Гемиглиптин (Gemigliptin)

Механизм действия. Гемиглиптин — пероральный гипогликемический препарат, ингибитор дипептидилпептидазы 4 типа (ДПП-4), который повышает уровень активных инкретиновых гормонов, включая глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП), тем самым снижая концентрацию глюкозы в крови. ГПП-1 и ГИП стимулируют выработку и высвобождение инсулина из бета-клеток поджелудочной железы. ГПП-1 также снижает секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы, что приводит к снижению образования глюкозы в печени. Инкретиновые гормоны быстро разрушаются под действием ДПП-4. Гемиглиптин селективно ингибирует активность ДПП-4, увеличивая продолжительность действия инкретиновых гормонов. Гемиглиптин демонстрирует в 3400 и 9500 раз более высокую селективность по отношению к ДПП-4 по сравнению с селективностью к ДПП-8 и ДПП-9 соответственно.

Клиническая эффективность и безопасность. Более 1500 пациентов с сахарным диабетом 2 типа были включены в рандомизированные контролируемые клинические исследования. В целом гемиглиптин улучшал гликемический контроль при применении в виде монотерапии или комбинированной терапии. Эффективность и безопасность монотерапии гемиглиптином оценивались в плацебо-контролируемом клиническом исследовании II фазы продолжительностью 12 недель. При применении препарата в дозах 50 мг, 100 мг и 200 мг среднее изменение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) на 12-й неделе относительно исходного уровня составило -0,98%, -0,74% и -0,78% (скорректированные по данным, полученным во время приема плацебо: -0,92%, -0,68% и -0,72%) соответственно. При монотерапии гемиглиптином в плацебо-контролируемом клиническом исследовании III фазы продолжительностью 24 недели скорректированное по плацебо среднее изменение показателя HbA1c относительно исходных значений на 24-й неделе составило -0,705% (95%-й ДИ: от -1,041% до -0,368%). Лечение гемиглиптином в дозе 50 мг в течение дополнительных 28-ми недель сопровождалось дальнейшим снижением показателя HbA1c, а степень изменений относительно исходных значений на 52-й неделе составила -0,87% (р < 0,0001). При применении гемиглиптина в качестве дополнения к терапии метформином (сравнительное исследование III фазы, 24 недели, активный контроль) разница между группами по изменению HbA1c составила 0,056% (90% ДИ: от -0,117% до 0,23%) для группы, принимающей гемиглиптин 50 мг 1 раз в сутки, и 0,04% (90% ДИ: от -0,121% до 0,2%) — для группы, принимающей гемиглиптин 25 мг 2 раза в сутки; клиническая эффективность гемиглиптина была сравнима с эффективностью ситаглиптина. Исследование было продлено до 52-х недель, снижение HbA1c было клинически и статистически значимым (р < 0,0001) в течение всех 52-х недель во всех группах лечения, наиболее выраженным на 6-й неделе. При тройной комбинированной терапии с метформином и сульфонилмочевиной (плацебо-контролируемое исследование III фазы, 24 недели) среднее наименьших квадратов изменения уровня HbA1c на 24-й неделе составило -0,877 ± 0,166% (р < 0,0001) в группе гемиглиптина и -0,012 ± 0,179% (р = 0,9476) в группе плацебо; 95% ДИ межгрупповой разности составил (-1,092%, -0,638%), что подтвердило превосходство гемиглиптина. При применении гемиглиптина и метформина в качестве начальной терапии (исследование III фазы с активным контролем, 24 недели) 95% ДИ межгрупповой разности в изменении уровня HbA1c составил (-1,02%, -0,63%) в сравнении с монотерапией гемиглиптином и (-0,82%, -0,41%) в сравнении с монотерапией метформином, подтверждая превосходство комбинированной терапии (р < 0,001). В многоцентровом рандомизированном открытом поисковом исследовании вариабельности гликемии изменение показателя средней амплитуды колебаний гликемии (САГК) на 12-й неделе составило -43,11 мг/дл, -38,27 мг/дл и -21,74 мг/дл в группах гемиглиптина с метформином, ситаглиптина с метформином и глимепирида с метформином соответственно; в группах применения ингибиторов ДПП-4 показатель САГК снизился по сравнению с группой сульфонилмочевины (гемиглиптин: р = 0,0306, ситаглиптин: р = 0,0292). У пациентов с сахарным диабетом 2 типа и умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (двойное слепое исследование, 52 недели) на 12-й неделе изменение уровня HbA1c составило -0,96% и 0,21% в группах гемиглиптина и плацебо соответственно (р < 0,0001); скорректированная средняя разность между группами составила -1,20% (95% ДИ от -1,53% до -0,87%). Эффективность гемиглиптина сохранялась в течение 52-х недель. При добавлении гемиглиптина к терапии инсулином (с метформином/без метформина) в рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании III фазы (24 недели) среднее наименьших квадратов изменения уровня HbA1c составило -0,816% (0,1150%) при применении гемиглиптина и -0,131% (0,1357%) при применении плацебо; разность между группами составляла -0,685% (95% ДИ -0,941%, -0,429%), что свидетельствует о более высоком уровне гликемического контроля при приеме гемиглиптина по сравнению с плацебо. Данные, полученные в клинических исследованиях, свидетельствуют о хорошей переносимости гемиглиптина; его общий профиль безопасности был по меньшей мере сопоставим с таковым препарата сравнения. Пациенты пожилого возраста. При объединенном анализе 1605 пациентов (306 пациентов старше 65 лет) с диабетом 2 типа, включая 1146 пациентов (190 пациентов старше 65 лет), получавших лечение гемиглиптином, эффективность и безопасность в подгруппе пациентов старше 65 лет были сопоставимы с таковыми в общей исследуемой популяции.

Всасывание. После однократного перорального приема препарата здоровыми добровольцами гемиглиптин быстро всасывается, при этом максимальная концентрация (Cmax) достигается в течение 1–5 ч после приема дозы. При приеме в рекомендуемой дозе 50 мг Cmax и площадь под фармакокинетической кривой (AUC) составляли 62,7 нг/мл и 743,1 нг·ч/мл соответственно. Системная экспозиция увеличивалась пропорционально дозе при диапазоне доз от 50 до 400 мг.

Распределение. Связывание с белками плазмы крови in vitro составляет 29% для гемиглиптина и 35–48% для его метаболитов.

Биотрансформация. Гемиглиптин метаболизируется с участием изофермента 3А4 цитохрома Р450 (CYP3A4). Гемиглиптин и его главный метаболит (LC15-0636) составляют 65–100% и 0–17,5% радиоактивности в плазме соответственно. LC15-0636, гидроксилированный метаболит гемиглиптина, в 2 раза фармакологически активнее, чем гемиглиптин. Исследования in vitro показали, что гемиглиптин не является ингибитором изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4 и не является индуктором изоферментов CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP3A4.

Элиминация. После перорального приема [¹⁴C]-меченого гемиглиптина здоровыми добровольцами 27% радиоактивности обнаруживается в кале и 63% радиоактивности обнаруживается в моче. Период полувыведения (T1/2) гемиглиптина после перорального приема составляет приблизительно 17 ч, а T1/2 его метаболита LC15-0636 — 24 ч.

Особые группы. У пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести (клиренс креатинина (КК) 50–80 мл/мин), умеренной степени тяжести (КК 30–50 мл/мин), тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) и терминальной стадией почечной недостаточности (гемодиализ) AUC от 0 до бесконечности (AUCinf) увеличивалась в 1,20, 2,04, 1,50, 1,69 раза для гемиглиптина и в 0,91, 2,17, 3,07 и 2,66 раза для его метаболита LC15-0636 по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Общее количество действующего вещества (гемиглиптин и метаболит LC15-0636) увеличивалось менее чем или примерно в 2 раза у пациентов с нарушением функции почек умеренной и тяжелой степени тяжести.

У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени воздействие гемиглиптина (AUC) после однократной дозы было на 50% и 80% выше, чем у здоровых участников исследования. Легкое нарушение функции печени оказало лишь незначительное влияние (ниже на 5–10%) на образование LC15-0636, тогда как при умеренном нарушении функции печени образование LC15-0636 было приблизительно на 30% ниже. Нарушение функции печени не оказало выраженного влияния на показатели выведения с мочой; снижение общего клиренса гемиглиптина у пациентов с нарушением функции печени обусловлено замедлением метаболизма гемиглиптина. T1/2 гемиглиптина и LC15-0636 незначительно увеличились у пациентов с нарушением функции печени. Коррекция дозы при легком и умеренном нарушении функции печени не потребуется.

Коррекции дозы в зависимости от пола не требуется; различия Cmax и AUCinf не имели клинического значения. У пациентов европеоидной расы наблюдалось снижение Cmax на 28% и AUCinf на 5% по сравнению с пациентами корейского происхождения.

• Сахарный диабет 2 типа у взрослых пациентов с целью улучшения гликемического контроля (в качестве вспомогательной терапии в дополнение к диете и физическим нагрузкам), в монотерапии или в комбинации с метформином (в качестве начальной терапии, или при недостаточном контроле на фоне монотерапии метформином в максимально переносимой дозе), с метформином и препаратами сульфонилмочевины (при недостаточном контроле на фоне их терапии в максимально переносимых дозах), с инсулином (в сочетании с метформином или без него) при недостаточном гликемическом контроле на фоне терапии инсулином в стабильной дозе (E11) (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой)

• Повышенная чувствительность к гемиглиптину и любым другим вспомогательным веществам препарата.
• Тяжелые реакции повышенной чувствительности в анамнезе (например, ангионевротический отек, анафилаксия), связанные с приемом других ингибиторов ДПП-4.
• Сахарный диабет 1 типа.
• Диабетический кетоацидоз.

• Нарушение функции печени тяжелой степени.
• Сердечная недостаточность I функционального класса по классификации NYHA.
• Панкреатит в анамнезе.
• Пожилой возраст.

Беременность. Хорошо контролируемых исследований гемиглиптина у беременных женщин не проводилось, поэтому применение гемиглиптина во время беременности не рекомендуется.

Лактация. Информация об экскреции гемиглиптина в грудное молоко у человека отсутствует. Исследования на животных показали, что гемиглиптин проникает в грудное молоко. Во время грудного вскармливания не следует применять препарат.

В источниках данные о влиянии гемиглиптина на фертильность не представлены.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг (взрослые): препарат можно принимать независимо от приема пищи. Рекомендуемая доза составляет 50 мг 1 раз в сутки. Максимальная доза — 50 мг в сутки. В случае пропуска дозы ее следует принять сразу, как только пациент вспомнит об этом; не следует принимать двойную дозу в один день. При применении в сочетании с препаратами сульфонилмочевины или инсулином может возникнуть необходимость снизить дозу препаратов сульфонилмочевины или инсулина для снижения риска развития гипогликемии.

Пациенты с нарушением функции почек: коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени: у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести коррекции дозы не требуется. Опыт клинического применения препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени отсутствует, следует соблюдать осторожность при применении препарата в данной группе пациентов.

Пациенты пожилого возраста: профили эффективности и безопасности применения гемиглиптина не отличались у молодых и пожилых пациентов, однако препарат следует применять с осторожностью у пожилых пациентов, так как физиологические функции, включая функции печени и почек, обычно снижены в данной группе пациентов.

Дети: безопасность и эффективность применения препарата у детей в возрасте до 18 лет не установлены.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Дискомфорт в животе — Нечасто

Боль в верхней части живота — Нечасто

Боль в животе — Нечасто

Запор — Нечасто

Диарея — Нечасто

Диспепсия — Часто

Отрыжка — Нечасто

Нарушение со стороны желудка — Нечасто

Язва желудка — Нечасто

Геморрагический гастрит — Нечасто

Нарушение со стороны желудочно-кишечного тракта — Нечасто

Гиперхлоргидрия — Нечасто

Тошнота — Нечасто

Повышение активности амилазы — Нечасто

Повышение активности липазы — Нечасто

Повышение активности амилазы и липазы (с 24-й по 52-ю неделю) — Часто

Снижение активности ферментов поджелудочной железы — Нечасто

Панкреатит — Частота неизвестна

Общие нарушения и реакции в месте введения

Недомогание — Нечасто

Отечность — Нечасто

Периферический отек — Частота неизвестна

Инфекции и инвазии

Бессимптомная бактериурия — Нечасто

Назофарингит — Нечасто

Инфекция верхних дыхательных путей — Нечасто

Инфекция мочевыводящих путей — Нечасто

Пневмония — Частота неизвестна

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Желтуха — Нечасто

Отклонение от нормы активности аланинаминотрансферазы — Нечасто

Повышение активности аланинаминотрансферазы — Нечасто

Повышение активности ферментов печени — Нечасто

Нарушения со стороны сердца

Увеличение частоты сердечных сокращений — Нечасто

Нарушения метаболизма и питания

Снижение аппетита — Нечасто

Гипергликемия — Нечасто

Гипертриглицеридемия — Нечасто

Гипогликемия — Часто

Нарушение распознавания симптомов-предвестников гипогликемии — Нечасто

Снижение массы тела — Нечасто

Увеличение массы тела — Нечасто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Лейкоцитоз — Нечасто

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Артралгия — Нечасто

Миалгия — Нечасто

Повышенный уровень креатинфосфокиназы в крови — Нечасто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Повышенный уровень креатинина в плазме крови — Редко

Нарушения со стороны нервной системы

Диабетическая нейропатия — Нечасто

Головокружение — Нечасто

Головная боль — Нечасто

Гипестезия — Нечасто

Головная боль напряжения — Нечасто

Психические нарушения

Бессонница — Нечасто

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Вульвовагинальный зуд — Нечасто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Носовое кровотечение — Нечасто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Реакция фоточувствительности — Нечасто

Кожный зуд — Нечасто

Генерализованный зуд — Нечасто

Сыпь — Нечасто/Редко

Крапивница — Нечасто

Синдром Стивенса-Джонсона — Частота неизвестна

Буллезный пемфигоид — Частота неизвестна

Отек лица — Частота неизвестна

Отек губ — Частота неизвестна

Нарушения со стороны органа слуха и равновесия

Укачивание — Редко

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Симптомы. В ходе клинических исследований здоровые добровольцы получали гемиглиптин в многократных дозах до 600 мг в течение 10 дней. При этом наблюдался один случай развития учащенного сердцебиения при приеме разовой дозы 600 мг гемиглиптина. Нет опыта применения препарата в клинических исследованиях в дозе более 600 мг в сутки.

Лечение. В случае передозировки следует применять обычные меры поддерживающей терапии, например, удаление невсосавшейся части препарата из желудочно-кишечного тракта, проведение клинического мониторинга (включая электрокардиографию) и назначение поддерживающей терапии в соответствии с клиническим статусом пациента.

Сильные и умеренные ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол)

Одновременное применение многократных доз 400 мг 1 раз в сутки кетоконазола, являющегося сильным ингибитором CYP3A4, с однократной дозой 50 мг гемиглиптина повышало значение AUC действующего вещества (суммарно гемиглиптина и его активного метаболита) в 1,9 раза в равновесном состоянии. В клинических исследованиях кетоконазол не оказывал существенного влияния на фармакокинетику гемиглиптина и его активного метаболита. Таким образом, сильные и умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 не приводят к клинически значимым лекарственным взаимодействиям.

Сильные индукторы CYP3A4 (рифампицин, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, рифабутин)

Одновременное применение многократных доз 600 мг 1 раз в сутки рифампицина, являющегося сильным индуктором CYP3A4, с однократной дозой 50 мг гемиглиптина снижало значения AUC и Cmax гемиглиптина на 80% и 59% соответственно; значение AUC активного метаболита гемиглиптина было снижено на 36% в равновесном состоянии, значение Cmax метаболита существенно не изменялось. Совместное применение с сильными индукторами изофермента CYP3A4, включая рифампицин, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и рифабутин, не рекомендуется.

Метформин

Повторное одновременное применение гемиглиптина в дозе 50 мг и метформина в дозе 2000 мг, являющегося субстратом ОСТ1 и ОСТ2, приводило к снижению Cmax метформина на 13%, но не влияло на AUC метформина в равновесном состоянии; фармакокинетика гемиглиптина и его активного метаболита существенно не изменялась.

Пиоглитазон

Повторное одновременное применение гемиглиптина в дозе 200 мг и пиоглитазона в дозе 30 мг, являющегося субстратом изоферментов CYP2C8 и CYP3A4, приводило к снижению AUC и Cmax пиоглитазона на 15% и 17% соответственно (показатели для активных метаболитов пиоглитазона не изменялись); фармакокинетика гемиглиптина и его активного метаболита существенно не изменялась.

Глимепирид

Одновременное применение многократных доз 50 мг гемиглиптина с однократной дозой глимепирида 4 мг, являющегося субстратом CYP2C9, не оказало существенного влияния на фармакокинетику глимепирида в равновесном состоянии.

Розувастатин

Повторное одновременное применение гемиглиптина в дозе 50 мг и розувастатина в дозе 20 мг, являющегося субстратом CYP2C9 и CYP3A4, не оказало существенного влияния на фармакокинетику розувастатина, а также на фармакокинетику гемиглиптина в равновесном состоянии.

Дапаглифлозин

Повторное одновременное применение гемиглиптина в дозе 50 мг и дапаглифлозина в дозе 10 мг, являющегося субстратом UGT1A9, не оказало существенного влияния на фармакокинетику дапаглифлозина, а также на фармакокинетику гемиглиптина в равновесном состоянии.

Эмпаглифлозин

Повторное одновременное применение гемиглиптина в дозе 50 мг и эмпаглифлозина в дозе 25 мг, являющегося субстратом UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 и UGT1A9, не оказало существенного влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина, а также на фармакокинетику гемиглиптина в равновесном состоянии.

Препараты, повышающие риск развития гипогликемии (производные сульфонилмочевины, инсулин)

Известно, что препараты сульфонилмочевины или инсулин могут вызывать гипогликемию. В связи с этим может потребоваться снижение дозы препарата сульфонилмочевины или инсулина для снижения риска развития гипогликемии при применении в комбинации с гемиглиптином.

Исследования in vitro показали, что гемиглиптин не индуцирует P-гликопротеин, однако в высокой концентрации в небольшой степени ингибирует опосредованный P-гликопротеином транспорт; маловероятно, что гемиглиптин в терапевтических концентрациях будет взаимодействовать с другими субстратами P-гликопротеина.

Сердечная недостаточность. Имеется ограниченный клинический опыт применения препарата у пациентов с сердечной недостаточностью I класса по классификации NYHA. Поэтому следует с осторожностью применять препарат у данной категории пациентов. Применение препарата у пациентов с сердечной недостаточностью II–IV функциональных классов по классификации NYHA не рекомендовано.

Реакции повышенной чувствительности. Следует проявлять осторожность при применении препарата у пациентов с аллергическими реакциями и реакциями повышенной чувствительности на любой из ингредиентов препарата. В пострегистрационном периоде были получены сообщения о случаях развития тяжелых реакций повышенной чувствительности, включая синдром Стивенса-Джонсона, у пациентов, получавших лечение препаратом. При подозрении на развитие тяжелых реакций повышенной чувствительности следует прекратить прием препарата, оценить другие возможные причины развития данной реакции и начать проведение альтернативной терапии.

Острый панкреатит. Сообщалось о случаях развития панкреатита у пациентов, принимавших препарат. Пациентов следует информировать о характерных симптомах острого панкреатита, таких как стойкая сильная боль в животе. При подозрении на панкреатит прием гемиглиптина должен быть отменен, и его прием возобновлять не следует. При применении препарата у пациентов с панкреатитом в анамнезе следует соблюдать осторожность.

Применение с лекарственными препаратами, повышающими риск развития гипогликемии. Известно, что препараты сульфонилмочевины или инсулин могут вызывать гипогликемию. В связи с этим может потребоваться снижение дозы препарата сульфонилмочевины или инсулина для снижения риска развития гипогликемии при применении в комбинации с препаратом.

Тяжелая и инвалидизирующая артралгия. В пострегистрационном периоде были получены сообщения о случаях развития тяжелой и инвалидизирующей артралгии у пациентов, принимавших другие ингибиторы ДПП-4. Время возникновения симптомов после начала терапии варьировало от 1 дня до нескольких лет. Пациенты испытывали облегчение симптомов после прекращения лечения; у некоторых пациентов отмечался рецидив симптомов при повторном возобновлении лечения тем же препаратом или другим ингибитором ДПП-4. Ингибиторы ДПП-4 могут являться возможной причиной развития сильной боли в суставах — в этом случае необходимо прекратить прием препарата.

Буллезный пемфигоид. В пострегистрационном периоде были получены сообщения о случаях развития буллезного пемфигоида, требующего госпитализации, у пациентов, принимавших другие ингибиторы ДПП-4. В зарегистрированных случаях состояние пациентов в основном нормализовалось после применения системной и топической иммуносупрессивной терапии и отмены терапии ингибитором ДПП-4. Следует информировать пациентов о том, что они должны сообщать о появлении волдырей или эрозий лечащему врачу во время лечения препаратом. При подозрении на буллезный пемфигоид прием препарата следует прекратить и обратиться к врачу по поводу постановки диагноза и надлежащего лечения.

При управлении автотранспортом или использовании механизмов необходимо соблюдать осторожность, так как во время терапии препаратом может возникать головокружение. Кроме того, пациентов необходимо предупредить о риске развития гипогликемии при приеме препарата в сочетании с другими гипогликемическими препаратами, которые могут вызывать гипогликемию (производные сульфонилмочевины, инсулин).