацетамолом) за 1 час до введения. При развитии признаков тяжёлых реакций (одышка, бронхоспазм, клинически значимая гипотензия) следует немедленно прервать инфузию; при развитии анафилаксии настоятельно рекомендуется рассмотреть прекращение терапии [1,2].

Миелосупрессия. Сообщалось о нейтропении, тромбоцитопении, анемии, лейкопении, фебрильной нейтропении, лимфопении и панцитопении, некоторые из которых представляли угрозу для жизни или были летальными; осложнения нейтропении и тромбоцитопении могут включать инфекции и кровотечения/кровоизлияния соответственно. Показатели клинического анализа крови следует определять перед введением каждой дозы; необходимо наблюдение за признаками инфекции, кровотечения и других проявлений миелосупрессии в ходе лечения и после его окончания. При тяжёлой инфекции, кровотечении или иных проявлениях миелосупрессии, включая тяжёлую нейтропению или постоянную тромбоцитопению, может потребоваться временное или полное прекращение терапии [1,2].

Синдром лизиса опухоли (СЛО). В клинических исследованиях и пострегистрационных отчётах сообщалось о СЛО, в том числе с летальным исходом и осложнениями в виде острой почечной недостаточности. Для пациентов с гиперлейкоцитозным ОМЛ необходимо рассмотреть лейкоредукцию (гидроксимочевина или лейкаферез) для снижения количества лейкоцитов ниже 30 000/мм3 перед применением препарата Милотарг. Пациентов следует наблюдать на предмет признаков и симптомов СЛО и лечить согласно стандартной медицинской практике, с профилактикой связанной с лизисом опухоли гиперурикемии (восполнение жидкости, антигиперурикемические средства — аллопуринол, расбуриказа) [1,2].

Применение при ОМЛ с неблагоприятным цитогенетическим риском. Эффективность препарата Милотарг показана у пациентов с ОМЛ и благоприятным или промежуточным цитогенетическим риском; воздействие на пациентов с неблагоприятными результатами цитогенетического анализа было неопределённым. После получения результатов цитогенетического анализа следует оценить, превосходит ли потенциальная польза от продолжения лечения индивидуальные риски для пациента [1,2].

Исследований по влиянию препарата Милотарг на способность управлять автотранспортными средствами и работать с механизмами не проводилось. Сообщалось о повышенной утомляемости у пациентов во время лечения препаратом Милотарг. В связи с этим при управлении автотранспортными средствами и работе с механизмами следует соблюдать осторожность [1,2].