Фроватриптан (Frovatriptan)

Фроватриптан является селективным агонистом 5-НТ серотониновых рецепторов, демонстрирующим высокую аффинность к участкам связывания 5-HT1B и 5-HT1D при радиолигандном анализе; при биологических тестах проявляет себя мощным агонистом 5-HT1B и 5-HT1D рецепторов. Не проявляет значимой фармакологической активности в отношении 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT6 рецепторов, α-адренорецепторов или гистаминовых рецепторов. Фроватриптан не имеет выраженной аффинности к бензодиазепиновым рецепторам. Предполагается, что фроватриптан избирательно воздействует на экстрацеребральные, интракраниальные артерии, препятствуя их избыточной дилатации во время приступа мигрени. Фроватриптан вызывает избирательное сужение мозговых артерий у человека с минимумом или отсутствием эффекта влияния на изолированные коронарные артерии. Определенное улучшение состояния при приступе мигрени — уменьшение интенсивности боли — отмечается через 2 ч после приема фроватриптана. Максимальный терапевтический эффект фроватриптана наступает через 4 ч после приема. Клиническая эффективность применения фроватриптана при приступах мигренозной головной боли и сопутствующих симптомах мигрени была изучена в трех многоцентровых, плацебо-контролируемых исследованиях. В этих исследованиях фроватриптан в дозе 2,5 мг продемонстрировал устойчивое преимущество перед плацебо в отношении облегчения головной боли через 2 и 4 ч после приема препарата, а также в отношении времени наступления эффекта. Облегчение головной боли (снижение интенсивности от средней или тяжелой до легкой степени или отсутствие головной боли) через 2 ч после приема фроватриптана было отмечено в 37–46% случаев, а после приема плацебо — в 21–27% случаев. Полное купирование боли через 2 ч после приема фроватриптана наблюдалось у 9–14% пациентов, а после приема плацебо — у 2–3% пациентов. Максимальное терапевтическое действие фроватриптана отмечалось через 4 ч после приема. При однократном приеме фроватриптана внутрь в дозе 2,5 мг у здоровых добровольцев пожилого возраста в отдельных случаях наблюдались преходящие изменения систолического артериального давления (в пределах нормальных значений).

Всасывание и распределение. После однократного приема внутрь в дозе 2,5 мг у здоровых добровольцев максимальная концентрация фроватриптана в плазме крови (Cmax) в среднем достигается через 2–4 ч и составляет 4,2 нг/мл у мужчин и 7,0 нг/мл у женщин. Среднее значение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) составляет 42,9 и 94,0 нг·ч/мл для мужчин и женщин, соответственно. При приеме внутрь биодоступность составляет 22% у мужчин и 30% у женщин. Фармакокинетические свойства фроватриптана одинаковы у здоровых добровольцев и у пациентов, страдающих мигренью, а также фармакокинетические параметры не различаются у пациентов во время мигренозной атаки и между приступами. В клинических исследованиях при применении фроватриптана в диапазоне доз от 1 мг до 40 мг была продемонстрирована линейная фармакокинетика.

Прием пищи не оказывает существенного влияния на биодоступность фроватриптана, но наблюдается незначительное увеличение времени достижения его максимальной концентрации в крови (TCmax) приблизительно на 1 ч.

В равновесном состоянии объем распределения после внутривенного введения 0,8 мг фроватриптана составляет 4,2 л/кг у мужчин и 3,0 л/кг у женщин. Связь фроватриптана с белками плазмы крови низкая (приблизительно 15%). Степень обратимого связывания фроватриптана с форменными элементами крови в равновесном состоянии составляет приблизительно 60% как у мужчин, так и у женщин. Соотношение кровь : плазма в равновесном состоянии — 2:1.

Метаболизм и выведение. У здоровых добровольцев мужского пола после однократного приема внутрь радиоактивно меченого фроватриптана в дозе 2,5 мг, 32% от принятой дозы выделялось через почки и 62% — через кишечник. Среди радиоактивных соединений, выделившихся с мочой, были обнаружены неизмененный фроватриптан, десметилфроватриптан, N-ацетил-десметилфроватриптан, а также гидроксилированный фроватриптан, гидрокси-N-ацетил-десметилфроватриптан и некоторые другие метаболиты в незначительных количествах. Десметилфроватриптан обладает приблизительно в три раза меньшей способностью связываться с 5-НТ1 рецепторами, чем исходное вещество. N-ацетил-десметилфроватриптан обладает незначительной способностью связываться с 5-НТ1 рецепторами. Фармакологическая активность прочих метаболитов не установлена.

Результаты исследований in vitro представили убедительные доказательства того, что фроватриптан метаболизируется в печени при участии изофермента CYP1A2 системы цитохрома P450. Фроватриптан in vitro не оказывает ингибирующего или индуцирующего действия на изофермент CYP1A2. Фроватриптан не относится к ингибиторам моноаминоксидазы человека (МАО) и к ингибиторам или индукторам изоферментов системы цитохрома P450. Фроватриптан не является субстратом фермента моноаминоксидазы.

Выведение фроватриптана происходит в две фазы, с преобладанием распределительной фазы элиминации в период от 2 до 6 ч после приема препарата. Средние значения системного клиренса составляют 216 мл/мин у мужчин и 132 мл/мин у женщин. При этом значения почечного клиренса составляют 38% (82 мл/мин) и 49% (65 мл/мин) от общего клиренса у мужчин и женщин, соответственно. Период полувыведения (Т1/2) фроватриптана составляет приблизительно 26 ч, не зависит от пола, и приблизительно через 12 ч наступает преобладание экскреторной фазы элиминации.

Пол. Значения AUC и Cmax фроватриптана ниже (примерно на 50%) у мужчин, чем у женщин. Отчасти это связано с применением оральных контрацептивов. Исходя из эффективности и безопасности дозы фроватриптана 2,5 мг при клиническом применении, коррекции дозы в зависимости от пола не требуется.

Пожилые пациенты. У здоровых добровольцев пожилого возраста (в возрасте 65–77 лет) значения AUC были увеличены на 73% у мужчин и на 22% у женщин по сравнению с молодыми добровольцами (18–37 лет). Значения TCmax или T1/2 в данных возрастных категориях не различались.

Почечная недостаточность. У пациентов мужского и женского пола с нарушением функции почек (клиренс креатинина 16–73 мл/мин) не было отмечено существенных изменений системной экспозиции и Т1/2 фроватриптана по сравнению со здоровыми добровольцами.

Печеночная недостаточность. У пациентов мужского и женского пола в возрасте от 44 до 57 лет с печеночной недостаточностью легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью (5–6 баллов)) и средней (класс В по шкале Чайлд-Пью (7–9 баллов)) степени тяжести после приема внутрь фроватриптана средние значения его концентрации в плазме крови находились в пределах значений, наблюдаемых у здоровых добровольцев молодого и пожилого возраста. Информация о фармакокинетических параметрах фроватриптана и клиническом опыте его применения у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью (10–15 баллов)) отсутствует (см. раздел «Противопоказания»).

• Купирование приступов мигрени с аурой или без нее (в фазу головной боли) (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2,5 мг)

• Повышенная чувствительность к фроватриптану
• Гемиплегическая, базилярная или офтальмоплегическая формы мигрени
• Инфаркт миокарда в анамнезе, ишемическая болезнь сердца, вазоспастическая стенокардия (в т.ч. стенокардия Принцметала) в анамнезе; симптомы или признаки, позволяющие предполагать наличие ишемической болезни сердца; заболевания периферических сосудов
• Инсульт или транзиторная ишемическая атака в анамнезе
• Контролируемая артериальная гипертензия умеренной и тяжелой степени тяжести, неконтролируемая артериальная гипертензия легкой степени тяжести
• Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлд-Пью (10–15 баллов))
• Одновременное применение фроватриптана с эрготамином или его производными (в т.ч. метизергид), или других агонистов 5-гидрокситриптаминовых (5-НТ1) рецепторов, а также в течение 24 ч после их применения
• Возраст пациентов младше 18 и старше 65 лет
• Беременность

В инструкции по медицинскому применению отдельный перечень «Применяется с осторожностью» не выделен. Предостережения, касающиеся применения фроватриптана у отдельных категорий пациентов (в т.ч. с факторами риска сердечно-сосудистой патологии), приведены в разделе «Особые указания» (раздел 24 настоящего документа).

Беременность. Клинические данные применения фроватриптана при беременности ограничены или отсутствуют. Исследования, проведенные на животных, выявили у фроватриптана наличие репродуктивной токсичности. Потенциальный риск для людей неизвестен. В связи с отсутствием клинических данных, подтверждающих безопасность применения препарата при беременности, применение фроватриптана при беременности противопоказано.

Лактация. Неизвестно, выводится ли фроватриптан и его метаболиты с грудным молоком у человека. Фроватриптан и/или его метаболиты выделяются с грудным молоком у крыс, достигая максимальной концентрации в молоке в четыре раза выше его максимальной концентрации в плазме крови. Нельзя исключить риск для новорожденных/младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Назначение фроватриптана кормящим матерям не рекомендовано, за исключением случаев крайней необходимости. В случае применения фроватриптана в период лактации грудное вскармливание не рекомендуется проводить в течение 24 ч после приема препарата.

Отдельные данные о влиянии фроватриптана на фертильность в источнике не приведены. В доклинических исследованиях на животных у фроватриптана выявлено наличие репродуктивной токсичности; потенциальный риск для человека неизвестен (см. также раздел «Беременность и период грудного вскармливания»).

Для приема внутрь. Таблетки принимают, не разжевывая, запивая достаточным количеством воды.

Препарат рекомендуется принимать как можно раньше от начала приступа мигрени, однако он также эффективен и при приеме в более поздние сроки. Препарат не следует принимать в профилактических целях. Если симптомы мигрени не купируются после приема первой дозы, то повторный прием для купирования этого приступа не рекомендуется; при этом фроватриптан может применяться при последующих приступах мигрени.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2,5 мг (взрослые от 18 до 65 лет): рекомендуемая доза фроватриптана — 2,5 мг. Если после первоначального уменьшения выраженности симптомов они усиливаются вновь, повторная доза может приниматься не ранее, чем через 2 ч после приема первой дозы. Максимальная суточная доза не должна превышать 5 мг. Нет необходимости коррекции дозы в зависимости от пола пациента.

Дети (до 18 лет): безопасность и эффективность применения препарата у детей до 18 лет не установлены. Ввиду ограниченных данных применение у этой возрастной группы не рекомендуется.

Пожилые пациенты (старше 65 лет): данные по применению фроватриптана у пациентов старше 65 лет ограничены, поэтому у этой категории пациентов применение препарата не рекомендовано.

Почечная недостаточность: коррекции дозы препарата не требуется.

Печеночная недостаточность: при печеночной недостаточности легкой и умеренной степени тяжести (класс А–В по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется. При печеночной недостаточности тяжелой степени тяжести (класс С по шкале Чайлд-Пью) применение фроватриптана противопоказано.

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение, парестезия, головная боль, сонливость, дизестезия, снижение чувствительности — Часто

Тремор, гиперестезия, нарушение внимания, непроизвольные мышечные сокращения (подергивания), извращение вкуса (дисгевзия), седативный эффект, заторможенность, вертиго — Нечасто

Амнезия, повышение или снижение мышечного тонуса, гипорефлексия, двигательные расстройства — Редко

Нарушения психики

Тревога, бессонница, нервозность, депрессия, деперсонализация, спутанность сознания, возбуждение — Нечасто

Патологические сновидения, расстройство личности — Редко

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота, сухость во рту, диспепсия, боль в животе — Часто

Диарея, дисфагия, метеоризм, дискомфорт в области желудка, вздутие живота — Нечасто

Везикулезная сыпь на губах, отрыжка, гастроэзофагеальный рефлюкс, запор, синдром раздраженного кишечника, спазм пищевода, язва желудка, боль в области слюнных желез, стоматит, зубная боль, боль в области губ, образование пузырей на слизистой оболочке полости рта — Редко

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Чувство «сдавливания» в горле — Часто

Ринит, фаринголарингеальная боль, синусит — Нечасто

Носовые кровотечения, гипервентиляция, икота, расстройства дыхания, першение в горле — Редко

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Боль в спине, артралгия, скованность мышц, скелетно-мышечная боль, боль в конечностях — Нечасто

Нарушения со стороны органа зрения

Нарушения зрения — Часто

Боль в глазах, раздражение глаз, светобоязнь — Нечасто

Гемералопия («куриная» слепота) — Редко

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Гипергидроз — Часто

Кожный зуд — Нечасто

Крапивница, эритема, пилоэрекция («гусиная» кожа), пурпура — Редко

Нарушения со стороны сердца

Тахикардия, «ощущение» сердцебиения — Нечасто

Брадикардия — Редко

Инфаркт миокарда, спазм коронарных артерий — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сосудов

«Приливы» с ощущением жара — Часто

Повышение артериального давления, «похолодание» конечностей — Нечасто

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Шум в ушах, боль в ушах — Нечасто

Гиперакузия (усиление восприятия звуков), расстройства слуха, дискомфорт и зуд в ушах — Редко

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Обезвоживание — Нечасто

Гипогликемия — Редко

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Учащенное мочеиспускание, полиурия — Нечасто

Никтурия, боль в области почек — Редко

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Лимфаденопатия — Редко

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Нагрубание молочных желез — Редко

Общие нарушения и нарушения в месте введения

Утомляемость, дискомфорт в грудной клетке — Часто

Боль в грудной клетке, чувство жара, изменение чувствительности к температуре окружающей среды, боль, астения, вялость, жажда, повышенная возбудимость, недомогание — Нечасто

Лихорадка — Редко

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности, включая кожные проявления, ангионевротический отек и анафилаксию — Частота неизвестна

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций

Прикусывание губ и щек — Редко

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение концентрации билирубина в плазме крови, снижение содержания кальция в плазме крови, изменения в анализах мочи — Редко

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Симптомы. Информация о случаях передозировки фроватриптана ограничена. Максимальная однократная доза фроватриптана, назначавшаяся перорально пациентам мужского и женского пола, страдающим мигренью, составляла 40 мг (в 16 раз выше рекомендованной терапевтической дозы 2,5 мг), а максимальная однократная доза, назначавшаяся здоровым добровольцам мужского пола, составляла 100 мг (в 40 раз выше рекомендованной терапевтической дозы). В обоих случаях передозировка не приводила к развитию нежелательных реакций, не указанных в разделе «Побочное действие».

Несмотря на это, в рамках пострегистрационного наблюдения был зафиксирован один серьезный случай развития спазма коронарных артерий у пациента, одновременно принимавшего трициклические антидепрессанты с целью профилактики мигрени. Спазм коронарных артерий развился после применения в течение трех дней подряд дозы фроватриптана в четыре раза превышающей рекомендованную. Случай разрешился без угрозы для жизни пациента.

Лечение. Специфического антидота нет. Рекомендовано промывание желудка и/или прием активированного угля, симптоматическая терапия. В случаях передозировки фроватриптаном пациенты должны находиться под строгим медицинским наблюдением в течение как минимум 48 ч. При необходимости следует проводить поддерживающую терапию. Влияние гемодиализа и перитонеального диализа на концентрацию фроватриптана в плазме крови не изучалось.

Эрготамин и его производные (алкалоиды спорыньи)

Одновременное применение противопоказано. С эрготамином, его производными (в т.ч. метизергид) при одновременном применении в течение одного и того же приступа мигрени возникает риск повышения артериального давления и спазма коронарных артерий вследствие дополнительного сосудосуживающего эффекта. Наблюдается аддитивный эффект. Рекомендуется подождать 24 ч после применения эрготаминсодержащих препаратов до приема фроватриптана. Так же, после приема фроватриптана должно пройти 24 ч до приема эрготаминсодержащих препаратов.

Другие агонисты 5-НТ1 рецепторов (триптаны)

Одновременное применение противопоказано. При одновременном применении фроватриптана с другими агонистами 5-НТ1 рецепторов в течение одного и того же приступа мигрени возникает риск повышения артериального давления и спазма коронарных артерий вследствие дополнительного сосудосуживающего эффекта; рекомендован интервал не менее 24 ч между приемом фроватриптана и других триптанов. Нежелательные реакции могут развиваться чаще при одновременном применении с другими триптанами (агонистами 5-НТ рецепторов).

Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО)

Одновременное применение не рекомендуется. Фроватриптан не является субстратом моноаминоксидазы-А (МАО-А), однако нельзя исключить потенциальный риск возникновения серотонинового синдрома или повышения артериального давления.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)

Одновременное применение с осторожностью. С селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин): увеличивается потенциальный риск повышения артериального давления, спазма коронарных сосудов и развития серотонинового синдрома. Для предотвращения развития указанных явлений необходимо строго придерживаться рекомендованных доз.

Метилэргометрин

Одновременное применение с осторожностью. С метилэргометрином: существует риск повышения артериального давления, спазма коронарных артерий.

Зверобоя трава (Hypericum perforatum)

С пероральными препаратами Зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum): может увеличиваться риск развития серотонинового синдрома. Нежелательные реакции могут развиваться чаще при одновременном применении с растительными препаратами, содержащими Зверобой продырявленный.

Гормональные контрацептивы системного действия

С оральными контрацептивами: концентрация фроватриптана в плазме крови увеличивается на 30% по сравнению с женщинами, не применявшими контрацептивы. При этом увеличения количества побочных эффектов не наблюдается.

Препарат можно применять только в том случае, если диагноз мигрени не вызывает сомнений. Препарат не показан для лечения гемиплегической, офтальмоплегической, базилярной форм мигрени.

Как и при применении других средств, предназначенных для купирования приступов мигрени, у пациентов, которым диагноз мигрень поставлен впервые, или у пациентов с мигренью, протекающей с атипичными симптомами, перед началом лечения головной боли необходимо исключить возможность наличия других серьезных неврологических заболеваний. Необходимо помнить, что у пациентов с мигренью имеется повышенный риск развития определенных цереброваскулярных осложнений (например, инсульта или транзиторной ишемической атаки).

Эффективность и безопасность препарата при его применении до развития головной боли в фазу ауры не подтверждена.

Подобно другим агонистам 5-НТ1 рецепторов, препарат нельзя применять у пациентов, которые находятся в группе риска развития кардиоваскулярной патологии, включая курильщиков или пациентов, находящихся на никотинзаместительной терапии, без предварительного исключения сердечно-сосудистых заболеваний. При этом особое внимание должно уделяться женщинам, находящимся в постклимактерическом периоде, и мужчинам старше 40 лет с указанными факторами риска. Отсутствие заболеваний сердечно-сосудистой системы не исключает возможности развития нежелательных реакций со стороны этой системы.

После приема препарата могут возникать такие преходящие нежелательные реакции, как боль или чувство стеснения в грудной клетке. Боль может быть интенсивной и иррадиировать в область шеи. Если имеются основания полагать, что эти симптомы являются проявлением ишемической болезни сердца, дальнейший прием препарата необходимо немедленно прекратить; необходимо провести соответствующее диагностическое обследование.

Пациентов необходимо проинформировать о симптомах возможных реакций гиперчувствительности, включающих кожные реакции, ангионевротический отек и анафилаксию. В случае развития серьезных аллергических реакций/реакций гиперчувствительности необходимо немедленно прекратить применение препарата и не следует принимать его повторно.

Рекомендуется подождать 24 ч после приема препарата до применения эрготаминсодержащих препаратов. Должно так же пройти 24 ч после приема эрготаминсодержащих препаратов до применения препарата.

При однократном приеме внутрь препарата (2,5 мг) у здоровых добровольцев пожилого возраста в отдельных случаях отмечались преходящие изменения систолического артериального давления (в пределах нормальных значений).

В случае слишком частого приема препарата (повторные приемы в течение нескольких дней подряд) фроватриптан может накапливаться в организме, что приводит к увеличению частоты возникновения нежелательных реакций. Нельзя превышать рекомендованную дозу фроватриптана.

Длительное применение любых обезболивающих средств для купирования головной боли может приводить к ее усугублению. При подозрении на развитие подобного состояния прием препарата необходимо прекратить и обратиться за консультацией к врачу. У пациентов с частой или ежедневной головной болью, регулярно принимающих обезболивающие средства, необходимо учитывать возможность развития головной боли вследствие чрезмерного применения обезболивающих средств.

Нежелательные реакции могут развиваться чаще при одновременном применении с другими триптанами (агонистами 5-НТ рецепторов) и растительными препаратами, содержащими Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

Исследования по влиянию на способность к управлению транспортными средствами и механизмами не проводились. Сонливость может быть как симптомом мигрени, так и появиться в результате применения фроватриптана. Поэтому во время эпизода мигрени и при применении фроватриптана необходимо воздержаться от управления транспортными средствами и от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.