Галсульфаза (Galsulfase)

Мукополисахаридоз VI типа (синдром Марото-Лами) — наследственное заболевание, вызванное дефицитом фермента N-ацетилгалактозамин-4-сульфатазы, что приводит к накоплению дерматансульфата в тканях.

Галсульфаза — рекомбинантная форма этого фермента (гликопротеин, ~56 кДа). После в/в введения поглощается клетками через связывание с маннозо-6-фосфатными рецепторами и доставляется в лизосомы. Специфическая активность ~70 Ед/мг.

Цель заместительной энзимотерапии — восстановить достаточную ферментную активность для гидролиза накопленного дерматансульфата.

Экскреция ГАГ с мочой коррелирует с дозой галсульфазы, но связь этого показателя с клинической эффективностью не установлена.

Всасывание

При в/в введении биодоступность 100 %. Галсульфаза быстро исчезает из кровотока.

Распределение (по данным 13 пациентов, доза 1 мг/кг еженедельно, 24 недели):

Параметр 1-я неделя 24-я неделя

Биотрансформация

Деградирует до мелких пептидных фрагментов. Нарушение функции печени клинически значимого влияния не оказывает.

Выведение

Параметр 1-я неделя 24-я неделя

Лишь небольшая часть выводится почками.

Особые популяции

Имеющихся данных недостаточно для оценки влияния антител на фармакокинетику. Фармакокинетика при нарушении функции почек и печени не изучалась.

Длительная ферментозаместительная терапия у взрослых и детей с подтверждённым диагнозом «Мукополисахаридоз VI типа» (МПС VI типа, синдром Марото-Лами) (МКБ-10: E76.2)

Тяжёлые или угрожающие жизни неконтролируемые реакции гиперчувствительности к галсульфазе или к любому из вспомогательных веществ.

• Пациенты, у которых ранее наблюдались аллергические реакции во время инфузии Галсульфазы (риск повторного развития реакций гиперчувствительности).
• Пациенты, чувствительные к объёмной перегрузке жидкостью: масса тела 20 кг и менее, сопутствующее острое респираторное заболевание, нарушение сократительной функции сердца и/или функции дыхания (риск острой сердечно-лёгочной недостаточности).
• Пациенты с нарушением проходимости дыхательных путей.
• Пациенты с синдромом обструктивного апноэ во сне (применение антигистаминных препаратов для премедикации может увеличить риск приступов апноэ).
• Пациенты с компрессией спинного мозга или компрессией шейного отдела спинного мозга.
• Пациенты с острым лихорадочным или респираторным заболеванием (желательно отложить инфузию).
• Возобновление терапии после длительного перерыва (теоретически повышенный риск реакций гиперчувствительности).
• Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет): безопасность и эффективность не установлена.
• Пациенты с нарушением функции почек: безопасность и эффективность не изучена.
• Пациенты с нарушением функции печени: безопасность и эффективность не изучена.

Рекомендации по FDA - категория С.

Контролируемые исследования у беременных не проводились. Исследования на животных не выявили фетотоксичности. Применять только в случае крайней необходимости.

Лактация: неизвестно, выделяется ли с грудным молоком. На время лечения грудное вскармливание прекратить.

Галсульфаза в дозах до 3 мг/кг/сут (до 0,97 от человеческой дозы) не нарушала фертильность у крыс и кроликов.

Контроль врача с опытом лечения мукополисахаридозов

Введение в медицинском учреждении, оснащённом реанимационным оборудованием

Рекомендуемая доза: 1 мг/кг массы тела один раз в неделю в виде внутривенной инфузии продолжительностью более 4 часов.

Скорость введения:

• В течение первого часа вводится примерно 2,5% от общего объёма раствора (скорость не более 6 мл/ч).
• Оставшийся объём (около 97,5%) вводится в течение последующих 3 часов (скорость может быть увеличена до 80 мл/ч при хорошей переносимости).
• У пациентов, чувствительных к объёмной перегрузке жидкостью, и у пациентов с массой тела 20 кг и менее следует применять инфузионные мешки объёмом 100 мл; скорость введения уменьшается так, чтобы общая продолжительность инфузии составила не менее 4 часов

Премедикация:

Рекомендуется примерно за 30–60 минут до начала инфузии провести премедикацию антигистаминными препаратами в сочетании с жаропонижающими средствами (парацетамол) или без них.

Приготовление раствора:

1. Определить число флаконов: масса тела (кг) × 1 мл/кг ÷ 5 мл/флакон (округлить до целого числа флаконов).

2. За 20 минут до приготовления извлечь флаконы из холодильника для нагрева до комнатной температуры. Не оставлять при комнатной температуре более 24 часов до разведения. Не нагревать в микроволновой печи.

3. Осмотреть флаконы: раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим, бесцветным или светло-жёлтым, без видимых частиц.

4. Из инфузионного контейнера с 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида извлечь и удалить объём, равный добавляемому объёму галсульфазы. Для чувствительных к объёмной перегрузке пациентов и пациентов с массой тела ≤20 кг допустимо использовать 100 мл раствора натрия хлорида.

5. Медленно и осторожно извлечь рассчитанный объём галсульфазы из флаконов (не использовать иглу с фильтром; не встряхивать).

6. Аккуратно вращать инфузионный пакет для равномерного смешивания. Не встряхивать.

7. Перед введением повторно осмотреть на наличие частиц.

8. Вводить с помощью системы для инфузий, оснащённой встроенным фильтром 0,2 мкм, через не менее 4 часов.

Использовать пластиковые инфузионные контейнеры и системы для инфузий с низкой протеин-связывающей способностью. Каждый флакон предназначен только для однократного применения.

Совместимость: разводить только 0,9% раствором натрия хлорида. Нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

Управление реакциями, связанными с инфузией (РСИ):

При РСИ лёгкой или умеренной степени: дополнительно назначить антигистаминный препарат и парацетамол и/или вдвое уменьшить скорость инфузии.

При однократной тяжёлой РСИ: прекратить инфузию до исчезновения симптомов, назначить антигистаминный препарат и парацетамол; после прекращения РСИ можно возобновить инфузию со скоростью на 50–25% ниже той, при которой возникла РСИ.

При повторной РСИ умеренной степени или при повторном назначении после единственной тяжёлой РСИ: провести премедикацию (антигистаминный препарат, парацетамол и/или глюкокортикостероиды) и уменьшить скорость инфузии на 50–25% относительно предыдущей.

У 42 из 59 пациентов (71%), участвовавших в пяти клинических исследованиях, развилась по меньшей мере одна нежелательная лекарственная реакция. Наиболее частыми были лихорадка, сыпь, зуд, крапивница, озноб/дрожь, тошнота, головная боль, боль в животе, рвота и одышка. У 33 из 59 пациентов (56%) наблюдались реакции, связанные с инфузией (РСИ).

Очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — не может быть оценена по имеющимся данным. НР с частотой «неизвестна» зарегистрированы при постмаркетинговом применении галсульфазы.

Описание отдельных нежелательных реакций

Иммуногенность. У 53 из 54 (98%) пациентов, получавших галсульфазу, в течение 4–8 недель лечения отмечено появление антител класса IgG. Не установлена устойчивая взаимосвязь между титром антител (общих, нейтрализующих или класса IgE) и реакциями, связанными с инфузией, содержанием ГАГ в моче или переносимостью лечения.

Иммуноопосредованные реакции III типа. При применении галсульфазы были отмечены аллергические реакции III типа, опосредованные циркулирующими иммунными комплексами, в том числе мембранозный гломерулонефрит.

Данный лекарственный препарат подлежит дополнительному мониторингу. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях через национальные системы.

Симптомы

Имеются сообщения о нескольких случаях превышения примерно в 2 раза рекомендуемой скорости инфузии галсульфазы (без увеличения общей дозы препарата), не сопровождавшихся развитием нежелательных реакций.

Лечение

В случае передозировки рекомендуется постоянное наблюдение за пациентом и проведение симптоматической терапии.

Исследования взаимодействия не проводились.

Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами (из-за отсутствия исследований совместимости). Препарат разводится только 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций. Рекомендация: не добавлять другие лекарственные средства в инфузионный контейнер с галсульфазой.

Отслеживаемость. Для улучшения отслеживаемости биологических лекарственных препаратов необходимо точно документировать торговое наименование и номер серии применяемого препарата.

Реакции, связанные с инфузией (РСИ): возникают во время инфузии или в течение дня после. Купируются замедлением/прекращением инфузии, антигистаминными, антипиретиками, иногда ГКС. Факторы риска и связь с титром антител не установлены.

Анафилактические и тяжёлые аллергические реакции: возможны анафилаксия, шок, бронхоспазм, отёк гортани, гипотензия. При возникновении — немедленно прекратить инфузию, начать лечение. Повторные инфузии у пациентов с ранее наблюдавшимися реакциями — только при наличии реанимационного оборудования.

Иммуноопосредованные реакции III типа (включая мембранозный гломерулонефрит): прекратить введение, начать лечение. При возобновлении — тщательная оценка риск/польза.

Риск острой сердечно-лёгочной недостаточности: особая осторожность при массе тела ≤20 кг, остром респираторном заболевании, нарушении функции сердца/дыхания. Введение только в специализированном отделении с контролем витальных функций.

Острые респираторные осложнения / апноэ: у пациентов с МПС VI типа часто обструктивное апноэ во сне. Премедикация антигистаминными может увеличить риск апноэ. До лечения оценить проходимость дыхательных путей. При остром лихорадочном/респираторном заболевании инфузию отложить.

Нарушение проходимости дыхательных путей: ограничивать антигистаминные и седативные средства. При интеркуррентном остром респираторном заболевании — отложить инфузию.

Компрессия спинного мозга (КСМ): известное осложнение МПС VI типа. Постмаркетинговые сообщения о появлении/утяжелении симптомов, требующих оперативной декомпрессии. Непрерывное наблюдение для выявления боли в спине, паралича конечностей, недержания мочи и кала.

Натрий: один флакон содержит 0,8 ммоль (18,4 мг) натрия — учитывать при диете с ограничением натрия.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. В клинических исследованиях не участвовали пациенты старше 29 лет. Безопасность и эффективность у пациентов старше 65 лет не установлена; альтернативный режим дозирования не рекомендован.

Пациенты с нарушением функции почек. Безопасность и эффективность не изучена; альтернативный режим дозирования не рекомендован.

Пациенты с нарушением функции печени. Безопасность и эффективность не изучена; альтернативный режим дозирования не рекомендован.

Дети. Особых указаний по применению у детей нет. Режим дозирования не отличается от такового у взрослых. В клинических исследованиях участвовали пациенты в возрасте от 3 до 29 лет, включая детей в возрасте от 3 до 12,7 месяцев в открытом исследовании.

Специальных исследований влияния на способность управлять транспортом не проводилось.

Однако Галсульфаза может вызывать тяжёлые аллергические реакции, головокружение, изменения артериального давления и другие симптомы, влияющие на эту способность.

Пациентов следует предупредить: при появлении любых симптомов управлять автомобилем и работать с механизмами нельзя.