Ганиреликс (Ganirelix)

Гипоталамо-гипофизарная система. Ганиреликс является конкурентным антагонистом рецепторов гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ). Связываясь с рецепторами ГнРГ на гонадотрофах аденогипофиза, ганиреликс конкурентно вытесняет эндогенный ГнРГ и тормозит секрецию лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) гипофизом. Эффект зависит от дозы. В условиях отсутствия предварительной стимуляции начало угнетения секреторной функции гипофиза наступает сразу после введения препарата и поддерживается при продолжении лечения. В отличие от агонистов ГнРГ, ганиреликс не вызывает первоначального «flare-эффекта» (транзиторного выброса гонадотропинов). Репродуктивная система. При последовательном введении женщинам-добровольцам многократных доз ганиреликса по 0,25 мг наибольшее снижение концентраций ЛГ, ФСГ и эстрадиола в сыворотке крови составляло 74%, 32% и 25% через 4, 16 и 16 часов после введения соответственно. Уровень гормонов в сыворотке крови возвращался к исходным значениям в течение двух дней после последней инъекции. При применении препарата в дозе 0,25 мг/сутки среднее значение частоты повышения уровня ЛГ (более 10 МЕ/л) с сопутствующим увеличением концентрации прогестерона (более 1 нг/мл) составляет 1,2%, что сопоставимо с аналогичным показателем 0,8% для агонистов ГнРГ. Примечание: систематизация по органам и системам выполнена редакционно на основании сведений, содержащихся в инструкции.

Абсорбция. После однократного подкожного введения 0,25 мг препарата концентрация ганиреликса в плазме крови быстро увеличивается и достигает максимального уровня (C_max) около 15 нг/мл в течение 1–2 часов (T_max). Биодоступность ганиреликса после подкожного введения составляет около 91%.

Распределение. Фармакокинетический анализ демонстрирует обратную зависимость между массой тела и концентрациями ганиреликса в плазме крови. Данные о распределении по тканям в инструкции не приведены.

Биотрансформация. Основным соединением, циркулирующим в плазме крови, является ганиреликс (неизменённая молекула). Ганиреликс также является основным соединением, обнаруживаемым в моче. В кале содержатся только метаболиты, образованные путём ферментативного гидролиза ганиреликса с образованием небольших пептидных фрагментов. Метаболический профиль у людей сходен с таковым у животных.

Элиминация. Период полувыведения (T½) составляет примерно 13 часов, клиренс — примерно 2,4 л/час. Препарат выводится с калом (около 75%) и мочой (около 22%).

Многократное введение. Фармакокинетические параметры после многократного подкожного введения (один раз в день) были схожи с аналогичными показателями после однократного введения. После повторного введения в дозе 0,25 мг в сутки стационарные концентрации приблизительно 0,6 нг/мл достигались в течение 2–3 суток.

Особые группы пациенток. Безопасность и эффективность применения ганиреликса не установлены у женщин с массой тела менее 50 кг или более 90 кг. Данные по фармакокинетике у пациенток с почечной или печёночной недостаточностью отсутствуют (они были исключены из клинических исследований).

• Профилактика преждевременного пикового повышения секреции лютеинизирующего гормона (ЛГ) у женщин при индукции овуляции (суперовуляции) в программах лечения бесплодия с использованием вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) (Раствор для подкожного введения, 0,25 мг/0,5 мл [1])

• Гиперчувствительность к ганиреликсу или к любому из вспомогательных веществ (маннитол, уксусная кислота ледяная, натрия гидроксид).
• Гиперчувствительность к гонадотропин-рилизинг гормону (ГнРГ) или любому другому аналогу ГнРГ.
• Почечная или печёночная недостаточность средней или тяжёлой степени тяжести.
• Беременность.
• Период грудного вскармливания.

• Женщины с признаками и симптомами активных аллергических состояний (риск реакций гиперчувствительности, включая анафилаксию).
• Тяжёлые аллергические состояния (применение не рекомендуется вследствие отсутствия клинического опыта).
• Женщины с массой тела менее 50 кг или более 90 кг (безопасность и эффективность не установлены).
• Проведение стимуляции яичников гонадотропинами (риск развития синдрома гиперстимуляции яичников, СГЯ).
• Патология маточных труб (риск эктопической беременности при использовании ВРТ).

Беременность. Применение препарата противопоказано во время беременности. Данные клинических исследований о применении ганиреликса у беременных женщин отсутствуют. Применение ганиреликса при беременности не предполагается по условиям показания (программы ВРТ проводятся до наступления беременности). На ранних сроках беременности рекомендуется УЗИ для подтверждения маточной беременности (в связи с возможным риском эктопической беременности при использовании ВРТ у женщин с патологией маточных труб).

Лактация. Применение препарата противопоказано в период грудного вскармливания. Данные о выделении ганиреликса с грудным молоком в источнике не приведены.

Ганиреликс применяется у женщин с бесплодием в рамках программ ВРТ для контролируемой гиперстимуляции яичников. Препарат подавляет преждевременный выброс ЛГ во время стимуляции яичников, что обеспечивает контролируемое созревание фолликулов.

Данные о влиянии ганиреликса на долгосрочную фертильность в источнике не приведены. Показано, что препарат безопасен и эффективен при применении в нескольких последовательных циклах лечения.

В клинических исследованиях (более 1000 новорождённых) частота возникновения врождённых пороков развития у детей, родившихся после терапии КГЯ ганиреликсом, была сопоставима с частотой, отмеченной после терапии КГЯ с применением агонистов ГнРГ.

Примечание: самостоятельный раздел о фертильности в ОХЛП объединён с разделом 4.6 («Фертильность, беременность и лактация»). Данные о фертильности приведены выше в том объёме, в каком они содержатся в источнике.

Общие указания. Препарат может назначаться только специалистом, имеющим опыт лечения бесплодия.

Режим дозирования.

Контролируемая гиперстимуляция яичников препаратом ФСГ или корифоллитропином альфа может быть начата на 2-й или 3-й день менструального цикла. Ганиреликс в дозе 0,25 мг вводится подкожно 1 раз в сутки, начиная с 5-го или 6-го дня применения препарата ФСГ или корифоллитропина альфа. Начало терапии ганиреликсом зависит от ответа яичников (числа и размеров растущих фолликулов и/или количества циркулирующего эстрадиола). Начало терапии может быть отложено при отсутствии роста фолликулов, хотя клинический опыт основан на начале применения ганиреликса на 5-й или 6-й день стимуляции.

Ганиреликс и препарат ФСГ должны вводиться приблизительно в одно и то же время. Препараты не должны смешиваться; для их введения следует использовать разные участки тела. Коррекцию дозы ФСГ следует проводить на основании числа и размеров растущих фолликулов, а не количества циркулирующего эстрадиола.

Ежедневное применение ганиреликса должно продолжаться до момента образования достаточного количества фолликулов соответствующего размера. Окончательное созревание фолликулов может быть инициировано путём введения препарата человеческого хорионического гонадотропина (ХГЧ).

Интервалы между инъекциями. Учитывая период полувыведения ганиреликса, интервал между инъекциями, а также время между последней инъекцией и инъекцией ХГЧ не должен превышать 30 часов, иначе может произойти преждевременный пик ЛГ. При введении утром — продолжать в течение всего периода лечения, включая день инициирования овуляции. При введении во второй половине дня — последнюю инъекцию сделать во второй половине дня, предшествующего дню инициирования овуляции.

Пропуск инъекции. Не вводить двойную дозу для восполнения пропущенной инъекции. При пропуске: ввести препарат как можно скорее. Если задержка составляет более 6 часов (то есть интервал между введениями более 30 часов) — немедленно ввести препарат и как можно скорее проконсультироваться с врачом.

Поддержка лютеиновой фазы. Необходимость поддержки лютеиновой фазы не изучалась. В клинических исследованиях она проводилась в соответствии с практикой исследовательских центров и клиническим протоколом.

Особые группы пациенток.

• Почечная недостаточность: применение у пациенток с почечной недостаточностью средней или тяжёлой степени противопоказано. Опыт применения отсутствует (данные пациентки были исключены из клинических исследований).
• Печёночная недостаточность: применение у пациенток с печёночной недостаточностью средней или тяжёлой степени противопоказано. Опыт применения отсутствует.
• Дети: применение у детей не соотносится с показанием.
• Масса тела менее 50 кг или более 90 кг: безопасность и эффективность не установлены.

Способ введения. Подкожно, предпочтительно в переднюю поверхность бедра. Место инъекции следует менять. Каждый предварительно заполненный шприц предназначен только для однократного применения. Подробная инструкция по технике введения приведена в листке-вкладыше.

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности (включая кожную сыпь, отёк лица, одышку, анафилаксию (в том числе анафилактический шок), ангионевротический отёк и крапивницу)¹ — Очень редко [1]

Обострение хронической экземы² — Очень редко [1]

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Нечасто [1]

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Нечасто [1]

Общие нарушения и реакции в месте введения

Местная кожная реакция в месте инъекции (преимущественно покраснение с отёчностью или без неё)³ — Очень часто [1]

Недомогание — Нечасто [1]

Классификация частот: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100, <1/10; нечасто — ≥1/1000, <1/100; редко — ≥1/10 000, <1/1000; очень редко — <1/10 000; частота неизвестна — невозможно оценить по имеющимся данным.

Данных о случаях передозировки ганиреликса у людей в источнике не приведено.

Симптомы. Передозировка ганиреликса может привести к увеличению времени его действия (пролонгированному подавлению секреции ЛГ и ФСГ).

Лечение. В случае передозировки введение препарата должно быть (временно) прекращено и пациентке следует обратиться к врачу. Специфического антидота нет; лечение симптоматическое.

Специальных исследований взаимодействия ганиреликса с другими лекарственными препаратами не проводилось.

Гистаминомиметики

Нельзя исключить возможность взаимодействия ганиреликса с гистаминомиметиками, поскольку ганиреликс содержит в своей структуре гистаминовые фрагменты — производные гистамина; теоретически возможна конкуренция за рецепторы или усиление гистаминэргических реакций.

Ганиреликс-Рихтер не следует смешивать с любыми другими лекарственными средствами.

Из-за отсутствия цитохром-опосредованного метаболизма фармакокинетических взаимодействий на уровне CYP-изоферментов не ожидается.

Реакции гиперчувствительности. Женщинам с признаками и симптомами активных аллергических состояний следует соблюдать особую осторожность. В ходе пострегистрационного наблюдения сообщалось о случаях возникновения реакций гиперчувствительности (как генерализованных, так и местных) после введения первой дозы ганиреликса, включая анафилаксию (в том числе анафилактический шок), ангионевротический отёк и крапивницу. При подозрении на реакцию гиперчувствительности применение препарата следует отменить и назначить соответствующее лечение. Применение ганиреликса не рекомендуется у женщин с тяжёлыми аллергическими состояниями (вследствие отсутствия клинического опыта).

Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ). Во время или после проведения стимуляции овуляции может возникнуть СГЯ. Риск развития СГЯ следует учитывать при проведении стимуляции гонадотропином. Лечение СГЯ — симптоматическое (покой, внутривенные инфузии электролитных или коллоидных растворов, гепарин).

Эктопическая беременность. Поскольку у женщин с бесплодием, которым проводится лечение с использованием ВРТ (особенно ЭКО), часто имеется патология маточных труб, частота возникновения эктопической беременности может возрастать. Поэтому на ранних сроках беременности следует провести ультразвуковое исследование для подтверждения маточной беременности.

Врождённые пороки развития. Частота возникновения врождённых пороков развития после применения ВРТ может быть выше, чем после естественного оплодотворения. Это связывают с индивидуальными особенностями родителей (например, возраст матери, характеристики спермы) и повышенной частотой многоплодной беременности. В клинических исследованиях (более 1000 новорождённых) продемонстрировано, что частота врождённых пороков развития у детей, родившихся после терапии КГЯ ганиреликсом, сопоставима с частотой после терапии КГЯ с применением агонистов ГнРГ.

Пациентки с экстремальными значениями массы тела. Безопасность и эффективность применения ганиреликса не установлены у женщин с массой тела менее 50 кг или более 90 кг (обратная зависимость между массой тела и концентрациями препарата в плазме).

Содержание натрия. Препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в одной инъекции, то есть фактически не содержит натрия.

Несовместимость. Препарат не следует смешивать с любыми другими лекарственными средствами.