Гефитиниб (Gefitinib)

Эпидермальный фактор роста и его рецептор (EGFR [HER1; ErbB1]) являются основными факторами стимуляции роста и пролиферации нормальных и опухолевых клеток. Активирующая мутация EGFR в опухолевой клетке играет важную роль в стимуляции роста опухолевых клеток, блокировании апоптоза, увеличении продукции ангиогенных факторов и способствует процессу метастазирования. Гефитиниб — селективный низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста, эффективное средство для лечения пациентов с активирующими мутациями в домене тирозинкиназы EGFR вне зависимости от линии терапии. Клинически значимой активности у пациентов, не имеющих в опухоли мутаций EGFR, выявлено не было. Чувствительность к гефитинибу при наличии часто встречающихся мутаций рецептора эпидермального фактора роста (делеции 19 экзона; L858R) была убедительно подтверждена результатами клинических исследований. Существуют отдельные данные об ответе на гефитиниб при наличии менее распространенных мутаций. Показана чувствительность к гефитинибу при редких мутациях G719X, L861Q и S768I, а при изолированной мутации T790M или изолированных инсерциях 20 экзона имеет место резистентность к гефитинибу. Резистентность. В большинстве случаев НМРЛ с мутациями в домене EGFR, повышающими чувствительность, развивается резистентность к гефитинибу, среднее время до прогрессирования заболевания составляет 1 год от начала терапии. Приблизительно в 60 % случаев устойчивость связана со вторичной мутацией Т790М. К другим потенциальным механизмам устойчивости относятся амплификация гена HER2 и MET и мутации PIK3CA. О смене фенотипа на мелкоклеточный рак легкого также сообщалось в 5–10 % случаев.

Всасывание. После приема внутрь всасывание происходит относительно медленно, максимальная концентрация гефитиниба в плазме достигается в течение 3–7 часов. Средние показатели абсолютной биодоступности у пациентов составляют 59 %. Прием пищи не влияет на биодоступность лекарственного препарата. При показателе рН желудочного сока выше 5 биодоступность гефитиниба снижается на 47 %.

Распределение. Объем распределения гефитиниба при достижении равновесной концентрации составляет 1400 л, что свидетельствует об экстенсивном распределении препарата в тканях. Связь с белками плазмы (с сывороточным альбумином и альфа-1-гликопротеином) составляет приблизительно 90 %. Данные in vitro указывают на то, что гефитиниб является субстратом для мембранных транспортных белков Р-гликопротеинов (P-gp).

Биотрансформация. Данные in vitro показывают, что CYP3A4 и CYP2D6 являются основными изоферментами Р450, участвующими в окислительном метаболизме гефитиниба. Гефитиниб является слабым ингибитором CYP2D6. У человека гефитиниб подвергается метаболизму в значительной степени: 5 метаболитов идентифицированы в кале и 8 метаболитов в плазме крови. Основным метаболитом является О-десметилгефитиниб, образующийся с участием CYP2D6, который в 14 раз менее активно ингибирует активность стимулированного EGFR, чем гефитиниб. У медленных метаболизаторов по CYP2D6 экспозиция гефитиниба была в 2 раза выше, чем у интенсивных.

Элиминация. Гефитиниб выводится преимущественно в виде метаболитов с калом, менее 4 % принятой дозы выводится почками в виде гефитиниба и его метаболитов. Общий клиренс гефитиниба у онкологических пациентов составляет около 500 мл/мин, средний конечный период полувыведения — 41 ч. Применение гефитиниба 1 раз в сутки приводит к увеличению его кумуляции в 2–8 раз, равновесная экспозиция достигается после приема 7–10 доз.

Особые группы. При популяционном анализе не выявлено взаимосвязей между равновесной концентрацией и возрастом, массой тела, полом, этнической принадлежностью или клиренсом креатинина (выше 20 мл/мин). У пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени, обусловленными циррозом, наблюдали увеличение экспозиции гефитиниба в среднем в 3,1 раза. У пациентов с нарушением функции печени вследствие метастазов в печени равновесные экспозиции были сходны с таковыми у пациентов с нормальной функцией печени.

• Местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) с наличием активирующих мутаций тирозинкиназного домена рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) у взрослых в возрасте от 18 лет (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 250 мг)

• Гиперчувствительность к гефитинибу.
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены).

• Пациенты с нарушением функции печени от легкой до умеренной степени тяжести.
• Пациенты с клиренсом креатинина ≤ 20 мл/мин (данные ограничены).
• Пациенты с интерстициальным заболеванием легких в анамнезе и иными факторами риска его развития (курение, тяжелое общее состояние, недавно поставленный диагноз НМРЛ, пожилой возраст).
• Пациенты, одновременно принимающие варфарин (риск повышения МНО и кровотечений).
• Пациенты с факторами риска перфорации ЖКТ (изъязвление ЖКТ в анамнезе, сопутствующая терапия кортикостероидами или НПВП, метастазы в кишечник).

Беременность. Данные о применении гефитиниба у беременных женщин отсутствуют. В исследованиях на животных обнаружена репродуктивная токсичность. Гефитиниб противопоказан для применения в период беременности.

Лактация. Сведения о проникновении гефитиниба в грудное молоко человека отсутствуют. Фармакодинамические (токсикологические) данные, полученные на животных, свидетельствуют, что гефитиниб и его метаболиты кумулируют в молоке лактирующих крыс. Гефитиниб противопоказан для применения в период грудного вскармливания. В период лечения препаратом грудное вскармливание следует прекратить.

Снижение фертильности наблюдалось у самок крыс при введении гефитиниба в дозе 20 мг/кг/сут. Мужчинам и женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом во время лечения гефитинибом и, как минимум, в течение 3 месяцев после лечения следует использовать надежные методы контрацепции.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 250 мг (взрослые): внутрь по 250 мг 1 раз в сутки. Гефитиниб может приниматься независимо от приема пищи, ежедневно примерно в одно и то же время. Лечение должно быть начато и контролироваться врачом, имеющим опыт в использовании противоопухолевой терапии.

Таблетка также может быть растворена в 100 мл питьевой (негазированной) воды. Другие жидкости использовать нельзя. Таблетку опускают в воду, не разминая, помешивают до полного разрушения (приблизительно 15 мин) и тут же выпивают полученную суспензию; затем стенки стакана ополаскивают половиной стакана воды, которую также выпивают.

Пропуск дозы. Если пациент пропустил прием очередной дозы, пропущенную дозу следует принять в том случае, если до приема следующей дозы осталось не менее 12 ч. Не следует принимать двойную дозу для компенсации пропущенной.

Коррекция дозы. У пациентов с плохо контролируемой диареей или нежелательными реакциями со стороны кожи возможен краткосрочный перерыв в лечении (до 14 дней) с последующим возобновлением приема в дозе 250 мг/сутки. Если непереносимость сохраняется, прием гефитиниба прекращают.

Особые группы. Коррекция дозы не требуется у пожилых пациентов, у пациентов с клиренсом креатинина > 20 мл/мин, а также у пациентов со сниженной активностью гена CYP2D6 (необходим тщательный мониторинг нежелательных явлений). У пациентов с печеночной недостаточностью от умеренной до тяжелой степени (класс B или C по шкале Чайлд — Пью) вследствие цирроза концентрация гефитиниба повышена — требуется тщательный контроль. Безопасность и эффективность у детей от 0 до 18 лет не установлены.

Нарушения метаболизма и питания

Анорексия (в форме от легкой до умеренной) — Очень часто

Обезвоживание, вызванное диареей, тошнотой, рвотой или анорексией — Часто

Нарушения со стороны органа зрения

Конъюнктивит, блефарит и синдром сухого глаза — Часто

Эрозия роговицы (обратимая, иногда в сочетании с аномальным ростом ресниц) — Нечасто

Кератит (0,12 %) — Нечасто

Нарушения со стороны сосудов

Кровотечения (носовое кровотечение, гематурия) — Часто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Интерстициальное заболевание легких (1,3 %), часто в тяжелой форме, с летальными исходами — Часто

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Диарея (в основном от легкой до умеренной) — Очень часто

Рвота (в основном от легкой до умеренной) — Очень часто

Тошнота (в основном легкая) — Очень часто

Стоматит (преимущественно в легкой форме) — Часто

Сухость во рту — Часто

Панкреатит — Нечасто

Перфорация желудочно-кишечного тракта — Нечасто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение уровня АЛТ (в основном от легкого до умеренного) — Очень часто

Повышение уровня АСТ (в основном от легкого до умеренного) — Часто

Повышение уровня общего билирубина (в основном от легкого до умеренного) — Часто

Гепатит (включая отдельные случаи печеночной недостаточности с летальным исходом) — Нечасто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожные реакции (пустулезная сыпь, иногда с зудом и сухостью кожи, включая трещины кожи на фоне эритемы) — Очень часто

Поражения ногтей — Часто

Алопеция — Часто

Аллергические реакции (1,1 %), в том числе ангионевротический отек и крапивница — Часто

Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии — Нечасто

Буллезные изменения кожи, включая токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона, полиморфную эритему — Редко

Кожный васкулит — Редко

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Бессимптомное повышение уровня креатинина в крови — Часто

Протеинурия — Часто

Цистит — Часто

Геморрагический цистит — Редко

Общие нарушения и реакции в месте введения

Астения (преимущественно в легкой форме) — Очень часто

Лихорадка — Часто

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000, но < 1/100), редко (≥ 1/10 000, но < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. В клинических исследованиях I фазы ограниченное число пациентов получало ежедневно до 1000 мг гефитиниба. Наблюдалось увеличение частоты и тяжести некоторых нежелательных реакций, в основном диареи и кожных реакций. При приеме еженедельно гефитиниба в дозировке от 1500 до 3500 мг экспозиция гефитиниба не нарастала с увеличением дозы; нежелательные реакции были в основном от легкой до умеренной степени выраженности.

Лечение. Специфического лечения случаев передозировки гефитинибом нет. Нежелательные реакции, вызванные передозировкой, следует лечить симптоматически; при особенно тяжелых формах диареи лечение проводится в соответствии с клиническими показаниями.

Индукторы CYP3A4

Вещества, индуцирующие активность CYP3A4 (фенитоин, карбамазепин, рифампицин, барбитураты или зверобой (Hypericum perforatum)), могут усилить метаболизм и понизить концентрацию гефитиниба в плазме, снижая его эффективность. При предварительном лечении рифампицином средняя AUC гефитиниба у здоровых добровольцев снизилась на 83 %. Сопутствующей терапии индукторами CYP3A4 следует избегать.

Ингибиторы CYP3A4

Сопутствующее применение мощных ингибиторов CYP3A4 (кетоконазол, позаконазол, вориконазол, ингибиторы протеазы, кларитромицин, телитромицин) может приводить к повышению концентрации гефитиниба в плазме. При предварительном лечении итраконазолом средняя AUC гефитиниба увеличилась на 80 %. При сопутствующей терапии мощными ингибиторами CYP3A4 необходимо тщательно контролировать возникновение нежелательных реакций; повышение может быть более существенным у пациентов с генотипом медленного метаболизма по CYP2D6.

Ингибиторы CYP2D6

У пациентов с высокой активностью CYP2D6 мощные ингибиторы этого фермента могут вызвать повышение концентрации гефитиниба в плазме примерно в 2 раза. Если начато лечение мощным ингибитором CYP2D6, необходимо тщательно следить за возможным возникновением нежелательных реакций.

Субстраты CYP2D6

У пациентов, принимавших гефитиниб параллельно с метопрололом (субстратом CYP2D6), экспозиция (AUC) метопролола увеличивалась на 35 %. Такое повышение может быть значимым для веществ с узким терапевтическим индексом, являющихся субстратами CYP2D6; следует оценить необходимость коррекции дозы субстрата CYP2D6.

Препараты, повышающие pH желудочного содержимого

Лекарственные препараты, вызывающие значительное и длительное повышение pH желудочного содержимого (ингибиторы протонной помпы, антагонисты Н₂-гистаминовых рецепторов, высокие дозы антацидов при систематическом приеме близко по времени с гефитинибом), могут снижать биодоступность и концентрацию гефитиниба в плазме, а значит, его эффективность. Сопутствующее применение ранитидина в дозировке, вызвавшей повышение рН ≥ 5, снизило среднюю AUC гефитиниба на 47 %.

Варфарин

У некоторых пациентов, одновременно получавших варфарин и гефитиниб, отмечали повышение МНО и/или кровотечения. У пациентов, принимающих варфарин совместно с гефитинибом, необходимо регулярно контролировать протромбиновое время (ПВ) или МНО.

Винорелбин

Данные клинических исследований II фазы показывают, что гефитиниб может усиливать нейтропеническое действие винорелбина при комбинированной терапии.

Определение мутации EGFR. При решении вопроса о назначении гефитиниба в первой линии терапии рекомендуется определение мутации EGFR в опухолевой ткани у всех пациентов. При недоступности образца ткани можно использовать циркулирующую опухолевую ДНК из образцов крови (плазмы). В первой линии терапии гефитиниб не может быть применен вместо химиотерапии у пациентов с отсутствием мутации EGFR.

Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ). У 1,3 % пациентов было зарегистрировано ИЗЛ, которое могло характеризоваться острым началом, в некоторых случаях с летальным исходом. При нарастании симптомов (одышка, кашель, лихорадка) применение препарата должно быть прекращено и незамедлительно проведено обследование. При подтверждении ИЗЛ прием гефитиниба прекращают.

Гепатотоксичность. Отмечены изменения функциональных печеночных проб (повышение АЛТ, АСТ, билирубина), редко сопровождавшиеся развитием гепатита; имеются отдельные сообщения о печеночной недостаточности с летальным исходом. Рекомендуется периодически контролировать функциональные пробы печени. При тяжелых нарушениях функции печени прием препарата прекращают.

Перфорация ЖКТ. Сообщалось о перфорации желудочно-кишечного тракта, в большинстве случаев ассоциированной с другими факторами риска (сопутствующая терапия стероидами или НПВП, изъязвление ЖКТ в анамнезе, возраст, курение, метастазы в кишечник).

Кератит. При появлении признаков кератита (острое или усугубляющееся воспаление глаз, слезотечение, светочувствительность, нечеткость зрения, боль и/или покраснение глаз) пациент должен незамедлительно обратиться к офтальмологу. При подтверждении язвенного кератита лечение прерывают.

Дегидратация. При тяжелой или упорной диарее, тошноте, рвоте или анорексии следует немедленно обратиться за медицинской помощью ввиду риска обезвоживания.

Поскольку во время терапии гефитинибом могут развиться такие нежелательные реакции, как астения, тошнота и рвота, необходимо соблюдать осторожность при вождении автомобиля и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.