Ганиреликс (Ganirelix)

Гипоталамо-гипофизарная система. Ганиреликс является конкурентным антагонистом рецепторов гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ). Связываясь с рецепторами ГнРГ на гонадотрофах аденогипофиза, ганиреликс конкурентно вытесняет эндогенный ГнРГ и тормозит секрецию лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) гипофизом. Эффект зависит от дозы. В условиях отсутствия предварительной стимуляции начало угнетения секреторной функции гипофиза наступает сразу после введения препарата и поддерживается при продолжении лечения. В отличие от агонистов ГнРГ, ганиреликс не вызывает первоначального «flare-эффекта» (транзиторного выброса гонадотропинов).

Репродуктивная система. При последовательном введении женщинам-добровольцам многократных доз ганиреликса по 0,25 мг наибольшее снижение концентраций ЛГ, ФСГ и эстрадиола в сыворотке крови составляло 74%, 32% и 25% через 4, 16 и 16 часов после введения соответственно. Уровень гормонов в сыворотке крови возвращался к исходным значениям в течение двух дней после последней инъекции. При применении препарата в дозе 0,25 мг/сутки среднее значение частоты повышения уровня ЛГ (более 10 МЕ/л) с сопутствующим увеличением концентрации прогестерона (более 1 нг/мл) составляет 1,2%, что сопоставимо с аналогичным показателем 0,8% для агонистов ГнРГ.

Абсорбция. После однократного подкожного введения 0,25 мг препарата концентрация ганиреликса в плазме крови быстро увеличивается и достигает максимального уровня (C_max) около 15 нг/мл в течение 1–2 часов (T_max). Биодоступность ганиреликса после подкожного введения составляет около 91%.

Распределение. Фармакокинетический анализ демонстрирует обратную зависимость между массой тела и концентрациями ганиреликса в плазме крови. Данные о распределении по тканям в инструкции не приведены.

Биотрансформация. Основным соединением, циркулирующим в плазме крови, является ганиреликс (неизменённая молекула). Ганиреликс также является основным соединением, обнаруживаемым в моче. В кале содержатся только метаболиты, образованные путём ферментативного гидролиза ганиреликса с образованием небольших пептидных фрагментов. Метаболический профиль у людей сходен с таковым у животных.

Элиминация. Период полувыведения (T½) составляет примерно 13 часов, клиренс — примерно 2,4 л/час. Препарат выводится с калом (около 75%) и мочой (около 22%).

Многократное введение. Фармакокинетические параметры после многократного подкожного введения (один раз в день) были схожи с аналогичными показателями после однократного введения. После повторного введения в дозе 0,25 мг в сутки стационарные концентрации приблизительно 0,6 нг/мл достигались в течение 2–3 суток.

Особые группы пациенток. Безопасность и эффективность применения ганиреликса не установлены у женщин с массой тела менее 50 кг или более 90 кг. Данные по фармакокинетике у пациенток с почечной или печёночной недостаточностью отсутствуют (они были исключены из клинических исследований).

• Гиперчувствительность к ганиреликсу.
• Гиперчувствительность к гонадотропин-рилизинг гормону (ГнРГ) или любому другому аналогу ГнРГ.
• Почечная или печёночная недостаточность средней или тяжёлой степени тяжести.
• Беременность.
• Период грудного вскармливания.

• Женщины с признаками и симптомами активных аллергических состояний (риск реакций гиперчувствительности, включая анафилаксию).
• Тяжёлые аллергические состояния (применение не рекомендуется вследствие отсутствия клинического опыта).
• Женщины с массой тела менее 50 кг или более 90 кг (безопасность и эффективность не установлены).
• Проведение стимуляции яичников гонадотропинами (риск развития синдрома гиперстимуляции яичников, СГЯ).
• Патология маточных труб (риск эктопической беременности при использовании ВРТ).

Применение ганиреликса противопоказано во время беременности и в период грудного вскармливания. В клинических исследованиях (более 1000 новорождённых) частота возникновения врождённых пороков развития у детей, родившихся после терапии КГЯ ганиреликсом, была сопоставима с частотой, отмеченной после терапии КГЯ с применением агонистов ГнРГ.

Ганиреликс применяется у женщин с бесплодием в рамках программ ВРТ для контролируемой гиперстимуляции яичников. Препарат подавляет преждевременный выброс ЛГ во время стимуляции яичников, что обеспечивает контролируемое созревание фолликулов.

Способ введения. Подкожно, предпочтительно в переднюю поверхность бедра. Место инъекции следует менять. Каждый предварительно заполненный шприц предназначен только для однократного применения.

Режим дозирования

Контролируемая гиперстимуляция яичников препаратом ФСГ или корифоллитропином альфа может быть начата на 2-й или 3-й день менструального цикла. Ганиреликс в дозе 0,25 мг вводится подкожно 1 раз в сутки, начиная с 5-го или 6-го дня применения препарата ФСГ или корифоллитропина альфа. Начало терапии ганиреликсом зависит от ответа яичников (числа и размеров растущих фолликулов и/или количества циркулирующего эстрадиола). Начало терапии может быть отложено при отсутствии роста фолликулов, хотя клинический опыт основан на начале применения ганиреликса на 5-й или 6-й день стимуляции.

Ганиреликс и препарат ФСГ должны вводиться приблизительно в одно и то же время. Препараты не должны смешиваться; для их введения следует использовать разные участки тела. Коррекцию дозы ФСГ следует проводить на основании числа и размеров растущих фолликулов, а не количества циркулирующего эстрадиола.

Ежедневное применение ганиреликса должно продолжаться до момента образования достаточного количества фолликулов соответствующего размера. Окончательное созревание фолликулов может быть инициировано путём введения препарата человеческого хорионического гонадотропина (ХГЧ).

Интервалы между инъекциями. Учитывая период полувыведения ганиреликса, интервал между инъекциями, а также время между последней инъекцией и инъекцией ХГЧ не должен превышать 30 часов, иначе может произойти преждевременный пик ЛГ. При введении утром — продолжать в течение всего периода лечения, включая день инициирования овуляции. При введении во второй половине дня — последнюю инъекцию сделать во второй половине дня, предшествующего дню инициирования овуляции.

Пропуск инъекции. Не вводить двойную дозу для восполнения пропущенной инъекции. При пропуске: ввести препарат как можно скорее. Если задержка составляет более 6 часов (то есть интервал между введениями более 30 часов) — немедленно ввести препарат и как можно скорее проконсультироваться с врачом.

Поддержка лютеиновой фазы. Необходимость поддержки лютеиновой фазы не изучалась. В клинических исследованиях она проводилась в соответствии с практикой исследовательских центров и клиническим протоколом.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек. Применение у пациенток с почечной недостаточностью средней или тяжёлой степени противопоказано. Опыт применения отсутствует (данные пациентки были исключены из клинических исследований).

Пациенты с нарушением функции печени. Применение у пациенток с печёночной недостаточностью средней или тяжёлой степени противопоказано. Опыт применения отсутствует.

Дети. Применение у детей не соотносится с показанием.

Масса тела менее 50 кг или более 90 кг. Безопасность и эффективность не установлены.

Классификация частот: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100, <1/10; нечасто — ≥1/1000, <1/100; редко — ≥1/10 000, <1/1000; очень редко — <1/10 000; частота неизвестна — невозможно оценить по имеющимся данным.

¹ Случаи зарегистрированы уже после введения первой дозы у пациенток, получавших лечение ганиреликсом. Частота реакций гиперчувствительности (очень редко, <1/10 000) получена на основании пострегистрационного опыта применения.

² Зарегистрировано у одной пациентки после введения первой дозы ганиреликса.

³ В клинических исследованиях через один час после инъекции частота умеренных или тяжёлых местных кожных реакций в течение курса лечения составила 12% у пациенток, получавших лечение ганиреликсом, и 25% у пациенток при применении агониста ГнРГ подкожно. Местные реакции обычно исчезают через 4 часа после введения препарата.

Передозировка ганиреликса может привести к увеличению времени его действия. В случае передозировки введение препарата должно быть (временно) прекращено и пациентке следует обратиться к врачу.

Исследований взаимодействия не проводилось. Нельзя исключить возможность взаимодействия ганиреликса с широко применяемыми лекарственными препаратами, в том числе гистаминомиметиками.

Реакции гиперчувствительности. Женщинам с признаками и симптомами активных аллергических состояний следует соблюдать особую осторожность. В ходе пострегистрационного наблюдения сообщалось о случаях возникновения реакций гиперчувствительности (как генерализованных, так и местных) после введения первой дозы ганиреликса. Эти реакции включали анафилаксию (в том числе анафилактический шок), ангионевротический отек и крапивницу. При подозрении на реакцию гиперчувствительности следует отменить применение препарата и назначить соответствующее лечение. Вследствие отсутствия клинического опыта лечение ганиреликсом не рекомендовано у женщин с тяжелыми аллергическими состояниями.

Синдром гиперстимуляции яичников. Во время или после проведения стимуляции овуляции может возникнуть синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ). Риск развития СГЯ следует учитывать при проведении стимуляции гонадотропином. Лечение СГЯ – симптоматическое, например, покой, внутривенные инфузии электролитных или коллоидных растворов и гепарин.

Эктопическая беременность. Поскольку у женщин с бесплодием, которым проводится лечение с использованием вспомогательной репродукции, особенно экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО), часто имеется патология маточных труб, частота возникновения эктопической беременности может возрастать. Поэтому на ранних сроках беременности следует провести ультразвуковое исследование для подтверждения маточной беременности.

Врождённые пороки развития. Частота возникновения врожденных пороков развития после применения ВРТ может быть выше, чем после естественного оплодотворения. Это связывают с индивидуальными особенностями родителей (например, возраст матери, характеристики спермы) и повышенной частотой многоплодной беременности. В клинических исследованиях (более 1000 новорожденных) было продемонстрировано, что частота возникновения врожденных пороков развития у детей, родившихся после терапии КГЯ ганиреликсом, сопоставима с частотой, отмеченной после терапии КГЯ с применением агонистов ГнРГ.

Пациентки с экстремальными значениями массы тела. Безопасность и эффективность применения ганиреликса не были установлены в отношении женщин с массой тела менее 50 кг или более 90 кг.

Исследований для оценки влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось.