Гадобеновая кислота (Gadobenic Acid)

Препарат является контрастным средством для магнитно-резонансной томографии (МРТ). При исследованиях печени позволяет выявлять поражения, которые не визуализируются методом магнитно-резонансной томографии до введения контрастного вещества у пациентов с установленным или предполагаемым печёночно-клеточным раком или метастатическими поражениями печени. Хелатный комплекс гадолиния, гадобеновая кислота, сокращает время продольной (Т1) и, в меньшей степени, поперечной (Т2) релаксации протонов воды в тканях. Релаксирующая способность (r) гадобеновой кислоты в водных растворах составляет: r1 = 4,39 и r2 = 5,56 ммоль⁻¹·с⁻¹ при 20 МГц. При переходе из водного раствора в растворы, содержащие сывороточные белки, происходит значительное повышение релаксирующей способности гадобеновой кислоты, при этом показатели r1 и r2 в плазме крови человека составляли 9,7 и 12,5 соответственно. В печени препарат обеспечивает стойкое и длительное увеличение интенсивности сигнала нормальной паренхимы при получении Т1-взвешенных изображений. Увеличение интенсивности сигнала сохраняется на высоком уровне в течение как минимум 2 ч после введения препарата в дозе как 0,05, так и 0,10 ммоль/кг. Разность контрастирования очаговых поражений печени и нормальной паренхимы на Т1-взвешенных динамических изображениях становится заметной почти сразу после болюсного введения препарата (в течение 2–3 мин). Контрастность имеет тенденцию к последующему снижению, что обусловлено неспецифическим усилением контрастирования поражений печени. Продолжающееся вымывание препарата из очагов поражения и сохраняющаяся интенсивность сигнала нормальной паренхимы могут способствовать лучшему выявлению поражений и снижению порога обнаружения очагов поражения в период между 40 и 120 мин после введения. Результаты II и III фазы клинических исследований с участием пациентов с раком печени показали, что средние чувствительность и специфичность магнитно-резонансной томографии составляют соответственно 95 % и 80 %.

Всасывание. Препарат вводится внутривенно. Показатели концентрации в плазме и площади под кривой «концентрация–время» указывают на наличие статистически значимой линейной зависимости от введённой дозы.

Распределение. Воспроизведение фармакокинетики у человека было описано с помощью модели биэкспоненциального распада. Кажущиеся периоды полураспределения и полувыведения находятся в пределах от 0,085 до 0,117 ч и от 1,17 до 1,68 ч соответственно. Кажущийся объём распределения в пределах от 0,170 до 0,248 л/кг массы тела указывает на то, что препарат распределяется в плазме и во внеклеточном пространстве. Ион гадобеновой кислоты не проникает через гематоэнцефалический барьер и поэтому не накапливается в неизменённой ткани мозга и в зонах поражения с сохранным гематоэнцефалическим барьером. Однако нарушение проницаемости гематоэнцефалического барьера или повреждение сосудов создают условия для проникновения иона гадобеновой кислоты в зону поражения.

Биотрансформация. Ион гадобеновой кислоты не метаболизируется и выводится из организма в неизменённом виде.

Элиминация. Ион гадобеновой кислоты быстро выводится из организма главным образом почками и в меньшем количестве с желчью. Общий клиренс из плазмы находится в пределах от 0,098 до 0,133 л/ч на кг массы тела, почечный клиренс — от 0,082 до 0,104 л/ч на кг массы тела, что указывает на то, что препарат в основном выводится за счёт клубочковой фильтрации. Ион гадобеновой кислоты выводится почками в неизменённом виде в количестве 78–94 % от введённой дозы в течение 24 ч. От 2 до 4 % дозы выделяется через кишечник.

Особые группы. Почечная недостаточность. При введении разовой внутривенной дозы гадобеновой кислоты (0,2 ммоль/кг массы тела) у пациентов с хронической почечной недостаточностью при показателях клиренса креатинина от >30 до <60 мл/мин средний период полувыведения составляет примерно от 3 до 9 ч; для пациентов с острой почечной недостаточностью (клиренс креатинина от >10 до <30 мл/мин) — от 6,5 до 12,5 ч (для сравнения, у здоровых людей — от 1,0 до 2,0 ч). Гемодиализ. У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью, требующей гемодиализа, при введении разовой внутривенной дозы (0,2 ммоль/кг массы тела) средний период полувыведения составляет примерно 1 ч в процессе гемодиализа, а без проведения гемодиализа увеличивается до 18–66 ч. Печёночная недостаточность. У пациентов с нарушенной функцией печени при введении разовой внутривенной дозы (0,1 ммоль/кг массы тела) фармакокинетика препарата меняется незначительно по сравнению со здоровыми людьми. Пол. Значимых различий в воздействии гадобеновой кислоты у людей различного пола не обнаружено. Возраст. Скорость выведения гадобеновой кислоты из организма незначительно уменьшается с возрастом; изменения находятся на границе нормы, изменять дозы для старшей возрастной группы не рекомендуется.

• МРТ печени с целью обнаружения очаговых поражений у пациентов с подозрением на или подтверждённым первичным раком печени (гепатоцеллюлярная карцинома) или метастатическим поражением печени (Раствор для внутривенного введения)

• Повышенная чувствительность к компонентам препарата, хелатным комплексам гадолиния, бензиловому спирту;
• детский возраст до 18 лет;
• тяжёлая почечная недостаточность (скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин/1,73 м²).

• У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (скорость клубочковой фильтрации 30–59 мл/мин/1,73 м²);
• у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и иными заболеваниями, связанными с риском развития аритмий, или принимающих препараты, обладающие проаритмогенным действием;
• следует избегать введения препарата пациентам с острой почечной недостаточностью любой степени тяжести в рамках печёночно-почечного синдрома, а также в пред- и послеоперационном периоде трансплантации печени, за исключением случаев, когда диагностическая информация имеет решающее значение и не может быть получена с помощью других методов.

Беременность. Данные клинических исследований применения гадобеновой кислоты у беременных отсутствуют. Поэтому не следует применять препарат беременным женщинам, если только это не продиктовано очевидной клинической необходимостью.

Лактация. Рекомендовано воздержание от грудного вскармливания в течение 24 часов после введения препарата.

Данные о влиянии гадобеновой кислоты на фертильность в источниках не представлены.

Раствор для внутривенного введения (взрослые): при МРТ печени рекомендованная доза составляет 0,05 ммоль/кг массы тела, что соответствует 0,1 мл/кг массы тела 0,5 М раствора.

Препарат следует набирать в шприц непосредственно перед применением. Разведение не требуется. Неиспользованный препарат подлежит утилизации; не следует использовать остатки препарата при последующих магнитно-резонансных исследованиях. Интервал между повторным введением препарата должен составлять не менее 7 дней.

Чтобы свести к минимуму риск возможного попадания препарата в мягкие ткани при внутривенном введении, важно убедиться в том, что игла или канюля введена правильно. Препарат следует вводить внутривенно болюсно или путём медленного вливания (10 мл/мин). После введения препарата канюлю промывают 0,9 % раствором натрия хлорида.

Получение изображений после введения контрастного вещества: динамическое исследование печени — непосредственно после болюсного введения; исследование с задержкой — в период между 40 и 120 мин после введения.

Пожилые пациенты. У пациентов старше 65 лет нет необходимости снижения дозы.

Нежелательная лекарственная реакция — Частота

Нарушения со стороны иммунной системы

Анафилактические/анафилактоидные реакции, аллергические реакции, реакции гиперчувствительности — Нечасто

Анафилактический шок — Редко

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто

Парестезия, головокружение, гипестезия, нарушение вкусовых ощущений, тремор, паросмия — Нечасто

Судороги, обморок — Редко

Потеря сознания — Частота неизвестна

Нарушения со стороны органа зрения

Нарушения зрения — Нечасто

Конъюнктивит — Редко

Нарушения со стороны сердца

Атриовентрикулярная блокада I ст., тахикардия — Нечасто

Ишемия миокарда, брадикардия — Редко

Остановка сердца, синдром Коуниса, цианоз — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сосудов

Повышение артериального давления, снижение артериального давления, «приливы» — Нечасто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка, ларингоспазм, ринит, кашель, «свистящее дыхание» — Нечасто

Отёк лёгких — Редко

Дыхательная недостаточность, отёк гортани, гипоксия, бронхоспазм — Частота неизвестна

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота — Часто

Рвота, боль в животе — Нечасто

Диарея, повышенное слюноотделение, сухость во рту, недержание кала — Редко

Отёк полости рта — Частота неизвестна

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Крапивница, кожная сыпь (включая эритематозную, макулярную, макулопапулёзную и папулёзную), зуд, повышенное потоотделение — Нечасто

Отёк лица — Редко

Ангионевротический отёк — Частота неизвестна

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Миалгия — Нечасто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Протеинурия — Нечасто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение содержания билирубина, повышение активности трансаминаз (в т.ч. гамма-глутамилтрансферазы, лактатдегидрогеназы), повышение активности щелочной фосфатазы — Частота неизвестна

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Реакция в месте введения (включая боль в месте инъекции, воспаление, жжение, ощущение тепла, холода, неприятные ощущения, эритема, парестезия и зуд) — Часто

Боль в грудной клетке, лихорадка, ощущение тепла, астения, общее недомогание, озноб — Нечасто

Уплотнение в месте введения, отёк места инъекции, везикулы в месте введения — Редко

Нарушения метаболизма и питания

Снижение содержания альбумина крови — Частота неизвестна

Лабораторные и инструментальные данные

Изменения ЭКГ (увеличение/уменьшение интервала QT, инверсия Т-волны, увеличение интервала PR, удлинение комплекса QRS), повышение содержания железа, повышение содержания креатинина в сыворотке крови — Частота неизвестна

Классификация частот: часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Симптомы. Случаев передозировки зарегистрировано не было, поэтому симптомы передозировки неизвестны. Дозы до 0,4 ммоль/кг применялись у здоровых добровольцев без каких-либо серьёзных побочных реакций.

Лечение. Применение в дозах, превышающих разрешённые, не рекомендовано. Лечение передозировки должно быть направлено на поддержание жизненных функций организма и быстрое назначение симптоматической терапии. Препарат может выводиться из организма с помощью гемодиализа. Неизвестно, является ли гемодиализ мерой профилактики нефрогенного системного фиброза.

Фармацевтически несовместимые лекарственные средства

Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами в одном шприце.

Цитотоксические (противоопухолевые) лекарственные средства

Особые предосторожности следует соблюдать у пациентов, которые получают такие лекарства, как цисплатин, антрациклины (доксорубицин, даунорубицин), винкристин, метотрексат, этопозид, тамоксифен, паклитаксел и другие.

Квалификация и условия применения. Препарат должен использоваться только специалистами здравоохранения, имеющими клинический опыт проведения МРТ. Применение должно ограничиваться клиниками, оборудованными для оказания экстренной помощи, где есть всё необходимое для проведения сердечно-лёгочной реанимации в кратчайшие сроки.

Накопление гадолиния. При применении гадолиний-содержащих препаратов необходимо учитывать возможность накопления действующего вещества в головном мозге и других органах, в связи с чем они должны использоваться только в случаях крайней необходимости, при невозможности проведения альтернативных методов диагностики и в минимально возможных дозах. Применять только в качестве препарата второй линии, при невозможности применения макроциклических гадолиний-содержащих препаратов.

Наблюдение за пациентом. В течение 15 мин после введения препарата пациенты должны находиться под наблюдением. Пациент должен оставаться в условиях стационара в течение 1 часа после введения препарата.

Безопасность МРТ. Применение препарата должно сопровождаться соблюдением общепринятых правил безопасности проведения магнитно-резонансных исследований (исключение использования ферромагнитных изделий, например кардиостимуляторов или аневризматических клипс). Не следует проводить МРТ с контрастными веществами, содержащими другие хелатные комплексы гадолиния, в течение 7 ч после использования препарата.

Почечная недостаточность. Особое внимание следует уделять пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (СКФ 30–59 мл/мин/1,73 м²) применение возможно только после тщательной оценки пользы и риска и должно быть ограничено введением стандартной дозы (не более 0,05 ммоль/кг массы тела для МРТ печени) с интервалом между повторными введениями не менее 7 дней. У пациентов с острой или хронической тяжёлой почечной недостаточностью (СКФ <30 мл/мин/1,73 м²) возможно развитие нефрогенного системного фиброза.

Экстравазация. Следует вводить препарат внутривенно с предосторожностями, чтобы избежать экстравазации. В случае экстравазации наблюдения и лечения требуют все случаи развития местных реакций.

На основании данных фармакокинетики и фармакодинамики препарат не влияет на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Однако, учитывая вероятность побочных действий в виде головокружений, обморочных состояний, следует избегать подобных видов деятельности в течение 24 часов после введения препарата.