Ганцикловир (Ganciclovir)

Механизм действия. В ЦМВ-инфицированных клетках ганцикловир вначале фосфорилируется до ганцикловирмонофосфата под действием вирусной протеинкиназы (UL97). Дальнейшее фосфорилирование под действием клеточных киназ ведёт к образованию ганцикловиртрифосфата, который подвергается медленному внутриклеточному метаболизму. Поскольку фосфорилирование ганцикловира в большей степени зависит от вирусной киназы, оно происходит преимущественно в инфицированных клетках [1].

Ганцикловир представляет собой синтетический аналог 2'-дезоксигуанозина, подавляющий размножение вирусов герпеса in vitro и in vivo. Спектр активности. Активен в отношении цитомегаловируса человека (ЦМВ), вирусов простого герпеса 1-го и 2-го типа (Herpes simplex 1 и 2), вирусов герпеса человека 6-го, 7-го и 8-го типов, вируса Эпштейна–Барр, вируса ветряной оспы (Varicella zoster) и вируса гепатита В. Клинические исследования ограничивались оценкой эффективности у пациентов, инфицированных ЦМВ [1]. Вирусостатическое действие обусловлено подавлением синтеза вирусной ДНК посредством: (1) конкурентного ингибирования встраивания дезоксигуанозинтрифосфата в ДНК под действием ДНК-полимеразы; (2) включения ганцикловиртрифосфата в вирусную ДНК, что приводит к прекращению удлинения вирусной ДНК или его резкому ограничению. Типичная IC₅₀ в отношении ЦМВ, определённая in vitro, находится в диапазоне от 0,08 мкМ (0,02 мкг/мл) до 14 мкМ (3,5 мкг/мл) [1]. Вирусная резистентность. Вирусы, устойчивые к ганцикловиру, могут появиться после длительного применения за счёт мутаций в гене вирусной киназы (UL97) или в гене вирусной полимеразы (UL54). Мутации в UL97 возникают раньше и чаще, чем мутации в UL54. Наиболее частые замены, связанные с резистентностью: M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W. Мутации в гене UL54 могут вызывать перекрёстную резистентность к другим противовирусным препаратам, воздействующим на вирусную полимеразу [1].

Всасывание. Применяемая лекарственная форма — лиофилизат для в/в инфузий. После внутривенной инфузии ганцикловира в дозе 5 мг/кг в течение 1 часа взрослым пациентам с трансплантатом печени системная экспозиция (AUC₀₋∞) в среднем составила 50,6 мкг·ч/мл; максимальная концентрация в плазме (Cmax) в среднем составила 12,2 мкг/мл. Фармакокинетика носит линейный характер при внутривенном введении в дозах от 1,6 до 5,0 мг/кг [1].

Распределение. Объём распределения в равновесном состоянии составляет 0,54–0,87 л/кг и коррелирует с массой тела. Ганцикловир проникает в спинномозговую жидкость и через плацентарный барьер. Связь с белками плазмы — 1–2% при концентрациях 0,5 и 51 мкг/мл [1].

Биотрансформация. Значимого метаболизма ганцикловира не происходит [1].

Элиминация. Основной путь выведения — почечная экскреция неизменённого препарата путём клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. У пациентов с нормальной функцией почек более 90% от внутривенно введённой дозы обнаруживается в моче в неизменённом виде в течение 24 часов. Системный клиренс — 2,64±0,38 до 4,52±2,79 мл/мин/кг; почечный клиренс — 2,57±0,69 до 3,48±0,68 мл/мин/кг. Период полувыведения у пациентов с нормальной функцией почек — 2,73±1,29 до 3,98±1,78 часа. Период внутриклеточного полувыведения ганцикловиртрифосфата в клетках, инфицированных ЦМВ — 18 часов [1].

Особые группы пациентов.

Пожилые пациенты. Фармакокинетические исследования у пациентов старше 65 лет не проводились. Поскольку ганцикловир преимущественно выводится почками, а почечный клиренс с возрастом снижается, у пожилых следует ожидать уменьшения общего клиренса и увеличения периода полувыведения [1].

Нарушение функции почек. Общий клиренс линейно коррелирует с клиренсом креатинина. Средний системный клиренс при лёгком, умеренном и тяжёлом нарушении функции почек составил 2,1; 1,0 и 0,3 мл/мин/кг соответственно. При тяжёлом нарушении функции почек период полувыведения увеличивается в 10 раз [1].

Гемодиализ. Концентрация ганцикловира снижается примерно на 50% в течение 4-часового сеанса гемодиализа. При прерывистом гемодиализе клиренс составляет 42–92 мл/мин, период полувыведения во время диализа — 3,3–4,5 часа; фракция, удаляемая за один сеанс, — 50–63% [1].

Нарушение функции печени. Фармакокинетические исследования у пациентов с нарушением функции печени не проводились. Поскольку ганцикловир выводится почками, нарушение функции печени не ожидается влияющим на его фармакокинетику [1].

• Лечение цитомегаловирусной инфекции (ЦМВ) у пациентов с иммунодефицитом (Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий [1])
• Профилактика ЦМВ-заболеваний у пациентов с медикаментозной иммуносупрессией (после трансплантации органов или химиотерапии по поводу злокачественного новообразования) (Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий [1])

• Гиперчувствительность к ганцикловиру, валганцикловиру [1].
• Абсолютное число нейтрофилов менее 500 клеток/мкл, или число тромбоцитов менее 25 000 клеток/мкл, или уровень гемоглобина менее 8 г/дл [1].
• Детский возраст до 12 лет [1].
• Период грудного вскармливания [1].

• Нарушение функции почек.
• Гиперчувствительность к ацикловиру или пенцикловиру (или к их пролекарствам валацикловиру или фамцикловиру) в анамнезе — из-за возможных реакций перекрёстной гиперчувствительности вследствие сходства химической структуры.
• Гематологическая цитопения (в том числе вызванная лекарственными средствами) в анамнезе.
• Проведение лучевой терапии [1].

Беременность. Безопасность применения ганцикловира у беременных женщин не изучалась. Ганцикловир легко проникает через плаценту. В исследованиях на животных применение ганцикловира ассоциировалось с тератогенностью и токсичностью в отношении репродуктивной системы. Ганцикловир не следует назначать беременным женщинам, за исключением случаев, когда клиническая необходимость для матери однозначно превосходит возможный тератогенный риск для плода [1].

Лактация. Не установлено, проникает ли ганцикловир в грудное молоко. Нельзя исключить, что ганцикловир может выделяться с грудным молоком и вызывать тяжёлые нежелательные реакции у грудного ребёнка. При применении ганцикловира грудное вскармливание следует прекратить (см. раздел 14) [1].

Контрацепция. Женщинам с детородным потенциалом следует использовать эффективные методы контрацепции во время лечения ганцикловиром и в течение не менее 30 дней после его окончания. Пациентам мужского пола следует использовать барьерный метод контрацепции во время лечения и не менее 90 дней после его окончания, за исключением случаев отсутствия риска беременности у партнёрши [1].

В ходе клинического исследования у пациентов, получавших валганцикловир (пролекарство ганцикловира) для профилактики ЦМВ-инфекции на протяжении 200 дней после трансплантации почки, отмечалось угнетение сперматогенеза по сравнению с контрольной группой. По прошествии примерно 6 месяцев после прекращения терапии средняя плотность спермы у пролеченных пациентов была сопоставима с таковой в контрольной группе [1].

Ганцикловир нарушал фертильность у самцов и самок мышей в экспериментальных исследованиях. С учётом проявления асперматогенности в дозах ниже терапевтических у животных возможно, что ганцикловир будет вызывать временное или необратимое угнетение сперматогенеза у человека [1].

Препарат вводится только внутривенно капельно в течение 1 часа, предпочтительно через пластиковую канюлю в вену с хорошим кровотоком. Внутримышечная или подкожная инъекция недопустима. Вводить болюсно или быстро нельзя. Препарат нельзя смешивать с другими внутривенно вводимыми препаратами [1].

Лечение ЦМВ-инфекции (взрослые и дети с 12 лет, нормальная функция почек)

• Начальная терапия: 5 мг/кг в/в в течение 1 часа каждые 12 часов (10 мг/кг/сут) на протяжении 14–21 суток.
• Поддерживающая терапия: 5 мг/кг в/в в течение 1 часа ежедневно 7 дней в неделю или 6 мг/кг ежедневно 5 дней в неделю. Длительность определяется индивидуально.
• При прогрессировании: возможно повторное лечение по схеме начальной терапии [1].

Профилактика и превентивная терапия ЦМВ-инфекции (взрослые и дети с 12 лет, нормальная функция почек)

• Профилактика: 5 мг/кг в/в в течение 1 часа ежедневно 7 дней в неделю или 6 мг/кг ежедневно 5 дней в неделю.
• Превентивная терапия, начальная: 5 мг/кг в/в каждые 12 часов (10 мг/кг/сут) в течение 7–14 суток.
• Превентивная терапия, поддерживающая: 5 мг/кг в/в ежедневно 7 дней в неделю или 6 мг/кг ежедневно 5 дней в неделю [1].

Коррекция дозы при нарушении функции почек

Расчёт клиренса креатинина (для мужчин): (140 − возраст [лет]) × масса тела [кг] / (72 × 0,011 × концентрация креатинина в сыворотке [мкмоль/л]); для женщин = 0,85 × показатель для мужчин [1].

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты. Эффективность и безопасность у пациентов старше 65 лет не изучались. Назначать строго с учётом функции почек [1].

Дети до 12 лет. Данные о безопасности и эффективности ограничены; рекомендации по дозированию отсутствуют. Следует руководствоваться клиническими рекомендациями [1].

Пациенты с нарушением функции печени. Безопасность и эффективность не изучались [1].

Инфекции и инвазии

Кандидоз, включая кандидоз полости рта — Очень часто (≥1/10) [1]

Инфекции верхних дыхательных путей — Очень часто (≥1/10) [1]

Сепсис — Часто (≥1/100, <1/10) [1]

Грипп — Часто (≥1/100, <1/10) [1]

Инфекции мочевыводящих путей — Часто (≥1/100, <1/10) [1]

Воспаление подкожной клетчатки (целлюлит) — Часто (≥1/100, <1/10) [1]

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения — Очень часто (≥1/10) [1]

Анемия — Очень часто (≥1/10) [1]

Тромбоцитопения — Часто (≥1/100, <1/10) [1]

Лейкопения — Часто (≥1/100, <1/10) [1]

Панцитопения — Часто (≥1/100, <1/10) [1]

Недостаточность костного мозга — Нечасто (≥1/1000, <1/100) [1]

Апластическая анемия — Редко (≥1/10 000, <1/1000) [1]

Агранулоцитоз* — Частота неизвестна [1]

Гранулоцитопения* — Частота неизвестна [1]

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность — Часто (≥1/100, <1/10) [1]

Анафилактические реакции* — Редко (≥1/10 000, <1/1000) [1]

Нарушения метаболизма и питания

Снижение аппетита — Очень часто (≥1/10) [1]

Снижение массы тела — Часто (≥1/100, <1/10) [1]

Психические нарушения

Депрессия — Часто (≥1/100, <1/10) [1]

Спутанность сознания — Часто (≥1/100, <1/10) [1]

Тревога — Часто (≥1/100, <1/10) [1]

Возбуждение — Нечасто (≥1/1000, <1/100) [1]

Психотическое расстройство — Нечасто (≥1/1000, <1/100) [1]

Расстройства мышления — Нечасто (≥1/1000, <1/100) [1]

Галлюцинации — Нечасто (≥1/1000, <1/100) [1]

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень часто (≥1/10) [1]

Бессонница — Часто (≥1/100, <1/10) [1]

Периферическая нейропатия — Часто (≥1/100, <1/10) [1]

Головокружение — Часто (≥1/100, <1/10) [1]

Парестезия — Часто (≥1/100, <1/10) [1]

Гипестезия — Часто (≥1/100, <1/10) [1]

Судороги — Часто (≥1/100, <1/10) [1]

Дисгевзия (нарушение вкусовых ощущений) — Часто (≥1/100, <1/10) [1]

Тремор — Нечасто (≥1/1000, <1/100) [1]

Нарушения со стороны органа зрения

Нарушение зрения — Часто (≥1/100, <1/10) [1]

Отслойка сетчатки — Часто (≥1/100, <1/10) [1]

Плавающие помутнения стекловидного тела — Часто (≥1/100, <1/10) [1]

Боль в глазах — Часто (≥1/100, <1/10) [1]

Конъюнктивит — Часто (≥1/100, <1/10) [1]

Макулярный отёк — Часто (≥1/100, <1/10) [1]

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Боль в ухе — Часто (≥1/100, <1/10) [1]

Глухота — Нечасто (≥1/1000, <1/100) [1]

Нарушения со стороны сердца

Аритмия — Нечасто (≥1/1000, <1/100) [1]

Нарушения со стороны сосудов

Гипотензия — Часто (≥1/100, <1/10) [1]

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель — Очень часто (≥1/10) [1]

Одышка — Очень часто (≥1/10) [1]

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея — Очень часто (≥1/10) [1]

Тошнота — Очень часто (≥1/10) [1]

Рвота — Очень часто (≥1/10) [1]

Боль в животе — Очень часто (≥1/10) [1]

Диспепсия — Часто (≥1/100, <1/10) [1]

Метеоризм — Часто (≥1/100, <1/10) [1]

Боль в верхней части живота — Часто (≥1/100, <1/10) [1]

Запор — Часто (≥1/100, <1/10) [1]

Язвы в полости рта — Часто (≥1/100, <1/10) [1]

Дисфагия — Часто (≥1/100, <1/10) [1]

Вздутие живота — Часто (≥1/100, <1/10) [1]

Панкреатит — Часто (≥1/100, <1/10) [1]

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности щелочной фосфатазы в крови — Часто (≥1/100, <1/10) [1]

Нарушение функции печени — Часто (≥1/100, <1/10) [1]

Повышение активности аспартатаминотрансферазы — Часто (≥1/100, <1/10) [1]

Повышение активности аланинаминотрансферазы — Часто (≥1/100, <1/10) [1]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Дерматит — Очень часто (≥1/10) [1]

Ночная потливость — Часто (≥1/100, <1/10) [1]

Зуд — Часто (≥1/100, <1/10) [1]

Сыпь — Часто (≥1/100, <1/10) [1]

Алопеция — Часто (≥1/100, <1/10) [1]

Сухость кожи — Нечасто (≥1/1000, <1/100) [1]

Крапивница — Нечасто (≥1/1000, <1/100) [1]

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Боль в спине — Часто (≥1/100, <1/10) [1]

Миалгия — Часто (≥1/100, <1/10) [1]

Артралгия — Часто (≥1/100, <1/10) [1]

Мышечные спазмы — Часто (≥1/100, <1/10) [1]

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нарушение функции почек — Часто (≥1/100, <1/10) [1]

Снижение клиренса креатинина — Часто (≥1/100, <1/10) [1]

Повышение концентрации креатинина в крови — Часто (≥1/100, <1/10) [1]

Почечная недостаточность — Нечасто (≥1/1000, <1/100) [1]

Гематурия — Нечасто (≥1/1000, <1/100) [1]

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Мужское бесплодие — Нечасто (≥1/1000, <1/100) [1]

Общие нарушения и реакции в месте введения

Лихорадка — Очень часто (≥1/10) [1]

Повышенная утомляемость — Очень часто (≥1/10) [1]

Реакции в месте введения — Часто (≥1/100, <1/10) [1]

Боль — Часто (≥1/100, <1/10) [1]

Озноб — Часто (≥1/100, <1/10) [1]

Недомогание — Часто (≥1/100, <1/10) [1]

Астения — Часто (≥1/100, <1/10) [1]

Боль в груди — Нечасто (≥1/1000, <1/100) [1]

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть определена по имеющимся данным). Частоты, отмеченные «*» в тексте, получены из данных пострегистрационного применения.

Симптомы. При внутривенном введении ганцикловира передозировка может в ряде случаев приводить к летальному исходу. В большинстве случаев либо не наблюдается никаких нежелательных реакций, либо отмечается одно или несколько из следующих явлений [1]:

• Гематологическая токсичность: миелосупрессия, включая панцитопению, недостаточность костномозгового кроветворения, лейкопению, нейтропению, гранулоцитопению.
• Гепатотоксичность: гепатит, нарушение функции печени.
• Нефротоксичность: нарастание гематурии у пациента с уже имеющимся поражением почек, острая почечная недостаточность, повышение концентрации креатинина.
• Гастроинтестинальная токсичность: боли в животе, диарея, рвота.
• Нейротоксичность: генерализованный тремор, судороги.

Лечение. Ганцикловир выводится при гемодиализе; гемодиализ может применяться для уменьшения экспозиции при передозировке. У пациентов с нарушением функции почек передозировка ганцикловира может сопровождаться более выраженной нефротоксичностью [1].

Имипенем + циластатин

У пациентов, одновременно получавших ганцикловир и имипенем+циластатин, наблюдались судороги. Нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие. Имипенем+циластатин следует назначать в комбинации с ганцикловиром только в том случае, если возможные преимущества превышают риск [1].

Зидовудин

Как ганцикловир, так и зидовудин могут вызывать нейтропению и анемию. Возможно фармакодинамическое взаимодействие; некоторые пациенты могут не переносить одновременный приём этих препаратов в стандартных рекомендованных дозах [1].

Диданозин

При одновременном применении диданозина и в/в ганцикловира AUC диданозина увеличивалась на 38–67% (фармакокинетическое взаимодействие). Пациентов следует тщательно наблюдать на предмет токсичности диданозина (в том числе панкреатита) [1].

Пробенецид

При одновременном приёме пробенецида и перорального ганцикловира почечный клиренс ганцикловира снижался на 20%, экспозиция увеличивалась на 40% (конкуренция за канальцевую секрецию). Следует наблюдать пациентов на предмет симптомов токсичности ганцикловира [1].

Возможно усиление токсичности при одновременном назначении с препаратами, обладающими миелосупрессивным действием или нарушающими функцию почек. Указанные препараты следует назначать одновременно с ганцикловиром только при условии, что польза превышает возможный риск [1].

Миелосупрессивные препараты — аналоги нуклеозидов

Аналоги нуклеозидов (зидовудин, диданозин, ставудин) обладают миелосупрессивным действием. Совместное применение с ганцикловиром может привести к усилению гематологической токсичности; такие препараты следует назначать одновременно с ганцикловиром только при условии, что польза превышает возможный риск [1].

Иммунодепрессанты

Иммунодепрессанты (циклоспорин, такролимус, микофенолата мофетил) могут оказывать миелосупрессивное действие и нарушать функцию почек. Совместное применение с ганцикловиром может привести к усилению токсичности; назначать одновременно следует только при условии, что польза превышает возможный риск [1].

Противоопухолевые препараты — цитотоксические

Противоопухолевые препараты (доксорубицин, винкристин, винбластин, гидроксимочевина) обладают миелосупрессивным действием. Совместное применение с ганцикловиром может привести к усилению гематологической токсичности; назначать одновременно следует только при условии, что польза превышает возможный риск [1].

Противоинфекционные препараты с миелосупрессивным/нефротоксическим потенциалом

Противоинфекционные препараты (триметоприм+сульфаметоксазол, дапсон, амфотерицин B, флуцитозин, пентамидин) могут обладать миелосупрессивным действием или нарушать функцию почек. Совместное применение с ганцикловиром может привести к усилению токсичности; назначать одновременно следует только при условии, что польза превышает возможный риск [1].

Мутагенность, тератогенность, канцерогенность. В исследованиях на животных ганцикловир оказывал мутагенное, тератогенное, асперматогенное, канцерогенное действие, а также нарушал фертильность. Ганцикловир обладает потенциальным тератогенным и канцерогенным действием у человека. При применении, особенно у детей, необходимо соблюдать предельную осторожность из-за возможности отдалённой канцерогенности и токсичности в отношении репродуктивной системы [1].

Миелосупрессия. У пациентов, принимавших ганцикловир, наблюдались случаи тяжёлой лейкопении, нейтропении, анемии, тромбоцитопении, панцитопении, недостаточности костного мозга и апластической анемии. Следует с осторожностью применять у пациентов с исходной гематологической цитопенией или лекарственно-индуцированной цитопенией в анамнезе, а также у пациентов, получающих лучевую терапию [1].

В ходе лечения рекомендуется мониторировать число форменных элементов крови, включая тромбоциты. В течение первых 14 дней применения — контролировать число лейкоцитов через день (предпочтительно с дифференцированным подсчётом). У пациентов с низким исходным числом нейтрофилов (<1000/мкл), при развитии лейкопении на фоне предшествующей миелотоксической терапии или при нарушении функции почек — мониторинг ежедневно. При тяжёлой лейкопении, нейтропении, анемии и/или тромбоцитопении — лечение гемопоэтическими ростовыми факторами и/или временное прерывание терапии [1].

Нарушение функции почек. Повышен риск токсичности, особенно гематологической. Требуется коррекция дозы (см. раздел 18) [1].

Перекрёстная гиперчувствительность. Вследствие схожей химической структуры ганцикловира, ацикловира и пенцикловира возможно развитие реакции перекрёстной гиперчувствительности [1].

Инструкция по обращению. Ганцикловир является потенциальным канцерогеном и тератогеном. Необходимо избегать вдыхания порошка или прямого контакта раствора с кожей и слизистыми. При попадании на кожу — промыть водой с мылом; при попадании в глаза — промыть водой [1].

Исследований по изучению влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось. На основании профиля нежелательных реакций ганцикловир может оказывать небольшое влияние на эту способность. У пациентов могут возникать такие НЛР, как судороги, головокружение и спутанность сознания, которые могут повлиять на выполнение видов деятельности, требующих повышенного внимания [1].