Гемифлоксацин (Gemifloxacin)

Гемифлоксацин — противомикробное средство из группы фторхинолонов, обладает широким спектром бактерицидного действия на грамположительные, грамотрицательные, атипичные и анаэробные микроорганизмы. Гемифлоксацин нарушает процессы репликации, репарации и транскрипции бактериальной ДНК посредством ингибирования ферментов ДНК-гиразы (топоизомеразы II) и топоизомеразы IV, необходимых для роста бактерий. Гемифлоксацин отличается высокой степенью родства с бактериальными топоизомеразами II (ДНК-гираза) и IV. Штаммы Streptococcus pneumoniae с мутациями в генах, кодирующих ферменты ДНК-гиразу и топоизомеразу IV, резистентны к большинству фторхинолонов. Однако в терапевтически значимых концентрациях гемифлоксацин способен ингибировать измененные ферменты. Таким образом, некоторые из штаммов Streptococcus pneumoniae, резистентные к фторхинолонам, могут быть чувствительны к гемифлоксацину. Механизм действия фторхинолонов, включая гемифлоксацин, отличается от такового у бета-лактамных антибиотиков, макролидов, аминогликозидов и тетрациклинов. Не отмечено перекрестной резистентности между гемифлоксацином и этими группами антибиотиков. Основным механизмом развития резистентности к фторхинолонам являются мутации в генах ДНК-гиразы и ДНК-топоизомеразы IV, частота возникновения которых составляет 10⁻⁷–10⁻¹⁰ и менее. Гемифлоксацин активен в отношении большинства штаммов микроорганизмов как в условиях in vitro, так и in vivo:

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Streptococcus pneumoniae (включая устойчивых к пенициллину, макролидам и большинство устойчивых к офлоксацину/левофлоксацину и MDRSP*), Streptococcus pyogenes (включая устойчивых к макролидам), Streptococcus viridans, Streptococcus agalactiae, Streptococcus milleri, Streptococcus anginosus, Streptococcus constellatus, Streptococcus mitis и другие виды стрептококков. Staphylococcus aureus (чувствительные к метициллину), Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus haemolyticus и другие виды стафилококков. Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium и другие виды энтерококков. *MDRSP — группа штаммов Streptococcus pneumoniae, включающая подвид, ранее известный как PRSP (Streptococcus pneumoniae, устойчивые к пенициллину), и объединяющая штаммы, устойчивые к двум или более из нижеперечисленных антибиотиков: пенициллины, цефалоспорины 2-го поколения, макролиды, тетрациклины и триметоприм/сульфаметоксазол.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Haemophilus influenzae (в том числе продуцирующие бета-лактамазу), Haemophilus parainfluenzae и другие виды Haemophilus. Moraxella catarrhalis (бета-лактамаза-отрицательные и положительные) и другие виды Moraxella. Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca и другие виды Klebsiella. Escherichia coli; Neisseria gonorrhoeae; Acinetobacter lwoffii, Acinetobacter anitratus, Acinetobacter calcoaceticus, Acinetobacter haemolyticus и другие виды Acinetobacter; Citrobacter freundii, Citrobacter koseri и другие виды Citrobacter; Salmonella, Shigella; Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae и другие виды Enterobacter; Serratia marcescens и другие виды Serratia; Proteus mirabilis, Proteus vulgaris и другие виды Proteus; Providencia; Morganella morganii и другие виды Morganella; Yersinia; Pseudomonas aeruginosa и другие виды Pseudomonas; Bordetella pertussis и другие виды Bordetella. Атипичные микроорганизмы: Coxiella burnetii и другие виды Coxiella, Mycoplasma pneumoniae и другие виды Mycoplasma, Legionella pneumophila и другие виды Legionella, Chlamydia pneumoniae и другие виды Chlamydia.

Анаэробные микроорганизмы: Clostridium non-perfringens, Clostridium perfringens и другие виды Clostridium, Peptostreptococcus, Fusobacterium, Porphyromonas, Prevotella.

Фармакокинетика гемифлоксацина имеет линейный характер в промежутке доз 40–640 мг. Препарат практически не кумулирует (менее 30% при дозе 640 мг в течение 7 дней). При курсовом приеме 320 мг гемифлоксацина один раз в день равновесная концентрация достигается на третий день.

Всасывание. Гемифлоксацин быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Время достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax) составляет 0,5–2 часа после приема одной таблетки. После повторного приема 320 мг препарата его максимальная концентрация в плазме крови составляет 1,61 ± 0,51 мкг/мл (0,70–2,62 мкг/мл), а площадь под кривой «концентрация-время» — 9,93 ± 3,07 мкгмл/ч (4,71–20,1 мкгмл/ч). Абсолютная биодоступность гемифлоксацина составляет приблизительно 71%. Прием пищи практически не изменяет фармакокинетику гемифлоксацина, поэтому препарат можно принимать вне зависимости от еды.

Распределение. При повторном приеме 55–73% препарата связывается с белками плазмы, доля связанной фракции не зависит от возраста. Концентрация гемифлоксацина в бронхоальвеолярном лаваже выше таковой в плазме. Гемифлоксацин хорошо проникает в ткани легких.

Биотрансформация. В небольшом количестве гемифлоксацин метаболизируется в печени. Спустя 4 часа после приема неизмененный гемифлоксацин преобладает среди метаболитов препарата (65%) в плазме крови. Гемифлоксацин не метаболизируется системой цитохрома Р450 и не ингибирует метаболическую активность ферментов системы цитохрома Р450.

Элиминация. У здоровых лиц 61 ± 9,5% дозы гемифлоксацина выводится через кишечник, а 36 ± 9,3% — почками в виде неизмененного препарата и продуктов метаболизма. Период полувыведения из плазмы и мочи составляет приблизительно 8 часов и 15 часов соответственно. При гемодиализе выводится 20–30% дозы гемифлоксацина из плазмы.

Особые группы. Фармакокинетика препарата у детей не изучена. Возраст не влияет на фармакокинетику гемифлоксацина. При печеночной недостаточности возможно незначительное увеличение максимальной концентрации гемифлоксацина в плазме крови, не требующее коррекции дозы. При почечной недостаточности отмечается небольшое увеличение времени элиминации гемифлоксацина из плазмы без изменения максимальной концентрации. Коррекция дозы у пациентов с клиренсом креатинина >40 мл/мин не требуется; у пациентов с клиренсом креатинина ≤40 мл/мин рекомендуется изменить дозу препарата (см. разд. 18).

• Внебольничная пневмония, в т.ч. вызванная полирезистентными штаммами (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой)
• Обострение хронического бронхита (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой)
• Острый синусит (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой)

• Гиперчувствительность к гемифлоксацину и другим фторхинолонам.
• Беременность и период лактации.
• Детский возраст до 18 лет.
• Поражения сухожилий, перенесенные ранее вследствие применения фторхинолонов.

• Эпилепсия и предрасположенность к судорожным реакциям.
• Удлинение интервала QT на ЭКГ, в т.ч. врожденное.
• Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (риск развития гемолитической анемии).
• Пациенты, получающие стероиды, особенно пожилые, ввиду повышенного риска поражения сухожилий.
• Одновременный прием с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT: антиаритмическими препаратами IA класса (хинидин, прокаинамид) и III класса (амиодарон, соталол).
• Пациенты с тяжелым нарушением почечной функции.
• Пациенты с нарушениями водно-электролитного баланса (гипокалиемия, гипомагниемия).

Беременность. Гемифлоксацин противопоказан при беременности, поскольку безопасность применения у беременных не установлена.

Лактация. Применение в период грудного вскармливания противопоказано. При необходимости применения гемифлоксацина в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

В источниках сведения о влиянии гемифлоксацина на фертильность не приведены.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой (взрослые): внутрь, независимо от приема пищи, не разжевывая, запивая небольшим количеством воды. Рекомендуемая суточная доза — 320 мг 1 раз в день.

• Внебольничная пневмония — 320 мг 1 раз в день, 7 дней (при необходимости лечение может быть продлено до 14 дней).
• Обострение хронического бронхита — 320 мг 1 раз в день, 5 дней.
• Острый синусит — 320 мг 1 раз в день, 5 дней.

Коррекция дозы не требуется пациентам с легкой и умеренной степенью тяжести почечной недостаточности (клиренс креатинина >40 мл/мин). При тяжелой степени тяжести почечной недостаточности (клиренс креатинина ≤40 мл/мин), а также пациентам, находящимся на гемодиализе или постоянном амбулаторном перитонеальном диализе, рекомендуемая доза — 160 мг 1 раз в день. У пациентов с печеночной недостаточностью коррекции дозы не требуется. У пожилых пациентов коррекции дозы не требуется.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожный зуд — Нечасто

Крапивница — Нечасто

Реакции гиперчувствительности: синдром Стивенса-Джонсона (злокачественная экссудативная эритема), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) — Частота неизвестна

Повышенная фоточувствительность — Очень редко

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Аллергический пневмонит — Очень редко

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Часто

Диарея — Часто

Рвота — Нечасто

Абдоминальные боли — Нечасто

Метеоризм — Нечасто

Анорексия — Нечасто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Острая печеночная недостаточность — Очень редко

Гепатит — Очень редко

Повышение общего билирубина — Редко

Повышение активности «печеночных» трансаминаз — Редко

Психические нарушения

Беспокойство — Очень редко

Тревожность — Очень редко

Спутанность сознания — Очень редко

Галлюцинации — Очень редко

Параноидный синдром — Очень редко

Депрессия — Очень редко

Нарушения со стороны нервной системы

Тремор — Очень редко

Сонливость — Очень редко

Сенсорная или сенсомоторная аксональная полинейропатия (парестезии, гипостезии и другие нарушения чувствительности, слабость) — Частота неизвестна

Нарушения вкуса и обоняния — Очень редко

Головокружение — Очень редко

Нарушения со стороны органа зрения

Нарушение зрения (диплопия, изменение цветовосприятия) — Очень редко

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Шум в ушах — Очень редко

Снижение слуха — Очень редко

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Лейкопения — Часто

Тромбоцитопения — Редко

Панцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, агранулоцитоз и/или другие гематологические нарушения — Очень редко

Анемия, включая гемолитическую и апластическую — Частота неизвестна

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Кристаллурия — Редко

Интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность — Частота неизвестна

Нарушения метаболизма и питания

Повышение содержания натрия — Редко

Снижение концентрации калия — Редко

Снижение концентрации кальция — Редко

Лабораторные и инструментальные данные

Увеличение числа тромбоцитов — Редко

Снижение количества нейтрофилов крови — Редко

Изменение гематокрита — Редко

Повышение концентрации креатинфосфокиназы — Редко

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Артралгия — Очень редко

Артрит — Очень редко

Тендовагинит — Очень редко

Миалгия — Очень редко

Разрывы сухожилий плеча, руки, ахиллова сухожилия и других сухожилий — Очень редко

Нарушения со стороны сосудов

Васкулиты — Частота неизвестна

Инфекции и инвазии

Суперинфекции (кандидоз, псевдомембранозный колит) — Частота неизвестна

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1 000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1 000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным). Источник не содержит числовых порогов частоты — качественные обозначения («иногда», «редко», «очень редко», «в отдельных случаях») сопоставлены с ближайшей категорией классификации экспертно (см. замечания.txt).

Симптомы. Специфические симптомы острой передозировки в источнике не описаны.

Лечение. Симптоматическое. Специфический антидот неизвестен. При явлениях острой передозировки рекомендуется вызывать рвоту или промыть желудок. Необходимо обильное питье и динамическое наблюдение. При гемодиализе выводится 20–30% дозы гемифлоксацина из плазмы крови.

Антациды и препараты железа

Биодоступность гемифлоксацина снижается при назначении антацидов, содержащих алюминий, магний, или сульфат железа. Антациды следует принимать не менее чем за 3 часа до или не ранее чем через 2 часа после приема гемифлоксацина.

Сукральфат

Сукральфат снижает биодоступность гемифлоксацина. Сукральфат следует принимать не ранее чем через 2 часа после приема гемифлоксацина.

Пероральные контрацептивы

Эстроген-прогестероновые контрацептивы незначительно уменьшают биодоступность гемифлоксацина. Курсовой прием гемифлоксацина не влияет на фармакокинетику этинилэстрадиоловых/левоноргестреловых противозачаточных средств.

Пробенецид

Прием гемифлоксацина здоровыми добровольцами, одновременно получавшими пробенецид, повышал AUC (площадь под кривой «концентрация-время») в среднем на 45% и снижал средний почечный клиренс гемифлоксацина приблизительно на 50%. Воздействие в популяции на таком уровне не было ассоциировано с повышением частоты неблагоприятных явлений.

Антикоагулянты (гепарин, варфарин и его производные)

Гемифлоксацин не оказывал значимого эффекта на антикоагулянтное действие гепарина у здоровых лиц, получавших стабильную терапию гепарином. При применении хинолонов, включая гемифлоксацин, совместно с варфарином или его производными отмечали эпизоды повышения МНО (международного нормализованного отношения), ПВ (протромбинового времени) или развитие клинических эпизодов кровотечения.

Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT

С осторожностью применять одновременно с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT: антиаритмическими препаратами IA класса (хинидин, прокаинамид) и III класса (амиодарон, соталол).

Водный режим. В период лечения гемифлоксацином необходимо обеспечить достаточное количество жидкости для соблюдения нормального диуреза.

Фотосенсибилизация. При приеме препарата (как и при применении других фторхинолонов) могут возникнуть реакции фотосенсибилизации, поэтому рекомендуется избегать контакта с прямыми солнечными лучами. Лечение следует прекратить, если наблюдаются симптомы фотосенсибилизации (например, изменения кожных покровов, напоминающие солнечные ожоги).

Поражение сухожилий. При первых признаках тендинита (боль и отек в области сухожилий) применение препарата следует прекратить, исключить физические нагрузки и проконсультироваться с врачом. Риск поражения сухожилий может возрастать у пациентов, получающих глюкокортикостероиды, особенно пожилых. При появлении болей в области сухожилий при физической нагрузке, воспаления или разрыва сухожилия прием гемифлоксацина прекращают (разрывы сухожилий могут наблюдаться как в период лечения любым фторхинолоном, так и после него).

Псевдомембранозный колит. Псевдомембранозный колит следует подозревать у пациентов с диареей, развившейся после начала лечения гемифлоксацином. Наиболее частым возбудителем колита является Clostridium difficile. В большинстве случаев прекращения приема гемифлоксацина достаточно для исчезновения симптомов колита (в редких случаях может потребоваться назначение антибактериальных препаратов, активных в отношении C. difficile).

Необходимо соблюдать осторожность при вождении автомобиля и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, особенно при одновременном употреблении этанола.