Гемтузумаб озогамицин (Gemtuzumab Ozogamicin)

Механизм действия. Гемтузумаб озогамицин представляет собой конъюгат моноклонального антитела и химического препарата (КАЛС/ADC), обладающий специфичностью к CD33. Гемтузумаб — это гуманизированное антитело иммуноглобулин класса G подтипа 4 (IgG4), специфично распознающее CD33 человека. Часть антитела специфично связывается с антигеном CD33, адгезивным белком, зависимым от сиаловой кислоты, расположенным на поверхности бластных клеток миелоидного лейкоза и незрелых нормальных клеток миеломоноцитарной линии, но не на нормальных кроветворных стволовых клетках. Малая молекула, N-ацетил-гамма-калихеамицин, является цитотоксичным полусинтетическим естественным продуктом. N-ацетил-гамма-калихеамицин ковалентно связывается с антителом посредством линкера AcBut (4-(4'-ацетилфенокси)бутановая кислота).

Доклинические данные предполагают, что противоопухолевая активность гемтузумаба озогамицина проявляется благодаря связыванию ADC с опухолевыми клетками, экспрессирующими CD33, с последующей интернализацией комплекса ADC-CD33 и внутриклеточным высвобождением N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилгидразида через гидролитическое расщепление линкера. Активация N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилгидразида вызывает двухцепочечные разрывы ДНК с последующей индукцией остановки клеточного цикла и апоптотической гибелью клеток. Ожидается, что насыщение большого процента антигенных детерминант CD33 требуется для максимальной доставки калихеамицина к лейкозным бластным клеткам. В разных исследованиях почти максимальное периферическое насыщение CD33 наблюдалось после введения гемтузумаба озогамицина с уровнями дозы 2 мг/м2 и выше [1,2].

Клиническая эффективность и безопасность. Эффективность и безопасность гемтузумаба озогамицина у пациентов с впервые диагностированным de novo CD33-положительным ОМЛ изучены в рандомизированном исследовании ALFA-0701 в комбинации с даунорубицином и цитарабином. Анализ подгрупп показал, что добавление гемтузумаба озогамицина к стандартной комбинированной химиотерапии повышало бессобытийную выживаемость (БСВ) в подгруппах пациентов с благоприятным/промежуточным цитогенетическим и молекулярным риском (ELN), тогда как в подгруппе пациентов с неблагоприятным цитогенетическим риском добавление гемтузумаба озогамицина не повышало БСВ (отношение рисков 1,111; 95% ДИ: 0,633, 1,949). Эффективность гемтузумаба озогамицина показана у пациентов с ОМЛ и благоприятным или промежуточным соотношением рисков по результатам цитогенетического анализа, тогда как воздействие препарата на пациентов с неблагоприятными результатами цитогенетического анализа было неопределённым. Дизайн исследования ALFA-0701 не предусматривал проспективной оценки пользы гемтузумаба озогамицина в подгруппах; результаты анализов представлены только в описательных целях [1,2].

Фармакокинетика (ФК) гемтузумаба озогамицина описывается путём измерения ФК характеристик антитела (hP67.6), а также концентрации конъюгированного и неконъюгированного производных калихеамицина. Клинические фармакокинетические данные были собраны после режима дозирования гемтузумаба озогамицина в виде монотерапии (от 3 мг/м2 до одного флакона по 5 мг в дни 1, 4, 7). Экспозиция, измеренная по среднему геометрическому AUC336 и максимальной наблюдаемой концентрации (Cmax) после многократных доз конъюгированного калихеамицина, неконъюгированного калихеамицина и общего количества антител hP67.6, составляла 461 500 пг·ч/мл и 11 740 пг/мл; 1639 пг·ч/мл и 58,76 пг/мл; 26 820 нг·ч/мл и 585,6 нг/мл соответственно [1,2].

Распределение. В исследованиях in vitro связывание N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилгидразида с белками плазмы крови человека составляет приблизительно 97%. N-ацетил-гамма-калихеамицин диметилгидразид представляет собой субстрат Р-гликопротеина (P-gp). По результатам популяционных фармакокинетических анализов общий объём распределения антитела hP67.6 (сумма V1 [13,0 л] и V2 [6,91 л]) составляет приблизительно 20 л [1,2].

Биотрансформация. Предполагается, что основной метаболический путь гемтузумаба озогамицина представляет собой гидролитическое высвобождение N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилгидразида. Исследования in vitro продемонстрировали, что N-ацетил-гамма-калихеамицин диметилгидразид активно метаболизируется, преимущественно путём неферментативного расщепления дисульфидного фрагмента. Активность (цитотоксичность) полученных метаболитов, как ожидается, будет существенно ослаблена [1,2].

Элиминация. ФК гемтузумаба озогамицина хорошо изучена с помощью двухкомпартментной модели с линейными и зависящими от времени компонентами клиренса. У 50 пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ после введения гемтузумаба озогамицина в режиме монотерапии (доза от 3 мг/м2 до одного флакона по 5 мг в дни 1, 4, 7) клиренс общего антитела hP67.6 составил 0,288 л/ч, а конечный период полувыведения (t½) оценивается в 96,6 ч [1,2].

Особые группы.

• Возраст, раса и пол не влияли в значительной мере на распределение гемтузумаба озогамицина.
• У пациентов с нарушением функции почек лёгкой (клиренс креатинина 60–89 мл/мин) или средней (30–59 мл/мин) степени клиренс гемтузумаба озогамицина оказался аналогичным клиренсу у пациентов с нормальной функцией почек (≥ 90 мл/мин); формальные ФК-исследования у пациентов с нарушением функции почек не проводились, ФК у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек не изучалась.
• Официальные ФК-исследования у пациентов с нарушением функции печени не проводились; по результатам популяционного ФК-анализа не ожидается, что лёгкая степень нарушения функции печени (по классификации NCI ODWG: B1, B2) повлияет на клиренс гемтузумаба озогамицина; анализ включал пациентов с лёгкой (B1, B2) и средней (C) степенью нарушения функции печени и с нормальной функцией печени [1,2].

• Гиперчувствительность к гемтузумабу озогамицину [1,2].
• Беременность [2].
• Период грудного вскармливания [2].
• Нарушение функции печени тяжёлой степени [2].
• Нарушение функции почек тяжёлой степени [2].

• Печёночная недостаточность лёгкой и средней степени тяжести [2].

Беременность. Имеются крайне ограниченные данные по применению гемтузумаба озогамицина у беременных пациенток. На основании результатов доклинических исследований по безопасности выяснилось, что гемтузумаба озогамицина может вызывать эмбриофетальную токсичность при применении беременной женщиной. Гемтузумаба озогамицина не рекомендуется применять во время беременности [1]; беременность является противопоказанием к применению [2]. Его также не рекомендуется применять женщинам, способным к деторождению и не применяющим надлежащие методы контрацепции. Беременные женщины или пациентки, забеременевшие во время применения гемтузумаба озогамицина, а также пациенты мужского пола, являющиеся партнёрами беременных женщин, должны быть проинформированы о потенциальной опасности для плода [1,2].

Лактация. Данные о присутствии гемтузумаба озогамицина в грудном молоке, его воздействии на младенца, находящегося на грудном вскармливании, или выработку грудного молока отсутствуют. В связи с возможностью развития нежелательных лекарственных реакций у новорождённых, находящихся на грудном вскармливании, женщинам следует отказаться от грудного вскармливания во время терапии гемтузумаба озогамицина и, по меньшей мере, в течение 1 месяца после применения последней дозы препарата [1]; период грудного вскармливания является противопоказанием к применению [2].

Женщины, способные к деторождению/контрацепция у мужчин и женщин. Женщинам, способным к деторождению, следует рекомендовать исключить возможность беременности во время применения гемтузумаба озогамицина . Необходимо рекомендовать женщинам применять 2 эффективных метода контрацепции во время терапии гемтузумабом озогамицином и в течение не менее 7 месяцев после введения последней дозы этого препарата. Мужчинам, чьи партнёрши способны к деторождению, следует применять 2 эффективных метода контрацепции во время терапии гемтузумабом озогамицинм и в течение не менее 4 месяцев после введения последней дозы этого препарата [1,2].

По данным доклинических исследований, при лечении гемтузумабом озогамицином у мужчин и женщин может быть нарушена репродуктивная функция. И мужчинам, и женщинам следует получить рекомендации по сохранению репродуктивной функции, прежде чем начинать лечение [1,2].

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий (взрослые): Гемтузумаб озогамицин следует вводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов, и в условиях, когда немедленно доступны все средства реанимации. Гемтузумаб озогамицин следует применять только у пациентов, имеющих возможность получать интенсивную индукционную химиотерапию. Рекомендуется премедикация с помощью глюкокортикостероидов, антигистаминных средств и ацетаминофена (или парацетамола) за 1 час до применения гемтузумаба озогамицина , чтобы облегчить связанные с инфузией симптомы. Необходимо принять надлежащие меры для профилактики развития гиперурикемии, связанной с лизисом опухоли (восполнение потери жидкости, применение антигиперурикемических или других средств для лечения гиперурикемии) [1,2].

Режим дозирования — впервые диагностированный de novo CD33-положительный ОМЛ (комбинированный режим). Индукционная терапия: рекомендованная доза гемтузумаба озогамицина составляет 3 мг/м2/доза (максимум один флакон 5 мг), которая вводится в течение 2-часового периода в дни 1, 4 и 7 в комбинации с даунорубицином (DNR) 60 мг/м2/сутки (в течение 30 минут в дни 1–3) и цитарабином (AraC) 200 мг/м2/сутки посредством непрерывной инфузии в дни 1–7. Если требуется вторая индукция, гемтузумаб озогамицин не следует использовать в ходе второй индукционной терапии; во время второго индукционного цикла вводят только DNR (35 мг/м2/сутки в дни 1 и 2) и AraC (1 г/м2 каждые 12 часов в дни 1–3).

Консолидирующая терапия: для пациентов, у которых достигнута полная ремиссия после индукционной терапии (менее 5% бластных клеток в нормопластическом костном мозге, АКН более 1,0×10⁹ клеток/л, тромбоциты 100×10⁹/л или более без переливания крови), рекомендуется провести не более 2 курсов консолидирующей терапии по схеме DNR (60 мг/м2, в/в инфузия в течение 1 дня (первый курс) или 2 дней (второй курс)) в комбинации с AraC (1 г/м2, двухчасовая в/в инфузия каждые 12 часов в дни 1–4) и гемтузумабом озогамицином (3 мг/м2/доза, в/в инфузия в течение 2 часов, максимум один флакон 5 мг, в день 1) [1,2].

Коррекция схемы лечения при гиперлейкоцитозе. Для пациентов с ОМЛ и гиперлейкоцитозом (количество лейкоцитов > 30 000/мм3) рекомендуется циторедукция с помощью лейкафереза, перорального приёма гидроксимочевины (при рецидивирующем и впервые диагностированном ОМЛ) или AraC с гидроксимочевиной или без неё (при впервые диагностированном ОМЛ) за 48 часов до применения гемтузумаба озогамицина . При использовании AraC с гидроксимочевиной или без неё для лейкоредукции у пациентов с впервые диагностированным de novo гиперлейкоцитозным ОМЛ применяется изменённая схема: гемтузумаб озогамицин 3 мг/м2/доза (максимум один флакон 5 мг) в дни 3, 6 и 9; даунорубицин 60 мг/м2/сутки в дни 3–5; цитарабин 200 мг/м2/сутки в дни 1–7; гидроксимочевина в день 1 согласно стандартной медицинской практике [1,2].

Коррекция дозы при токсических реакциях.

• Постоянная тромбоцитопения (< 100 000/мм3 на момент начала консолидирующего курса): отложить начало курса; при восстановлении до ≥ 100 000/мм3 в течение 14 дней — начать консолидирующий курс; при восстановлении до уровня менее 100 000/мм3, но 50 000/мм3 или выше — курс состоит только из DNR и AraC (без гемтузумаба озогамицина ); при сохранении уровня менее 50 000/мм3 более 14 дней — пересмотреть курс и выполнить аспирацию костного мозга.
• Постоянная нейтропения (АКН не восстанавливается до > 500/мм3 в течение 14 дней после запланированной даты начала консолидирующего цикла) — прекратить применение гемтузумаба озогамицина в рамках консолидирующих циклов.
• Веноокклюзионная болезнь/синдром синусоидальной обструкции (ВОБ/ССО) — прекратить применение гемтузумаба озогамицина.
• Уровень общего билирубина выше 2×ВГН и АСТ и/или АЛТ выше 2,5×ВГН — временно прекратить применение гемтузумаба озогамицина до снижения показателей до ≤ 2×ВГН (билирубин) и ≤ 2,5×ВГН (АСТ, АЛТ) перед введением каждой дозы; рассмотреть пропуск дозы при задержке более 2 дней между инфузиями.
• Инфузионные реакции — прекратить инфузию, назначить надлежащее медикаментозное лечение; при тяжёлых или угрожающих жизни реакциях рассмотреть полное прекращение терапии.
• Другие тяжёлые или угрожающие жизни негематологические токсические реакции — временно прекратить применение гемтузумаба озогамицина до снижения степени тяжести реакции до лёгкой или менее [1,2].

Особые группы пациентов.

• Пожилые пациенты (≥ 65 лет) — коррекция дозы не требуется.
• Нарушение функции почек лёгкой или средней степени — коррекция дозы не требуется; препарат не изучался при тяжёлом нарушении функции почек.
• Нарушение функции печени (общий билирубин ≤ 2×ВГН, АСТ/АЛТ ≤ 2,5×ВГН) — коррекция дозы не требуется; следует отложить терапию до восстановления показателей; препарат не изучался при тяжёлом нарушении функции печени.
• Дети — безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 15 лет не установлены, рекомендации по режиму дозирования дать невозможно [1,2].

Способ применения. Гемтузумаб озогамицин предназначен для внутривенного введения, должен быть восстановлен и разведён перед применением. Восстановленный и разведённый раствор вводится внутривенно путём инфузии в течение 2-часового периода при тщательном клиническом мониторинге (частота сердечных сокращений, артериальное давление, температура). Гемтузумаб озогамицин не следует вводить внутривенно струйно или болюсно [1,2].

Приготовление и введение. Восстанавливают содержимое каждого флакона (5 мг) с помощью 5 мл стерильной воды для инъекций до концентрации 1 мг/мл; аккуратно покачивают вращательными движениями, не встряхивают; препарат не содержит бактериостатических консервантов. Восстановленный раствор может храниться до 16 часов в холодильнике (2–8 °C) или до 3 часов при комнатной температуре (ниже 30 °C), с защитой от света, не замораживать. Дозы разводят раствором натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%) до концентрации от 0,075 мг/мл до 0,234 мг/мл; разведённый раствор используют немедленно либо хранят до 18 часов в холодильнике (2–8 °C) или до 6 часов при комнатной температуре (ниже 30 °C); максимальное время от приготовления до введения не должно превышать 24 часов. При инфузии используется встроенный фильтр из полиэфирсульфона (ПЭС) 0,2 мкм с низким связыванием белков; инфузионные ёмкости защищают от света (включая УФ-излучение). Гемтузумаб озогамицин не следует смешивать или вводить путём инфузии вместе с другими лекарственными препаратами [1,2].

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000, но < 1/100), редко (≥ 1/10 000, но < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно) [1,2].

Общий профиль безопасности основан на данных исследования комбинированной терапии ALFA-0701, исследований монотерапии (201/202/203, B1761031) и пострегистрационного опыта применения [1,2].

Симптомы. Случаев передозировки препаратом в рамках клинического опыта применения не зарегистрировано. Введение одной дозы, превышающей 9 мг/м2, взрослым пациентам не исследовали [1,2].

Лечение. Медицинская помощь при передозировке должна включать общую поддерживающую терапию [1,2].

Клинические исследования лекарственного взаимодействия. Клинические исследования межлекарственных взаимодействий гемтузумаба озогамицина не проводились [1,2].

Комбинированная химиотерапия (даунорубицин, цитарабин, гидроксимочевина). По результатам популяционных фармакокинетических анализов сочетание гемтузумаба озогамицина с гидроксимочевиной, даунорубицином (DNR) и цитарабином (Ara-C) не приводит к клинически значимым изменениям фармакокинетики антитела hP67.6 или неконъюгированного калихеамицина; сочетание с даунорубицином и цитарабином также не приводит к клинически значимым изменениям фармакокинетики этих препаратов [1,2].

Ферменты цитохрома P450 (CYP), УГТ и транспортёры лекарственных веществ. В исследованиях in vitro N-ацетил-гамма-калихеамицин диметилгидразид метаболизируется преимущественно путём неферментативного расщепления, поэтому одновременное назначение гемтузумаба озогамицина с ингибиторами или индукторами ферментов цитохрома Р450 (CYP) или уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы (УГТ), метаболизирующих лекарственные препараты, вряд ли способно повлиять на экспозицию N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилгидразида. В исследованиях in vitro N-ацетил-гамма-калихеамицин диметилгидразид и гемтузумаб озогамицин обладали низким потенциалом к ингибированию активности CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4/5, а также низким потенциалом к индуцированию активности CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4 в клинически значимых концентрациях. N-ацетил-гамма-калихеамицин диметилгидразид обладал низким потенциалом к ингибированию активности UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 и UGT2B7, а также транспортёров P-gp, BCRP, BSEP, MRP2, MATE1, MATE2K, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1 и OATP1B3 в клинически значимых концентрациях [1,2].

Прослеживаемость. В целях улучшения прослеживаемости биологических лекарственных препаратов наименование и номер серии применяемого препарата должны быть чётко записаны [1,2].

Гепатотоксичность, включая веноокклюзионную болезнь печени/синдром синусоидальной обструкции (ВОБ/ССО). В клинических исследованиях гемтузумаба озогамицина сообщалось о гепатотоксичности, включая случаи ВОБ печени/ССО с угрозой для жизни, а иногда и с летальным исходом, в том числе при монотерапии и в комбинации с химиотерапией у пациентов без заболеваний печени или трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в анамнезе. Повышенный риск развития ВОБ/ССО отмечается у пациентов, получавших монотерапию перед ТГСК или после неё, а также у пациентов с нарушением функции печени средней или тяжёлой степени. Из-за риска ВОБ/ССО необходимо тщательно отслеживать признаки и симптомы (повышение АЛТ, АСТ, общего билирубина и щелочной фосфатазы перед введением каждой дозы; гепатомегалия, которая может быть болезненной; внезапное увеличение массы тела; асцит); мониторинг только общего билирубина не позволяет идентифицировать всех пациентов с риском ВОБ/ССО. Для пациентов, у которых развиваются отклонения биохимических показателей функции печени, рекомендуется более частый мониторинг, особенно при переходе к ТГСК; в исследовании ALFA-0701 рекомендовалось соблюдать интервал 2 месяца между последней дозой гемтузумаба озогамицина и ТГСК. Для лечения гепатотоксичности может потребоваться временное или полное прекращение терапии; терапию необходимо прекратить у пациентов с развившимся ВОБ/ССО и лечить их согласно стандартной медицинской практике [1,2].

Инфузионные реакции (включая анафилаксию). В клинических исследованиях и в пострегистрационном периоде сообщалось об инфузионных реакциях, включая анафилаксию, в том числе с летальным исходом. Признаки и симптомы могут включать лихорадку и озноб, реже гипотензию, тахикардию и респираторные симптомы, обычно возникающие в течение первых 24 часов после применения. Инфузию проводят при тщательном клиническом мониторинге (ЧСС, АД, температура); рекомендуется премедикация глюкокортикостероидами, антигистаминными средствами и ацетаминофеном (парацетамолом) за 1 час до введения. При развитии признаков тяжёлых реакций (одышка, бронхоспазм, клинически значимая гипотензия) следует немедленно прервать инфузию; при развитии анафилаксии настоятельно рекомендуется рассмотреть прекращение терапии [1,2].

Миелосупрессия. Сообщалось о нейтропении, тромбоцитопении, анемии, лейкопении, фебрильной нейтропении, лимфопении и панцитопении, некоторые из которых представляли угрозу для жизни или были летальными; осложнения нейтропении и тромбоцитопении могут включать инфекции и кровотечения/кровоизлияния соответственно. Показатели клинического анализа крови следует определять перед введением каждой дозы; необходимо наблюдение за признаками инфекции, кровотечения и других проявлений миелосупрессии в ходе лечения и после его окончания. При тяжёлой инфекции, кровотечении или иных проявлениях миелосупрессии, включая тяжёлую нейтропению или постоянную тромбоцитопению, может потребоваться временное или полное прекращение терапии [1,2].

Синдром лизиса опухоли (СЛО). В клинических исследованиях и пострегистрационных отчётах сообщалось о СЛО, в том числе с летальным исходом и осложнениями в виде острой почечной недостаточности. Для пациентов с гиперлейкоцитозным ОМЛ необходимо рассмотреть лейкоредукцию (гидроксимочевина или лейкаферез) для снижения количества лейкоцитов ниже 30 000/мм3 перед применением гемтузумаба озогамицина. Пациентов следует наблюдать на предмет признаков и симптомов СЛО и лечить согласно стандартной медицинской практике, с профилактикой связанной с лизисом опухоли гиперурикемии (восполнение жидкости, антигиперурикемические средства — аллопуринол, расбуриказа) [1,2].

Применение при ОМЛ с неблагоприятным цитогенетическим риском. Эффективность гемтузумаба озогамицина показана у пациентов с ОМЛ и благоприятным или промежуточным цитогенетическим риском; воздействие на пациентов с неблагоприятными результатами цитогенетического анализа было неопределённым. После получения результатов цитогенетического анализа следует оценить, превосходит ли потенциальная польза от продолжения лечения индивидуальные риски для пациента [1,2].

Исследований по влиянию гемтузумаба озогамицина на способность управлять автотранспортными средствами и работать с механизмами не проводилось. Сообщалось о повышенной утомляемости у пациентов во время лечения гемтузумабом озогамицином. В связи с этим при управлении автотранспортными средствами и работе с механизмами следует соблюдать осторожность [1,2].