Гадоксетовая кислота (Gadoxetic Acid)

Механизм действия. Гадоксетовая кислота — это парамагнитное контрастное средство, предназначенное для магнитно-резонансной томографии (МРТ). Контрастирующий эффект обусловлен гадоксетовой кислотой — ионным комплексом, состоящим из гадолиния (III) и лиганда — этоксибензилдиэтилентриамин-пентауксусной кислоты.

При сканировании с помощью Т1-взвешенных импульсных последовательностей при проведении протонной магнитно-резонансной визуализации индуцированное ионами гадолиния укорочение времени спин-решеточной релаксации возбужденных атомарных ядер приводит к увеличению интенсивности сигнала и, таким образом, к повышению контрастности изображения определенных тканей. Фармакодинамические эффекты. Гадоксетовая кислота вызывает выраженное укорочение времени релаксации даже при низких концентрациях, в связи с выраженной релаксивностью. Релаксивность, исследованная in vitro при физиологических условиях и клинически значимых значениях напряженности поля (1,5 и 3,0 Тл) гадоксетовой кислоты, находится в диапазоне 5,4–7,3 л/ммоль/сек. Этоксибензилдиэтилентриамин-пентаацетат формирует стабильный комплекс с ионами парамагнетика гадолиния, который характеризуется крайне высокой стабильностью in vivo и in vitro (константа термодинамической стабильности: log K_Gdl = −23,46). Гадоксетовой кислоты динатриевая соль — это хорошо растворимое в воде гидрофильное соединение со значением коэффициента распределения между н-бутанолом и буфером при рН 7,6 приблизительно 0,011. В связи с наличием липофильной этоксибензольной группы гадоксетовая кислота характеризуется двухфазным механизмом действия: вначале после болюсной инъекции гадоксетовая кислота распределяется во внеклеточном пространстве, а затем подвергается селективному захвату гепатоцитами. Релаксивность r1 в ткани печени составляет 16,6 л/(ммоль·сек) (при 0,47 Тл), что обуславливает повышение интенсивности сигнала от ткани печени. Затем гадоксетовая кислота выводится через кишечник. Вещество не характеризуется какими-либо выраженными ингибирующими взаимодействиями с ферментами в клинически значимых концентрациях.

Гадоксетовая кислота ведет себя в организме как другие высокогидрофильные биологически инертные соединения, которые выводятся почками и печенью через кишечник.

Всасывание и распределение. После внутривенного введения профиль зависимости плазменной концентрации гадоксетовой кислоты от времени характеризуется биэкспоненциальным снижением. Общий объем распределения для гадоксетовой кислоты в равновесном состоянии составляет приблизительно 0,21 л/кг (внеклеточное пространство). Менее 10 % препарата связывается с белками плазмы. Гадоксетовая кислота не проходит через неповрежденный гематоэнцефалический барьер и проникает через плацентарный барьер в незначительной степени.

Динатрия гадоксетат представляет собой линейное гадолинийсодержащее контрастное средство. После воздействия гадолинийсодержащего контрастного средства гадолиний задерживается в организме, включая задержку в головном мозге, а также в других органах и тканях. После введения всех ГСКС следы гадолиния могут обнаруживаться в мозге, костях, коже, печени, моче и других органах и тканях в течение длительного периода времени. Более низкие концентрации могут быть обнаружены при применении гадоксетовой кислоты по сравнению с другими линейными ГСКС из-за более низкой дозы гадолиния и двойного пути выведения. Клиническая значимость этих данных неизвестна.

Биотрансформация. Гадоксетовой кислоты динатриевая соль не метаболизируется.

Элиминация. Гадоксетовая кислота полностью выводится в равных количествах почками и печенью через кишечник у здоровых пациентов. В среднем период полувыведения для гадоксетовой кислоты (доза от 0,01 до 0,1 ммоль/кг) в терминальную фазу у здоровых лиц составил приблизительно 1 час. Общий плазменный клиренс (CL) составил 250 мл/мин. Почечный клиренс (CLR) составляет приблизительно 120 мл/мин (близко к скорости клубочковой фильтрации у здоровых лиц). Гадоксетовая кислота характеризуется линейной фармакокинетикой при дозе до 100 мкмоль/кг массы тела (0,4 мл/кг).

Особые группы. Общий клиренс приблизительно на 20 % ниже у женщин (185 мл/мин) по сравнению с мужчинами (236 мл/мин). У пожилых пациентов (65 лет и старше) плазменный клиренс снижался с 210 мл/мин до 163 мл/мин, время полувыведения и системная экспозиция были выше (2,3 ч и 197 мкмоль·ч/л против 1,8 ч и 160 мкмоль·ч/л в контроле). У пациентов с умеренным нарушением функции почек AUC увеличивалась до 237 мкмоль·ч/л, время полувыведения — до 2,2 ч; при терминальной стадии почечной недостаточности период полувыведения увеличивался примерно в 12 раз, а AUC — примерно в 6 раз. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени (билирубин > 3 мг/дл) AUC увеличивалась до 259 мкмоль·ч/л, время полувыведения — до 2,6 ч, гепатобилиарная экскреция снижалась до 5,7 % от введенной дозы. Гадоксетовую кислоту можно вывести из организма путем гемодиализа (приблизительно 30 % дозы за трехчасовой сеанс).

• Выявление очаговых поражений печени (для получения информации о характере поражений при Т1-взвешенной магнитно-резонансной томографии) у взрослых исключительно в диагностических целях (Раствор для внутривенного введения 0,25 ммоль/мл)

• Гиперчувствительность к гадоксетовой кислоте или к любым другим препаратам, содержащим гадолиний.

• Пациенты с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями.
• Пациенты с риском развития аритмий, в частности с удлиненным интервалом QT и при применении ЛС, удлиняющих интервал QT.
• Пациенты с острыми или хроническими тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ < 30 мл/мин/1,73 м²) и острой почечной недостаточностью любой степени тяжести (риск нефрогенного системного фиброза).
• Пациенты с ранее имевшими место реакциями на введение контрастных средств, бронхиальной астмой, аллергическими заболеваниями.
• Пациенты, получающие бета-адреноблокаторы (возможна резистентность к лечению бета-агонистами).

Беременность. Следы ГСКС могут проникать через плацентарный барьер и оказывать воздействие на плод. Потенциальные риски аномального исхода беременности неизвестны, адекватные и хорошо контролируемые клинические исследования у беременных женщин не проводились. Когортные исследования и отчеты о случаях воздействия ГСКС во время беременности не выявили четкой связи между применением ГСКС и врожденными аномалиями, смертью плода и новорожденного или необходимостью госпитализации в неонатальное отделение интенсивной терапии. Исследования на животных показали признаки репродуктивной токсичности при повторных введениях препарата в высоких дозах. Препарат не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда проведение МРТ с контрастным усилением представляется крайне необходимым и предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Лактация. Неизвестно, выделяется ли гадоксетовая кислота в грудное молоко человека. Доклинические исследования показали, что малые количества гадоксетовой кислоты (менее 0,5 % от внутривенно введенной дозы) выделяются в грудное молоко, при этом ее всасывание через желудочно-кишечный тракт незначительно (приблизительно 0,4 % от пероральной дозы выводится почками). Грудное вскармливание следует прекратить на 24 часа после введения препарата.

Исследования на животных не выявили нарушения фертильности.

Раствор для внутривенного введения 0,25 ммоль/мл (взрослые):

0,1 мл/кг препарата (что соответствует 25 мкмоль/кг массы тела). Доза вводится в виде внутривенной болюсной инъекции. После инъекции внутривенную канюлю/катетер следует промыть 0,9 % раствором хлорида натрия.

После болюсной инъекции динамическая визуализация в артериальной, портовенозной и равновесной фазах позволяет классифицировать выявленные образования (доброкачественные/злокачественные). Отсроченная (гепатоспецифическая) фаза начинается примерно через 10 минут после инъекции (большинство данных получено через 20 минут), период визуализации длится не менее 120 минут. У пациентов, которым требуется гемодиализ, а также у пациентов с повышенной концентрацией билирубина (> 3 мг/дл) период визуализации сокращается до 60 минут.

В течение двух часов перед обследованием пациент должен воздерживаться от приема пищи для снижения риска аспирации. По возможности, во время введения контрастного средства пациент должен находиться в горизонтальном положении.

Особые группы пациентов. Пациентам пожилого возраста, пациентам с нарушениями функции печени и почек коррекции дозы не требуется. Повторное введение не должно осуществляться в течение 7 дней у пациентов с острыми или хроническими тяжелыми нарушениями функции почек.

Дети. Препарат не рекомендован к применению у детей от 0 до 18 лет вследствие недостаточности данных об эффективности и безопасности.

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность/анафилактоидные реакции (шок, снижение артериального давления, отек гортани и глотки, крапивница, отек лица, ринит, конъюнктивит, боль в животе, гипестезия, чихание, кашель, бледность) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто

Головокружение, дисгевзия, парестезии, паросмия — Нечасто

Тремор, акатизия — Редко

Двигательное беспокойство — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сердца

Блокада ножек пучка Гиса, ощущение сердцебиения — Нечасто

Тахикардия — Редко

Нарушения со стороны сосудов

Повышение артериального давления, приливы — Нечасто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нарушения дыхания (одышка, респираторный дистресс-синдром) — Нечасто

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Часто

Рвота, сухость во рту — Нечасто

Дискомфорт в полости рта, повышенное слюноотделение — Редко

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь, зуд — Нечасто

Макулопапулезная сыпь, гипергидроз — Редко

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Боль в спине — Нечасто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности «печеночных» трансаминаз, повышение показателей сывороточного билирубина — Частота неизвестна

Нарушения метаболизма и питания

Гипергликемия, гипонатриемия, гипокалиемия — Частота неизвестна

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нефрогенный системный фиброз, лейкоцитурия — Частота неизвестна

Общие нарушения и реакции в месте введения

Боль в груди, реакции в месте инъекции (экстравазация, жжение, ощущение холода, раздражение, боль), чувство жара, озноб, чувство усталости, плохое самочувствие — Нечасто

Ощущение дискомфорта, недомогание — Редко

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение показателей сывороточного железа, снижение уровня гемоглобина, лейкоцитоз — Частота неизвестна

Классификация частот: часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10000, но < 1/1000); частота неизвестна (нельзя оценить по имеющимся данным — выявлены на этапе постмаркетинговых наблюдений).

Симптомы. Однократное введение гадоксетовой кислоты в дозе до 0,4 мл/кг (100 мкмоль/кг) хорошо переносится. При дозе 2 мл/кг (500 мкмоль/кг) наблюдалась повышенная частота побочных эффектов, но дополнительных побочных реакций обнаружено не было. При клиническом применении о случаях передозировки не сообщалось, признаки и симптомы передозировки не описаны.

Лечение. Специфического антидота не существует, лечение симптоматическое. В случае непреднамеренной передозировки у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек и/или печени препарат можно вывести из организма путем гемодиализа.

Ингибиторы транспортного белка органических анионов (ОАТР)

Исследования на животных показали, что соединения, принадлежащие к классу анионных лекарственных препаратов (например, рифампицин), уменьшают захват гадоксетовой кислоты клетками печени, тем самым снижая эффективность контрастирования печени. В этом случае ожидаемая польза от введения препарата может проявиться не в полной мере. В исследовании у здоровых добровольцев было показано, что одновременное применение с ингибитором ОАТР эритромицином не оказывало влияния на эффективность и фармакокинетику гадоксетовой кислоты.

Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT

Необходимо особенно тщательно оценивать соотношение польза/риск у пациентов с риском развития аритмий, в частности у пациентов с удлиненным интервалом QT и при одновременном применении ЛС, удлиняющих интервал QT.

Условия применения. Препарат должен применяться только специалистами здравоохранения, имеющими клинический опыт проведения МРТ, и использоваться только в том случае, когда необходимая диагностическая информация не может быть получена с помощью МРТ без усиления контрастности изображения. Необходимо соблюдать общепринятые правила безопасности проведения магнитно-резонансных исследований (исключение использования ферромагнитных изделий, например кардиостимулятора или аневризматических клипс).

Риски, связанные с интратекальным применением. При интратекальном применении гадолинийсодержащих контрастных средств были зарегистрированы серьезные, угрожающие жизни и смертельные случаи, в основном с неврологическими реакциями (кома, энцефалопатия, судороги). Препарат не одобрен для интратекального применения.

Гиперчувствительность. Введение препарата может быть связано с развитием реакций гиперчувствительности/аллергических реакций, в том числе тяжелых, включая анафилактический шок. Большинство реакций проявляется в течение 30 минут после введения; рекомендуется последующее наблюдение за пациентом. Необходимо наличие соответствующих лекарственных средств и готовность к оказанию неотложной медицинской помощи. В редких случаях наблюдаются отсроченные реакции (от нескольких часов до нескольких дней).

Нарушения функции почек. Перед введением всем пациентам следует провести обследование на наличие возможного нарушения функции почек. Имеются сообщения о связи нефрогенного системного фиброза (НСФ) с использованием некоторых ГСКС у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек. Применять препарат у таких пациентов можно лишь после тщательной оценки соотношения польза/риск.

Накопление гадолиния. Необходимо учитывать возможность накопления гадолиния в головном мозге и других органах. Препарат следует использовать только в случаях крайней необходимости, в минимально возможных дозах, в качестве препарата второй линии, при невозможности применения макроциклических ГСКС.

Реакции в месте введения. Необходимо строго избегать внутримышечного введения препарата, поскольку оно может быть причиной развития реакций непереносимости в месте введения, включая очаговый некроз.

Неизвестно.