Фреманезумаб (Fremanezumab)

Механизм действия

Фреманезумаб — полностью гуманизированное моноклональное антитело класса IgG2Δα/κ, которое специфично связывается с лигандом кальцитонин-ген родственного пептида (Calcitonin gene-related peptide, CGRP) и блокирует связывание α- и β-изоформ CGRP с рецептором CGRP. Точный механизм действия, посредством которого фреманезумаб предупреждает приступы мигрени, неизвестен, однако предполагается, что благоприятный эффект достигается в результате модуляции системы тройничного нерва. Концентрация CGRP существенно увеличивается во время приступа мигрени и возвращается к норме после купирования головной боли.

Фреманезумаб высоко специфичен к CGRP и не связывается с другими близко родственными членами этого семейства пептидов (например, амилином, кальцитонином, интермедином и адреномедуллином).

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность предупреждения приступов эпизодической или хронической мигрени фреманезумабом оценивалась в двух многоцентровых рандомизированных, двойных-слепых, плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью 12 недель (исследование 1 и исследование 2). Все группы участников исследований были сбалансированы и сопоставимы в отношении демографических показателей и исходной характеристики заболевания. Пожилые лица (старше 70 лет), пациенты, ежемесячно использующие опиоиды или барбитураты более 4 дней, пациенты с инфарктом миокарда, цереброваскулярными и тромбоэмболическими событиями в анамнезе исключались из исследований.

Всасывание. После однократного подкожного введения в дозе 225 мг и 675 мг медиана времени достижения максимальной концентрации (Tmax) фреманезумаба составляет от 5 до 7 дней, а фармакокинетические параметры носят пропорциональный характер. Абсолютная биодоступность в диапазоне дозировок от 225 мг до 900 мг составляет от 55% до 66%. При применении препарата в дозе 225 мг подкожно 1 раз в месяц и 675 мг подкожно 1 раз в 3 месяца равновесная концентрация отмечалась спустя приблизительно 168 дней (около 6 месяцев) после начала лечения. Медиана коэффициента накопления при назначении 1 раз в месяц и 1 раз в 3 месяца составляет около 2,4 и 1,2 соответственно.

Распределение. Объем распределения после подкожного введения в дозах 225 мг, 675 мг и 900 мг — 3,6 л.

Биотрансформация. Аналогично другим моноклональным антителам, фреманезумаб распадается под действием протеолитических ферментов до низкомолекулярных пептидов и аминокислот.

Элиминация. Общий клиренс фреманезумаба составляет около 0,09 л/сут, период полувыведения (Т½) — 30 дней. Образующиеся в ходе метаболизма низкомолекулярные пептиды и аминокислоты участвуют в de novo синтезе белков либо выводятся через почки.

Особые группы. В рамках популяционного фармакокинетического анализа, проведенного на основании данных, полученных у 2546 пациентов, определялось влияние возраста, расы, пола и массы тела на эффективность препарата; коррекция дозы при массе тела от 43,5 кг до 131,8 кг не требуется. Данные о соотношении экспозиции и эффективности фреманезумаба у пациентов с массой тела более 132 кг отсутствуют.

Нарушение функции печени или почек, как ожидается, не отразится на фармакокинетике фреманезумаба: популяционный фармакокинетический анализ сводных данных клинических исследований не выявил различий в фармакокинетике у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью относительно пациентов с нормальной функцией печени. Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью в клинических исследованиях фреманезумаба не участвовали.

• Гиперчувствительность к фреманезумабу.
• Детский и подростковый возраст до 18 лет (безопасность и эффективность у данной группы пациентов не установлены).

• Пациенты с серьезными сердечно-сосудистыми заболеваниями (пациенты со значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, сосудистой ишемией или тромботическими событиями в анамнезе — острое нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, микроинсульты, тромбоз глубоких вен, легочная эмболия — исключались из клинических исследований; безопасность и эффективность препарата у таких пациентов не установлены).

Беременность. Рекомендуется избегать применения препарата в период беременности. Данные о применении препарата у беременных женщин ограничены. Результаты доклинических испытаний фармакологической безопасности, токсичности при многократном назначении, а также токсичности в отношении репродуктивной функции и потомства свидетельствуют об отсутствии прямого или опосредованного неблагоприятного влияния лекарственного средства на репродуктивную функцию человека. Поскольку фреманезумаб относится к моноклональным антителам, исследований генотоксичности или канцерогенности не проводилось.

Лактация. Сведения о проникновении фреманезумаба в грудное молоко, влиянии на вскармливаемого грудью ребенка или выработку молока отсутствуют. В первые дни после родов человеческие антитела класса IgG выделяются с грудным молоком, однако вскоре их концентрация в нем снижается; в этот короткий период времени нельзя исключить риск для ребенка. Впоследствии вопрос о применении лекарственного препарата во время грудного вскармливания можно рассматривать только при клинической необходимости.

Данные о влиянии фреманезумаба на фертильность у человека отсутствуют. На основании результатов доклинических исследований терапия препаратом не предполагает отрицательного воздействия на фертильность.

Способ применения. Препарат предназначен только для подкожного введения в область живота, бедра или плеча, с чередованием мест инъекций при последующих введениях. Внутривенное или внутримышечное введение недопустимо. Инъекция может быть проведена медицинским персоналом, пациентом и/или ухаживающими за ним лицами после соответствующего обучения. Решение о длительности курса лечения принимает лечащий врач.

Режим дозирования

Препарат назначается пациентам, имеющим 4 и более дней с мигренью в месяц; терапию следует начинать под руководством врача, имеющего опыт в диагностике и лечении мигрени. Доступны два режима дозирования: 1) 1 раз в месяц — одна подкожная инъекция 225 мг; 2) 1 раз в три месяца — 675 мг посредством трех последовательных инъекций по 225 мг. При переходе с одного режима на другой новую дозу назначают в следующий запланированный день согласно предыдущему режиму терапии. После начала терапии фреманезумабом сопутствующее профилактическое лечение мигрени может быть продолжено при наличии клинической необходимости. Эффективность терапии следует оценивать через 3 месяца после ее начала; решение о продолжении лечения принимается индивидуально, оценку необходимости продолжения терапии рекомендуется проводить регулярно.

Пропущенная доза: ввести как можно скорее; возмещение путем удвоения дозы не требуется.

Особые группы пациентов: у пациентов старше 65 лет данные ограничены, коррекция дозы, исходя из результатов популяционного фармакокинетического анализа, не требуется; у пациентов с легкой или умеренной почечной или печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется; у детей и подростков до 18 лет препарат противопоказан.

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 и < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100); редко (≥ 1/10000 и < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Симптомы. Максимальная доза препарата в ходе клинических исследований составила 2000 мг при внутривенном введении. Развитие нежелательных реакций и дозолимитирующей токсичности не наблюдалось.

Лечение. В случае передозировки пациенту рекомендуется находиться под наблюдением врача с целью обнаружения возможных нежелательных реакций. При необходимости проводить симптоматическое лечение.

Общие сведения

Официальных клинических исследований лекарственного взаимодействия с фреманезумабом не проводилось. Исходя из свойств фреманезумаба (гуманизированное моноклональное антитело) фармакологические лекарственные взаимодействия маловероятны.

Лекарственные средства для купирования приступов мигрени и средства профилактического лечения мигрени

Одновременное применение лекарственных препаратов, принимаемых для лечения приступа мигрени (в частности, анальгетиков, алкалоидов спорыньи и триптанов), и препаратов для профилактического лечения мигрени не повлияло на фармакокинетику фреманезумаба.

Серьезные реакции гиперчувствительности. В редких случаях при применении фреманезумаба отмечались анафилактические реакции. Реакции возникали в течение 24 часов после введения препарата, однако в некоторых случаях реакции отмечались позднее. Пациенты должны быть предупреждены о симптомах, связанных с реакциями гиперчувствительности. В случае возникновения серьезных реакций гиперчувствительности необходимо начать соответствующую терапию и прекратить лечение фреманезумабом.

Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Из клинических исследований исключались пациенты со значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, сосудистой ишемией или тромботическими событиями, такими как острое нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, микроинсульты, тромбоз глубоких вен или легочная эмболия. Безопасность и эффективность препарата у таких пациентов не установлены.

Препарат не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. В случае развития побочного действия следует соблюдать осторожность.