Фостемсавир (Fostemsavir)

Механизм действия. Фостемсавир представляет собой пролекарственный препарат без значительной противовирусной активности, который гидролизуется до активной формы — темсавира — при расщеплении фосфонооксиметильной группы in vivo. Темсавир связывается непосредственно с субъединицей gp120 внутри гликопротеина оболочки ВИЧ-1 gp160 и избирательно ингибирует взаимодействие между вирусом и клеточным рецептором CD4, тем самым предотвращая проникновение вируса в клетки организма хозяина и их инфицирование.

Противовирусная активность в культуре клеток. Темсавир проявлял различную активность в отношении подтипов ВИЧ-1. Значение ИК50 темсавира в отношении клинических изолятов подтипов A, B, B', C, D, F, G и CRF01_AE в мононуклеарных клетках периферической крови варьировало от 0,01 до >2000 нМ. Темсавир был неактивен в отношении ВИЧ-2. Из-за высокой частоты полиморфизма S375H (98 %) и S375M/M426L/M434I (100 %) темсавир неактивен в отношении группы O и группы N. В отношении панели из 1337 клинических изолятов, протестированных с помощью анализа PhenoSense Entry, среднее значение ИК50 составило 1,73 нМ (диапазон от 0,018 до >5000 нМ). К протестированным изолятам относились подтипы B (n = 881), C (n = 156), F1 (n = 48), A (n = 43), BF1 (n = 29), BF (n = 19), A1 (n = 17) и CRF01_AE (n = 5). Подтип CRF01_AE был связан с более высокими значениями ИК50 (для 5 из 5 изолятов значения ИК50 темсавира составляли >100 нМ). На основании имеющихся данных считается, что изолят CRF01_AE обладает естественной резистентностью к темсавиру из-за наличия полиморфизмов в положениях S375H и M475I. Противовирусная активность в сочетании с другими противовирусными препаратами. При исследовании темсавира in vitro не наблюдался антагонизм с абакавиром, диданозином, эмтрицитабином, ламивудином, ставудином, тенофовира дизопроксилом, зидовудином, эфавирензом, невирапином, атазанавиром, индинавиром, лопинавиром, ритонавиром, саквинавиром, энфувиртидом, маравироком, ибализумабом, делавирдином, рилпивирином, дарунавиром, долутегравиром или ралтегравиром. Кроме того, противовирусные препараты без собственной активности в отношении ВИЧ (энтекавир, рибавирин) не оказывают видимого влияния на активность темсавира. Резистентность in vitro. При проведении серийного пассажа лабораторных штаммов LAI, NL4-3 или Bal с возрастающими концентрациями темсавира на протяжении от 14 до 49 дней в gp120 происходила замена в положениях L116, A204, M426, M434 и M475. Были исследованы фенотипы рекомбинантных штаммов вируса LAI, содержащие замены, отобранные при проведении пассажа с темсавиром. Кроме того, были оценены фенотипы вирусов с заменами в положении S375, которые были выявлены в образцах, полученных до начала терапии в клинических исследованиях фостемсавира. Фенотипы, которые считались клинически значимыми, представлены ниже (фенотипы вирусов с заменами в положениях L116 и A204 не считаются клинически значимыми и исключены). Темсавир оставался активным в отношении CD4-независимых вирусов лабораторного происхождения. Перекрестная резистентность. Отсутствуют данные, свидетельствующие о перекрестной резистентности к антиретровирусным препаратам других классов. Темсавир сохранял активность в отношении вирусов дикого типа, резистентных к ингибитору интегразы (ИнИ) ралтегравиру; ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (ННИОТ) рилпивирину и эфавирензу; нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ) абакавиру, ламивудину, тенофовиру, зидовудину и ингибиторам протеазы (ИП) атазанавиру и дарунавиру. Кроме того, абакавир, тенофовир, эфавиренз, рилпивирин, атазанавир, дарунавир и ралтегравир сохраняли активность в отношении сайт-специфичных мутантных вирусов со сниженной чувствительностью к темсавиру (S375M, M426L или M426L + M475I). Перекрестная резистентность между темсавиром и маравироком или энфувиртидом не наблюдалась. Темсавир проявлял активность в отношении вирусов, резистентных к энфувиртиду. Некоторые CCR5-тропные, резистентные к маравироку вирусы демонстрировали пониженную чувствительность к темсавиру, однако абсолютной корреляции между резистентностью к маравироку и сниженной чувствительностью к темсавиру обнаружено не было. В исследовании IIa фазы (206267) маравирок и энфувиртид сохраняли активность в отношении оболочек вируса со сниженной чувствительностью к темсавиру и с заменами S375H, M426L или M426L + M475I. Темсавир проявлял активность в отношении нескольких вирусов, резистентных к ибализумабу. Ибализумаб сохранял активность в отношении сайт-специфичных мутантных вирусов со сниженной чувствительностью к темсавиру (S375M, M426L или M426L + M475I). В исследовании BRIGHTE была идентифицирована замена ВИЧ-1 gp120 E202 — возникающая при лечении редкая замена, которая может снизить чувствительность к темсавиру и, в зависимости от последовательностей оболочки, также может привести к снижению чувствительности к ибализумабу. Вирусологический ответ на 8-й день в зависимости от генотипа и фенотипа в исследовании BRIGHTE. В исследовании III фазы (BRIGHTE [205888]) с участием взрослых пациентов с обширным опытом терапии на 8-й день оценивали влияние полиморфизмов, связанных с резистентностью (ПСР) к gp120, на ответ на функциональную монотерапию фостемсавиром. Присутствие ПСР к gp120 в основных активных центрах S375, M426, M434 или M475 сопровождалось меньшим общим снижением концентрации РНК ВИЧ-1 и меньшим количеством пациентов, у которых было достигнуто снижение уровня РНК ВИЧ-1 >0,5 log10 по сравнению с пациентами без изменений в этих активных центрах: в рандомизированной когорте фостемсавира (N = 203) при отсутствии ПСР к gp120 в заранее определенных центрах (n = 106) снижение >1,0 log10 отмечено у 51 %, от >0,5 до ≤1,0 log10 — у 24 %, ≤0,5 log10 — у 23 %; при наличии заранее определенных ПСР к gp120 (S375H/I/M/N/T, M426L, M434I, M475I; n = 88) — у 41 %, 14 % и 42 % соответственно. Кратность изменения (КИ) чувствительности к темсавиру в изолятах пациентов при скрининге сильно варьировала в диапазоне от 0,06 до 6651. В популяции ITT-E (популяция всех пациентов с назначенным лечением, получавших хотя бы одну дозу препарата) на 8-й день оценивали влияние фенотипа при скрининге на снижение вирусной нагрузки >0,5 log10 при терапии фостемсавиром: при значении КИ ИК50 0–3 — 96/138 (70 %), >3–10 — 11/13 (85 %), >10–200 — 12/23 (52 %), >200 — 7/20 (35 %), значение КИ ИК50 не указано — 5/9 (56 %). Хотя, по-видимому, наблюдается тенденция к снижению клинического ответа при более высоких значениях ИК50 темсавира, эта исходная переменная не может достоверно предсказать результаты по эффективности в предполагаемой популяции для применения препарата. Противовирусная активность в отношении подтипа AE. В группе М ВИЧ-1 темсавир продемонстрировал значительно сниженную противовирусную активность в отношении изолятов подтипа AE. Препарат не рекомендуется применять для лечения инфекций, вызванных штаммами ВИЧ-1 подтипа CRF01_AE группы M. Генотипирование вирусов подтипа AE позволило выявить полиморфизмы в положениях аминокислот S375H и M475I гликопротеина gp120, которые сопровождались сниженной чувствительностью к фостемсавиру. Подтип AE является преобладающим подтипом в Юго-Восточной Азии, но в других регионах встречается редко. У двух пациентов в рандомизированной когорте при скрининге был выявлен вирус подтипа AE. У одного пациента (КИ ИК50 >4747 и замены в gp120 в положениях S375H и M475I на исходном уровне) на 8-й день отсутствовал ответ на терапию фостемсавиром. Второй пациент (КИ ИК50 = 298 и замена в gp120 в положении S375N на исходном уровне) во время функциональной монотерапии получал плацебо. У обоих пациентов на 96-й неделе при применении фостемсавира в сочетании с оптимизированной фоновой терапией (ОФТ), включавшей долутегравир, концентрация РНК ВИЧ составляла <40 копий/мл. Возникновение резистентности in vivo. В рандомизированной когорте у 25 % (69/272) пациентов была отмечена вирусологическая неудача при анализе на 96-й неделе. В общей сложности 50 % (26/52) поддающихся оценке пациентов с вирусологической неудачей в рандомизированной когорте являлись носителями вируса с генотипическими заменами в 4 основных активных центрах гликопротеина gp120, возникшими во время лечения (S375, M426, M434 и M475). Медиана КИ ИК50 темсавира на момент вирусологической неудачи в изолятах, полученных от рандомизированных поддающихся оценке пациентов, с возникшими заменами в положениях 375, 426, 434 или 475 гликопротеина gp120 (n = 26) составляла 1755 по сравнению с 3-кратным изменением в изолятах без возникших замен в этих положениях gp120 (n = 26). Из 25 поддающихся оценке пациентов в рандомизированной когорте с вирусологической неудачей и возникшими заменами S375N и M426L и (реже) S375Н/M, M434I и M475I у 88 % (22/25) коэффициент КИ ИК50 темсавира составлял более 3 (коэффициент КИ — это КИ ИК50 темсавира во время лечения по сравнению с исходным уровнем). В общей сложности у 21/69 (30 %) изолятов вируса, выделенных у пациентов с вирусологической неудачей в рандомизированной когорте, при скрининге была выявлена генотипическая или фенотипическая резистентность по крайней мере к одному препарату ОФТ. В 48 % (31/64) случаев вирусологической неудачи, для которых были получены данные после исходного уровня, у изолятов вируса была выявлена возникшая резистентность по крайней мере к одному препарату ОФТ. В нерандомизированной когорте вирусологическая неудача наблюдалась в 51 % (50/99) случаев на 96-й неделе. В то время как при скрининге доля изолятов вируса с заменами в gp120, связанными с резистентностью, была сходной у пациентов в рандомизированной и нерандомизированной когортах, на момент вирусологической неудачи доля изолятов вируса с возникшими заменами в gp120, связанными с резистентностью, была больше среди пациентов в нерандомизированной когорте (75 % по сравнению с 50 %). Медиана КИ ИК50 темсавира на момент вирусологической неудачи среди изолятов с возникшими заменами в положениях 375, 426, 434 или 475, полученных от поддающихся оценке пациентов из нерандомизированной когорты (n = 33), составляла 4216 по сравнению с 402 для изолятов без замен в этих положениях (n = 11). Из 32 поддающихся оценке случаев вирусологической неудачи в нерандомизированной когорте с возникшими заменами S375N и M426L и (реже) S375H/M, M434I и M475I, в 91 % (29/32) случаев коэффициент КИ ИК50 темсавира составлял более 3. В общей сложности у 45/50 (90 %) изолятов вируса, выделенных у пациентов с вирусологической неудачей в нерандомизированной когорте, при скрининге была выявлена генотипическая или фенотипическая резистентность по крайней мере к одному препарату ОФТ. В 55 % (27/49) случаев вирусологической неудачи, для которых были получены данные после исходного уровня, у изолятов вируса была выявлена возникшая резистентность по крайней мере к одному препарату ОФТ. Возникшие замены, связанные с резистентностью в белке оболочки вируса (рандомизированная / нерандомизированная когорта, среди пациентов с вирусологической неудачей и доступными данными после исходного уровня): S375H — 1/52 (2 %) / 2/44 (5 %); S375M — 1/52 (2 %) / 3/44 (7 %); S375N — 13/52 (25 %) / 17/44 (39 %); M426L — 17/52 (33 %) / 21/44 (48 %); M434I — 5/52 (10 %) / 4/44 (9 %); M475I — 6/52 (12 %) / 5/44 (11 %). Влияние на показатели электрокардиограммы. В рандомизированном, двойном слепом, перекрестном исследовании с тщательным анализом интервала QT, с контролем по плацебо и активному препарату, 60 здоровых добровольцев принимали внутрь плацебо, фостемсавир в дозе 1200 мг 1 раз в сутки, фостемсавир в дозе 2400 мг 2 раза в сутки и моксифлоксацин в дозе 400 мг (активный контроль), которые были распределены случайным образом. Фостемсавир, применяемый в дозе 1200 мг 1 раз в сутки, не оказывал клинически значимого влияния на интервал QTc, поскольку максимальное среднее изменение QTc по сравнению с исходным уровнем, согласованное по времени (верхняя граница двустороннего доверительного интервала 90 %), с поправкой на плацебо, с коррекцией по формуле Фредерика (QTcF) составило 4,3 (6,3) мс (ниже клинически значимого порога в 10 мс). Однако прием фостемсавира в дозе 2400 мг 2 раза в сутки в течение 7 суток сопровождался клинически значимым удлинением интервала QTc, поскольку максимальное среднее изменение интервала QTcF по сравнению с исходным уровнем, согласованное по времени (верхняя граница двустороннего доверительного интервала 90 %), с поправкой на плацебо составило 11,2 (13,3) мс. Прием фостемсавира в дозе 600 мг 2 раза в сутки в равновесном состоянии приводил к средней Cmax темсавира примерно в 4,2 раза ниже, чем концентрация темсавира, которая, как предполагалось, увеличивает интервал QTcF на 10 мс. Клиническая эффективность и безопасность. Эффективность фостемсавира у ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов с обширным опытом терапии подтверждается данными частично рандомизированного, международного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования III фазы BRIGHTE (205888), проведенного с участием 371 инфицированного ВИЧ-1 пациента с обширным опытом терапии и с резистентностью к препаратам нескольких классов. Все пациенты должны были иметь вирусную нагрузку ≥400 копий/мл, и для них должно было оставаться не более 2 классов антиретровирусных препаратов на исходном уровне в связи с резистентностью, непереносимостью, противопоказаниями или по иным соображениям безопасности. На момент скрининга пациенты из рандомизированной когорты принимали один или не более двух полностью активных и доступных антиретровирусных препаратов, которые можно было комбинировать в рамках эффективного фонового режима. 272 пациента получали в слепом режиме фостемсавир в дозе 600 мг 2 раза в сутки (n = 203) или плацебо (n = 69) в дополнение к их текущему неэффективному режиму в течение 8 дней функциональной монотерапии. После 8-го дня рандомизированные пациенты получали фостемсавир в открытом режиме в дозе 600 мг 2 раза в сутки в сочетании с оптимизированной фоновой терапией (ОФТ). В рандомизированной когорте были получены первичные доказательства эффективности фостемсавира. В нерандомизированной когорте 99 пациентов, для которых на момент скрининга были недоступны полностью активные зарегистрированные антиретровирусные препараты, получали в открытом режиме фостемсавир в дозе 600 мг 2 раза в сутки в сочетании с ОФТ, начиная с 1-го дня. В качестве одного из компонентов ОФТ было разрешено применение лекарственных препаратов, проходящих клинические испытания. Исходные характеристики популяции ITT-E: медиана возраста — 49 лет (≥65 лет — 3 %), мужской пол — 78 %, европеоидная раса — 70 %, медиана исходной концентрации РНК ВИЧ-1 — 4,6 log10 копий/мл, медиана исходного числа клеток CD4+ — 80 клеток/мм3 (<200 клеток/мм3 — 75 %), СПИД в анамнезе — 86 %, продолжительность лечения ВИЧ-инфекции >15 лет — 70 %, пять и более предшествующих режимов АРТ — 85 %, сопутствующая инфекция вируса гепатита В и/или С — 8 %. Результаты анализа первичной конечной точки, основанного на скорректированном среднем снижении концентрации РНК ВИЧ-1 в рандомизированной когорте с 1-го по 8-й день, продемонстрировали превосходство фостемсавира над плацебо (снижение 0,79 log10 по сравнению с 0,17 log10 соответственно; p<0,0001, популяция ITT-E). На 8-й день 65 % (131/203) и 46 % (93/203) пациентов достигли снижения вирусной нагрузки по сравнению с исходным уровнем на >0,5 log10 копий/мл и 1 log10 копий/мл соответственно в группе фостемсавира по сравнению с 19 % (13/69) и 10 % (7/69) пациентов соответственно в группе плацебо. По данным анализа подгрупп рандомизированные пациенты, получавшие лечение фостемсавиром, с исходным уровнем РНК ВИЧ-1 >1000 копий/мл достигли медианы снижения вирусной нагрузки 1,02 log10 копий/мл на 8-й день по сравнению со снижением 0,00 log10 копий/мл у пациентов, получавших плацебо в слепом режиме. Медиана изменения концентрации РНК ВИЧ-1 log10 копий/мл с 1-го по 8-й день при функциональной монотерапии фостемсавиром была сходной у пациентов с вирусом подтипа B и вирусом любого другого подтипа (F1, BF1 и C). Для вируса подтипа A1 (n = 2) и AE (n = 1) наблюдалось снижение медианы ответа на 8-й день, но размер выборки был ограничен. Вирусологические результаты по данным одномоментного анализа ITT-E в рандомизированной когорте (N = 272): доля пациентов с РНК ВИЧ-1 <40 копий/мл составила 53 %, 54 % и 60 % на 24-й, 48-й и 96-й неделе соответственно (РНК ВИЧ-1 ≥40 копий/мл — 40 %, 38 % и 30 %). Доля пациентов с вирусной нагрузкой РНК ВИЧ-1 <200 копий/мл составила 68 %, 69 % и 64 %, а с РНК ВИЧ-1 <400 копий/мл — 75 %, 70 % и 64 % на 24-й, 48-й и 96-й неделе соответственно. Среднее изменение числа Т-клеток CD4+ по сравнению с исходным уровнем продолжало увеличиваться с течением времени (90 клеток/мм3 на 24-й неделе, 139 клеток/мм3 на 48-й неделе и 205 клеток/мм3 на 96-й неделе). У пациентов с самым низким исходным числом Т-клеток CD4+ (<20 клеток/мм3) наблюдалось аналогичное увеличение числа клеток CD4+ с течением времени по сравнению с пациентами с более высоким исходным числом Т-клеток CD4+ (>50, >100, >200 клеток/мм3). Ответ (РНК ВИЧ-1 <40 копий/мл на 96-й неделе) зависел от исходной вирусной нагрузки (<100 000 копий/мл — 65 %, ≥100 000 копий/мл — 49 %), исходного числа клеток CD4+ (<20 клеток/мм3 — 46 %, ≥200 клеток/мм3 — 74 %) и числа полностью активных классов антиретровирусных препаратов в первичной ОФТ (0 — 19 %, 1 — 65 %, 2 — 60 %); при использовании долутегравира в составе ОФТ ответ составил 64 %, без долутегравира — 40 %. В нерандомизированной когорте (N = 99; пациенты, для которых на момент скрининга не были доступны полностью активные зарегистрированные антиретровирусные препараты) доля пациентов с РНК ВИЧ-1 <40 копий/мл составляла 37 %, 38 % и 37 %, с РНК ВИЧ-1 <200 копий/мл — 42 %, 43 % и 39 %, а с РНК ВИЧ-1 <400 копий/мл — 44 %, 44 % и 40 % на 24-й, 48-й и 96-й неделе соответственно (ITT-E, алгоритм одномоментного анализа). Среднее изменение числа клеток CD4+ по сравнению с исходным уровнем увеличивалось с течением времени: 41 клетка/мм3 на 24-й неделе, 64 клетки/мм3 на 48-й неделе и 119 клеток/мм3 на 96-й неделе.

Фармакокинетика темсавира после приема фостемсавира сопоставима у здоровых добровольцев и инфицированных ВИЧ-1 пациентов. У инфицированных ВИЧ-1 пациентов межсубъектная вариабельность для Cmax и AUC темсавира в плазме крови составляла от 20,5 до 63 %, а для C12 — от 20 до 165 %. Межсубъектная вариабельность клиренса при приеме внутрь и объема распределения в центральном компартменте при приеме внутрь была оценена в анализе популяционной фармакокинетики у здоровых добровольцев из выбранных исследований I фазы и у инфицированных ВИЧ-1 пациентов и составила 43 % и 48 % соответственно.

Всасывание. Фостемсавир представляет собой пролекарственный препарат, который метаболизируется до темсавира щелочной фосфатазой в просвете тонкого кишечника и обычно не обнаруживается в плазме крови после приема внутрь. Активная форма — темсавир — легко всасывается, и среднее время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Tmax) составляет 2 часа после приема препарата (натощак). Темсавир всасывается в тонком кишечнике и слепой кишке/проксимальном отделе восходящей ободочной кишки. Фармакокинетические параметры темсавира после многократного приема внутрь фостемсавира в дозе 600 мг 2 раза в сутки у инфицированных ВИЧ-1 взрослых пациентов (среднее геометрическое, CV %; на основании анализа популяционной фармакокинетики, при приеме с пищей или без нее, в комбинации с другими антиретровирусными препаратами): Cmax — 1,77 мкг/мл (39,9), AUC — 12,90 мкг×ч/мл (46,4), C12 — 0,478 мкг/мл (81,5). Абсолютная биодоступность темсавира после приема внутрь однократной дозы 600 мг фостемсавира составила 26,9 %.

Влияние приема пищи: биодоступность темсавира (AUC) не зависела от стандартного приема пищи (приблизительно 423 ккал, 36 % жира), но увеличивалась на 81 % при приеме пищи с высоким содержанием жиров (приблизительно 985 ккал, 60 % жира). Данные изменения не считаются клинически значимыми. Независимо от калорийности и содержания жира, прием пищи не оказывал влияние на Cmax темсавира в плазме крови.

Распределение. Согласно данным, полученным in vivo, темсавир примерно на 88 % связывается с белками плазмы крови человека. Человеческий сывороточный альбумин вносит основной вклад в связывание темсавира с белками плазмы крови у человека. Объем распределения темсавира в равновесном состоянии после внутривенного введения оценивается в 29,5 л. Отношение Cmax общего углерода с радиоактивной меткой в крови к его Cmax в плазме крови составляло приблизительно 0,74, что указывает на минимальную связь темсавира или его метаболитов с эритроцитами. Свободная фракция темсавира в плазме крови составляла приблизительно от 12 до 18 % у здоровых добровольцев, 23 % у пациентов с тяжелым нарушением функции печени, 19 % у пациентов с тяжелым нарушением функции почек и 12 % у пациентов, инфицированных ВИЧ-1.

Биотрансформация. In vivo темсавир метаболизируется главным образом посредством гидролиза эстеразой (36,1 % полученной дозы), а также CYP3A4-опосредованным окислительным путем (21,2 % полученной дозы). Другие метаболиты, не связанные с CYP3A4, составляют 7,2 % полученной дозы. Глюкуронизация является второстепенным метаболическим путем (<1 % полученной дозы). Темсавир подвергается интенсивному метаболизму, поэтому только 3 % от полученной дозы выводится с мочой и через кишечник. Темсавир подвергается биотрансформации с образованием двух преобладающих циркулирующих неактивных метаболитов — BMS-646915 (продукт гидролиза) и BMS-930644 (продукт N-деалкилирования).

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами: на основании данных, полученных in vitro, и клинических данных о лекарственном взаимодействии, при одновременном применении фостемсавира с субстратами CYP, уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазами (UGT), P-gp, белком множественной лекарственной резистентности (MRP)2, экспортирующей помпой желчных кислот (BSEP), полипептидом, котранспортирующим таурохолат натрия (NTCP), OAT1, OAT3, переносчиками органических катионов (OCT)1 и OCT2 существенные взаимодействия не ожидаются. На основании данных, полученных in vitro, темсавир и два его метаболита (BMS-646915 и BMS-930644) ингибировали белок формирования множественной лекарственной резистентности и выведения токсинов (MATE)1/2K; маловероятно, что это взаимодействие будет иметь клиническое значение.

Элиминация. Конечный период полувыведения темсавира составляет около 11 ч. Клиренс темсавира в плазме крови после внутривенного введения составлял 17,9 л/ч, а кажущийся клиренс после приема внутрь — 66,4 л/ч. После приема внутрь однократной дозы 300 мг 14C-меченного фостемсавира в исследовании баланса масс у человека 51 % и 33 % радиоактивности было выведено с мочой и через кишечник соответственно. На основании ограниченного сбора образцов желчи в этом исследовании (от 3 до 8 часов после введения препарата), желчный клиренс составлял 5 % от радиоактивной дозы, что позволяет предположить, что часть выведения через кишечник происходит за счет выведения с желчью.

Линейность (нелинейность). После однократного и многократного приема таблеток фостемсавира с пролонгированным высвобождением у инфицированных ВИЧ-1 пациентов увеличение экспозиции темсавира в плазме крови (Cmax и AUC) было пропорционально дозе или в небольшой степени сверхпропорционально дозе.

Особые группы пациентов. Лица пожилого возраста. Популяционный фармакокинетический анализ темсавира с использованием данных, полученных у взрослых пациентов, инфицированных ВИЧ-1, показал отсутствие клинически значимого влияния возраста на экспозицию темсавира. Данные по фармакокинетике темсавира у пациентов в возрасте старше 65 лет ограничены. Пациенты пожилого возраста могут быть более подвержены удлинению интервала QT под воздействием применяемых лекарственных препаратов.

Почечная недостаточность. Влияние нарушения функции почек на экспозицию темсавира после однократного приема внутрь 600 мг фостемсавира оценивали в открытом исследовании с участием 30 взрослых пациентов с нормальной функцией почек, с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени, а также у пациентов с терминальной хронической почечной недостаточностью (ТХПН), находящихся на гемодиализе (n = 6 на группу). На основании данных о клиренсе креатинина (CLcr): 60 ≤ CLcr ≤ 89 (легкая степень), 30 ≤ CLcr < 60 (средняя степень), CLcr <30 мл/мин (тяжелая степень и ТХПН на гемодиализе), не наблюдалось клинически значимого влияния нарушения функции почек на параметры фармакокинетической экспозиции (Cmax и AUC) темсавира (общего и несвязанного). Среднее содержание несвязанной фракции темсавира в группе с тяжелым нарушением функции почек было примерно на 58 % выше, чем в группе с нормальной функцией почек. Среднее увеличение Cmax и AUC несвязанной фракции темсавира в плазме крови, прогнозируемое с помощью регрессионной модели, составляло ≤15 %, а для AUC ≤30 % в группах с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени. Cmax связанной и несвязанной фракции была ниже порогового значения Cmax, соответствующего повышению примерно в 4,2 раза (7500 нг/мл), установленного на основании зависимости «экспозиция-ответ» темсавира. Темсавир не выводится при гемодиализе в значительной степени: примерно 12,3 % полученной дозы выводилось за время 4-часового гемодиализа. Гемодиализ, начатый через 4 часа после приема темсавира, сопровождался повышением общей Cmax темсавира в плазме крови в среднем на 46 % и снижением AUC в среднем на 11 % по сравнению с фармакокинетикой без гемодиализа.

Печеночная недостаточность. Влияние нарушения функции печени на экспозицию темсавира после однократного приема 600 мг фостемсавира оценивали в открытом исследовании с участием 30 взрослых пациентов с нормальной функцией печени (n = 12), нарушением функции печени легкой (класс A по шкале Чайлд-Пью, n = 6), умеренной (класс B по шкале Чайлд-Пью, n = 6) и тяжелой (класс C по шкале Чайлд-Пью, n = 6) степени. У пациентов с нарушением функции печени от легкой до тяжелой степени отмечалось от 1,2- до 2,2-кратного повышения экспозиции как несвязанного, так и общего препарата в отношении Cmax и AUC. Однако верхние границы двустороннего 90 % доверительного интервала для влияния нарушения функции печени на Cmax общего и несвязанного темсавира в плазме крови были ниже порогового значения Cmax примерно в 4,2 раза (7500 нг/мл), установленного на основании зависимости «экспозиция-ответ» темсавира.

Пол. В популяционном фармакокинетическом анализе не было выявлено клинически значимое влияние пола на экспозицию темсавира. Из 764 пациентов, включенных в анализ, 216 (28 %) были женского пола.

Расовая принадлежность. В популяционном фармакокинетическом анализе не было выявлено клинически значимое влияние расовой принадлежности на экспозицию темсавира.

Дети. Фармакокинетика темсавира у детей младше 18 лет не изучалась.

• Лечение инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека 1-го типа (ВИЧ-1) с множественной лекарственной резистентностью, у взрослых в комбинации с другими антиретровирусными препаратами в ситуациях, когда невозможно подобрать иной режим супрессивной противовирусной терапии (Таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой, 600 мг [1])

• Гиперчувствительность к фостемсавиру.
• Одновременное применение с сильными индукторами CYP3A, включая, помимо прочего, карбамазепин, фенитоин, митотан, энзалутамид, рифампицин и зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

• Удлинение интервала QT в анамнезе.
• Одновременное применение с лекарственными препаратами с известным риском развития двунаправленной веретенообразной желудочковой тахикардии типа «пируэт» (например, амиодарон, дизопирамид, ибутилид, прокаинамид, хинидин, соталол).
• Ранее выявленное заболевание сердца.
• Пожилой возраст (пациенты пожилого возраста могут быть более восприимчивыми к удлинению интервала QT, обусловленному воздействием лекарственных препаратов).
• Одновременное применение с пероральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол, у пациентов с дополнительными факторами риска развития тромбоэмболических явлений.

Беременность. Данные по применению фостемсавира у беременных женщин отсутствуют или ограничены (менее 300 исходов беременностей). Исследования на животных не указывают на прямое или косвенное неблагоприятное воздействие в виде репродуктивной токсичности при уровне экспозиции темсавира в диапазоне рекомендованных клинических доз. У беременных самок крыс фостемсавир и/или его метаболиты проникают через плаценту и распределяются по всем тканям плода. Фостемсавир следует применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

В исследованиях на животных: хотя в отдельном исследовании распределения при пероральном введении 14C-меченного фостемсавира беременным самкам крыс было продемонстрировано эмбриофетальное воздействие, у этого вида животных не отмечалось влияние на эмбриофетальное развитие при экспозиции, до 200 раз превышающей экспозицию у человека при применении в РКД. У кроликов при экспозиции, до 30 раз превышающей экспозицию у человека при применении в РКД, воздействие на эмбриофетальное развитие также отсутствовало. У крыс при экспозиции, до 50 раз превышающей экспозицию у человека при применении в РКД, отсутствовало влияние на пренатальное и постнатальное развитие, включая достижение половой зрелости и усвоенную память у потомства. При экспозиции у самок, до 130 раз превышающей AUC у человека при применении в РКД, у потомства отмечалось снижение постнатальной выживаемости, вероятно, вследствие повышенной экспозиции темсавира посредством лактации.

Лактация. Женщинам, живущим с ВИЧ, рекомендуется не проводить грудное вскармливание во избежание передачи ВИЧ-инфекции ребенку. Неизвестно, выделяются ли фостемсавир/темсавир с грудным молоком у человека. Доступные токсикологические данные, полученные у крыс в период лактации, продемонстрировали выделение фостемсавира/темсавира с грудным молоком; темсавир присутствует в молоке крыс в период лактации и в крови детенышей крыс, подвергшихся его воздействию посредством лактации.

Отсутствуют данные о влиянии фостемсавира на фертильность у мужчин или женщин. Исследования на животных показали отсутствие влияния фостемсавира на фертильность самцов или самок в клинически значимых дозах.

У крыс при экспозиции темсавира, до 125 раз превышающей экспозицию у человека при применении в рекомендуемой клинической дозе (РКД), отсутствовало влияние на фертильность самцов, несмотря на тестикулярную и эпидидимальную токсичность. При экспозиции, в 186 раз превышающей экспозицию у человека при применении в РКД, влияние на фертильность самок и на ранний период беременности также отсутствовало.

Таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой, 600 мг (взрослые):

Препарат должен назначаться врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ-инфекции. Рекомендуемая доза составляет 600 мг 2 раза в сутки. Для приема внутрь. Препарат можно принимать независимо от приема пищи. Таблетку необходимо проглатывать целиком; таблетку не следует разжевывать, крошить или разламывать.

Пропущенная доза. Если пациент пропустил прием препарата, ему следует принять пропущенную дозу, как только он вспомнит об этом, за исключением случаев, когда наступает время приема следующей дозы. В этом случае следует проигнорировать пропущенную дозу и принять следующую дозу в соответствии с обычной схемой приема. Не следует принимать двойную дозу, чтобы компенсировать пропущенную дозу.

Особые группы пациентов.

Лица пожилого возраста. Данные о применении фостемсавира у пациентов в возрасте 65 лет и старше ограничены. Тем не менее, отсутствуют сведения о необходимости коррекции дозы у пациентов пожилого возраста по сравнению с более молодыми пациентами.

Пациенты с почечной недостаточностью. Пациентам с нарушением функции почек и пациентам, находящимся на гемодиализе, коррекция дозы не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Пациентам с нарушением функции печени коррекция дозы не требуется.

Дети. Безопасность и эффективность фостемсавира у детей в возрасте от 0 до 18 лет на данный момент не установлены. Данные отсутствуют.

Коррекция доз других лекарственных препаратов при одновременном применении. При одновременном применении с фостемсавиром рекомендуемая доза тенофовира алафенамида составляет 10 мг; доза этинилэстрадиола не должна превышать 30 мкг в сутки; для розувастатина и других статинов, являющихся субстратами OATP1B1/3 и/или BCRP, следует применять минимально возможную начальную дозу под тщательным контролем.

Нарушения со стороны иммунной системы

Синдром восстановления иммунитета — Часто

Психические нарушения

Бессонница — Часто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень часто

Головокружение — Часто

Периферическая нейропатия — Часто

Сонливость — Часто

Дисгевзия — Часто

Нарушения со стороны сердца

Удлинение интервала QT — Часто

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея — Очень часто

Тошнота — Очень часто

Боль в животе — Очень часто

Рвота — Очень часто

Диспепсия — Часто

Метеоризм — Часто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности трансаминаз — Часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь — Очень часто

Зуд — Часто

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Миалгия — Часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Утомляемость — Часто

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение уровня креатинина в крови — Часто

Повышение активности креатинфосфокиназы в крови — Часто

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1 000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1 000), очень редко (<1/10 000), включая отдельные случаи. Частота рассчитана на основании данных по безопасности, полученных у 570 пациентов (n = 370 в исследовании III фазы BRIGHTE на 144-й неделе и n = 200 в исследовании IIb фазы со средней продолжительностью 174 недели). Синдром восстановления иммунитета включает воспалительную реакцию при восстановлении иммунитета, возникающую со стороны центральной нервной системы. Периферическая нейропатия включает периферическую сенсорную нейропатию. Удлинение интервала QT основано на количестве пациентов, которые соответствовали критериям отмены препарата в связи с изменением интервала QTc; все случаи были бессимптомными. Боль в животе включает дискомфорт в животе, боль в животе и боль в верхней части живота. Повышение активности трансаминаз включает повышение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, печеночных ферментов и трансаминаз. Сыпь включает эритематозную, генерализованную, макулярную, макулопапулезную, папулезную, зудящую и везикулярную сыпь. Зуд включает кожный зуд и генерализованный кожный зуд. Бессимптомное повышение уровня креатинина, активности креатинфосфокиназы и печеночных ферментов в основном относилось к 1-й или 2-й степени тяжести и не требовало временного прекращения терапии.

Симптомы. В настоящее время данные о передозировке фостемсавиром ограничены.

Лечение. Специфическое лечение передозировки фостемсавиром отсутствует. В случае передозировки по необходимости следует проводить поддерживающее лечение пациента с надлежащим мониторингом. В связи с высокой степенью связывания темсавира с белками плазмы крови маловероятно, что диализ может способствовать значительному выведению его из организма. Дальнейшее лечение должно осуществляться в соответствии с клиническими показаниями или согласно рекомендациям государственного токсикологического центра, при его наличии.

Темсавир (активная форма фостемсавира) является субстратом P-гликопротеина (P-gp) и BCRP, но не является субстратом OATP1B1 или OATP1B3. Его биотрансформация в два циркулирующих метаболита — BMS-646915 и BMS-930644 — опосредована неидентифицированными эстеразами (36,1 %) и ферментом цитохрома (CYP) 3A4 (21,2 %) соответственно. In vitro темсавир ингибировал полипептиды-переносчики органических анионов (OATP) 1B1 и OATP1B3 (ИК50 = 32 и 16 мкМ соответственно); темсавир и два его метаболита (BMS-646915 и BMS-930644) ингибировали белок резистентности рака молочной железы (BCRP) (ИК50 = 12, 35 и от 3,5 до 6,3 мкМ соответственно). На основании этих данных ожидается влияние темсавира на фармакокинетику лекарственных препаратов, которые являются субстратами OATP1B1/3 или BCRP.

Сильные индукторы CYP3A

При одновременном применении фостемсавира с рифампицином, который является сильным индуктором CYP3A, наблюдалось значимое снижение концентрации темсавира в плазме крови (AUC ↓ 82 %, Cmax ↓ 76 %). Одновременное применение рифампицина может привести к потере вирусологического ответа на фостемсавир вследствие значительного снижения концентрации темсавира, вызванного сильной индукцией CYP3A. Поэтому одновременное применение фостемсавира и рифампицина противопоказано. Взаимодействие с другими сильными индукторами CYP3A4 не изучалось; тем не менее, их одновременное применение с фостемсавиром противопоказано. К ним относятся, помимо прочего, карбамазепин, фенитоин, митотан, энзалутамид, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

Сильные ингибиторы CYP3A4, BCRP и/или P-gp, фармакокинетические усилители

Фостемсавир можно назначать одновременно с сильными ингибиторами CYP3A4, BCRP и/или P-gp (например, кларитромицином, итраконазолом, позаконазолом и вориконазолом); исходя из результатов клинических исследований лекарственных взаимодействий с кобицистатом и ритонавиром, коррекция дозы не требуется. Кобицистат приводил к повышению концентрации темсавира в плазме крови (AUC ↑ 93 %, Cmax ↑ 71 %, Cτ ↑ 136 %) без клинически значимого влияния. Ритонавир приводил к повышению концентрации темсавира (AUC ↑ 45 %, Cmax ↑ 53 %, Cτ ↑ 44 %) без клинически значимого влияния; концентрация ритонавира значимо не изменялась. Коррекция дозы не требуется.

Ингибиторы протеазы ВИЧ

Атазанавир + ритонавир приводил к повышению концентрации темсавира (AUC ↑ 54 %, Cmax ↑ 68 %, Cτ ↑ 57 %) без клинически значимого влияния; концентрации атазанавира и ритонавира значимо не изменялись. Дарунавир + кобицистат приводил к повышению концентрации темсавира (AUC ↑ 97 %, Cmax ↑ 79 %, Cτ ↑ 124 %) без клинически значимого влияния. Дарунавир + ритонавир приводил к повышению концентрации темсавира (AUC ↑ 63 %, Cmax ↑ 52 %, Cτ ↑ 88 %) без клинически значимого влияния. Одновременное применение дарунавира + ритонавира с этравирином приводило к повышению концентрации темсавира (AUC ↑ 34 %, Cmax ↑ 53 %, Cτ ↑ 33 %) без клинически значимого влияния. Коррекция дозы не требуется.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Этравирин без усиленных ингибиторов протеазы приводил к снижению концентрации темсавира в плазме крови (AUC ↓ 50 %, Cmax ↓ 48 %, Cτ ↓ 52 %; индукция ферментов CYP3A). Поскольку это снижение не было клинически значимым, коррекция дозы не требуется. Взаимодействие с эфавирензом и невирапином не изучено; ожидается, что они могут привести к снижению концентрации темсавира в плазме крови без клинически значимого влияния. Коррекция дозы не требуется.

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Тенофовира дизопроксил: концентрация темсавира значимо не изменялась (AUC ↔, Cmax ↓ 1 %, Cτ ↑ 13 %); концентрация тенофовира повышалась (AUC ↑ 19 %, Cmax ↑ 18 %, Cτ ↑ 28 %). Коррекция дозы не требуется. Тенофовира алафенамид: взаимодействие не изучено; ожидается, что темсавир может привести к повышению концентрации тенофовира алафенамида в плазме крови без клинически значимого влияния за счет ингибирования OATP1B1/3 и/или BCRP. При одновременном применении с фостемсавиром рекомендуемая доза тенофовира алафенамида составляет 10 мг.

Ингибиторы проникновения в клетку и ингибиторы интегразы

Маравирок: концентрация темсавира значимо не изменялась (Cmax ↑ 13 %, AUC ↑ 10 %, Cτ ↓ 10 %); концентрация маравирока значимо не изменялась (AUC ↑ 25 %, Cmax ↑ 1 %, Cτ ↑ 37 %). Ралтегравир: значимого влияния на концентрации темсавира и ралтегравира не выявлено (по данным перекрестных сравнений исследований с историческими фармакокинетическими данными). Коррекция дозы не требуется.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы

Одновременное применение с фостемсавиром приводит к повышению концентрации розувастатина в плазме крови (AUC ↑ 69 %, Cmax ↑ 78 %) вследствие ингибирования OATP1B1/3 и/или BCRP темсавиром. Следует применять минимально возможную начальную дозу розувастатина под тщательным контролем. Взаимодействие с аторвастатином, питавастатином, флувастатином и симвастатином не изучалось; тем не менее, следует применять минимально возможную начальную дозу таких статинов, которые являются субстратами OATP1B1/3 и/или BCRP, под тщательным контролем нежелательных реакций, связанных с применением ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Правастатин: клинически значимое повышение концентрации правастатина в плазме крови не ожидается, поскольку он не является субстратом BCRP; коррекция дозы не требуется.

Противовирусные препараты прямого действия против вируса гепатита С

Гразопревир + элбасвир: взаимодействие не изучено. Темсавир может повышать концентрацию гразопревира в плазме крови до клинически значимой степени вследствие ингибирования OATP1B1/3. Одновременное применение фостемсавира с гразопревиром + элбасвиром не рекомендуется, поскольку повышение концентрации гразопревира может увеличить риск повышения активности аланинаминотрансферазы. Софосбувир, ледипасвир, велпатасвир, воксилапревир, омбитасвир, паритапревир, дасабувир, глекапревир, пибрентасвир, даклатасвир: взаимодействие не изучалось, однако темсавир может повышать концентрацию других ПППД ВГС в плазме крови без клинически значимого влияния. Коррекция дозы не требуется.

Пероральные контрацептивы

Этинилэстрадиол: концентрация повышалась (AUC ↑ 39 %, Cmax ↑ 40 %; ингибирование ферментов CYP и/или BCRP). Доза этинилэстрадиола не должна превышать 30 мкг в сутки; следует соблюдать особую осторожность пациентам с дополнительными факторами риска развития тромбоэмболических явлений. Норэтиндрона ацетат: значимых изменений концентрации не выявлено (AUC ↑ 8 %, Cmax ↑ 8 %); коррекция дозы не требуется.

Препараты, применяемые при опиоидной зависимости

Бупренорфин + налоксон: значимых изменений концентраций бупренорфина (AUC ↑ 30 %, Cmax ↑ 24 %) и норбупренорфина (AUC ↑ 39 %, Cmax ↑ 24 %) не выявлено. Метадон: значимых изменений концентраций R-метадона (AUC ↑ 13 %, Cmax ↑ 15 %) и S-метадона (AUC ↑ 15 %, Cmax ↑ 15 %) не выявлено. Коррекция дозы не требуется.

Блокаторы гистаминовых H2-рецепторов

Фамотидин: концентрация темсавира значимо не изменялась (AUC ↑ 4 %, Cmax ↑ 1 %, Cτ ↓ 10 %). При одновременном применении с лекарственными препаратами, повышающими pH желудочного сока, коррекция дозы не требуется.

Рифабутин

Рифабутин приводил к снижению концентрации темсавира в плазме крови (AUC ↓ 30 %, Cmax ↓ 27 %, Cτ ↓ 41 %; индукция ферментов CYP3A) без клинически значимого влияния; коррекция дозы не требуется. Одновременное применение рифабутина с ритонавиром приводило к повышению концентрации темсавира (AUC ↑ 66 %, Cmax ↑ 50 %, Cτ ↑ 158 %) без клинически значимого влияния; коррекция дозы не требуется.

Лекарственные препараты, удлиняющие интервал QT

Отсутствуют данные о возможном фармакодинамическом взаимодействии между фостемсавиром и лекарственными препаратами, которые удлиняют интервал QTc на электрокардиограмме. Однако на основании результатов исследования у здоровых добровольцев, в котором применение сверхтерапевтической дозы фостемсавира приводило к удлинению интервала QTc, фостемсавир следует принимать с осторожностью в случае одновременного применения с лекарственным препаратом с известным риском развития двунаправленной веретенообразной желудочковой тахикардии типа «пируэт» (например, с амиодароном, дизопирамидом, ибутилидом, прокаинамидом, хинидином или соталолом).

Препарат должен назначаться врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ-инфекции. Лекарственный препарат подлежит дополнительному мониторингу; специалистам системы здравоохранения рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях.

Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала антиретровирусной терапии (АРТ) возможно развитие воспалительной реакции на фоне бессимптомных оппортунистических инфекций или их остаточных явлений, что может стать причиной серьезного ухудшения состояния или усугубления симптоматики. Обычно эти реакции возникают в течение первых нескольких недель или месяцев после начала АРТ. Типичными примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая микобактериальная инфекция и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (P. carinii). Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и, при необходимости, лечения. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса, аутоиммунный гепатит, полимиозит и синдром Гийена-Барре) также наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иногда имело атипичное течение.

Удлинение интервала QTc. Было продемонстрировано, что доза фостемсавира, превышающая терапевтическую (при Cmax примерно в 4,2 раза больше терапевтической дозы), значительно удлиняет интервал QTc на электрокардиограмме. Препарат следует принимать с осторожностью у пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе, одновременно с лекарственными препаратами с известным риском развития двунаправленной веретенообразной желудочковой тахикардии типа «пируэт» (например, с амиодароном, дизопирамидом, ибутилидом, прокаинамидом, хинидином или соталолом), а также у пациентов с ранее выявленным заболеванием сердца. Пациенты пожилого возраста могут быть более восприимчивыми к удлинению интервала QT, обусловленному воздействием лекарственных препаратов.

Пациенты с коинфекцией вирусом гепатита B или C. Рекомендуется мониторинг биохимических показателей функции печени у пациентов с коинфекцией вирусом гепатита В и/или С. Пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, подвержены повышенному риску развития тяжелых и потенциально летальных нежелательных реакций со стороны печени. В случае проведения сопутствующей противовирусной терапии гепатита В или С следует ознакомиться с инструкциями по применению этих лекарственных препаратов.

Остеонекроз. Несмотря на то, что этиология данного заболевания является многофакторной (включая прием кортикостероидов, бифосфонатов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза чаще всего наблюдались у пациентов на поздней стадии ВИЧ-инфекции и/или длительно принимавших комбинированную антиретровирусную терапию. Пациентам следует обратиться к врачу, если они испытывают боли и скованность в суставах или трудности при движении.

Ограниченный спектр противовирусной активности. Данные, полученные in vitro, демонстрируют, что противовирусная активность темсавира ограничивается штаммами ВИЧ-1 группы М. Фостемсавир не следует применять для лечения инфекций, вызванных иными штаммами ВИЧ-1, кроме штаммов группы M. Среди штаммов ВИЧ-1 группы M противовирусная активность значительно снижена в отношении вируса подтипа CRF01_AE; имеющиеся данные указывают на то, что этот подтип обладает естественной резистентностью к темсавиру. Не рекомендуется применять фостемсавир для лечения инфекций, вызванных штаммами ВИЧ-1 подтипа CRF01_AE группы M.

Оппортунистические инфекции. Пациентов следует проинформировать о том, что применение фостемсавира или любой другой антиретровирусной терапии не излечивает ВИЧ-инфекцию, и у них могут по-прежнему развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому пациенты должны находиться под тщательным клиническим наблюдением врача, имеющего опыт лечения этих ВИЧ-ассоциированных заболеваний.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Не рекомендуется одновременное применение фостемсавира с гразопревиром + элбасвиром, поскольку повышенная концентрация гразопревира может увеличить риск повышения активности аланинаминотрансферазы. Для некоторых статинов, которые являются субстратами OATP1B1/3 или BCRP (розувастатин, аторвастатин, питавастатин, симвастатин и флувастатин), рекомендуется коррекция дозы и/или тщательный подбор дозы при одновременном применении с фостемсавиром. При одновременном применении с пероральными контрацептивами темсавир повышал концентрацию этинилэстрадиола; у пациентов, получающих лечение фостемсавиром, режим терапии на основе эстрогена, включая пероральные контрацептивы, не должен содержать более 30 мкг этинилэстрадиола в сутки; кроме того, рекомендуется соблюдать осторожность, особенно у пациентов с дополнительными факторами риска развития тромбоэмболических явлений. При одновременном применении фостемсавира и тенофовира алафенамида ожидается, что темсавир будет повышать концентрацию тенофовира алафенамида в плазме крови за счет ингибирования OATP1B1/3 и/или BCRP; рекомендуемая доза тенофовира алафенамида при этом составляет 10 мг.

Фостемсавир оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентов следует проинформировать о том, что во время терапии фостемсавиром сообщалось о появлении головной боли, головокружения и сонливости. При оценке способности пациента управлять транспортными средствами или работать с механизмами следует учитывать его общее состояние, а также профиль нежелательных реакций фостемсавира.