Фозиноприл (Fosinopril)

Фозиноприл натрия химически представляет собой натриевую соль сложного эфира фармакологически активного соединения фозиноприлата. Попадая в организм человека, фозиноприл претерпевает ферментативный гидролиз и превращается в фозиноприлат. Фозиноприлат, благодаря наличию фосфинатной группы, является специфическим конкурентным ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Вследствие ингибирования АПФ фозиноприлат препятствует превращению ангиотензина I в ангиотензин II, обладающий сосудосуживающим действием. Ингибирование АПФ приводит к снижению концентрации ангиотензина II в плазме крови, что обусловливает уменьшение его вазопрессорной активности и снижение секреции альдостерона. Снижение секреции альдостерона может приводить к незначительному увеличению содержания ионов калия в сыворотке и снижению содержания ионов натрия и объема жидкости. Снижение кровотока в почках и скорости клубочковой фильтрации (СКФ), как правило, не наблюдается. Фозиноприлат замедляет метаболизм брадикинина, обладающего мощным вазодилатирующим действием, за счет этого его антигипертензивное действие усиливается. Снижение артериального давления (АД) не сопровождается изменением объема циркулирующей крови, мозгового и почечного кровотока, кровоснабжения внутренних органов, скелетных мышц, кожи, рефлекторной активности миокарда. После приема внутрь антигипертензивный эффект развивается в течение 1 часа, достигает максимума через 3–6 часов и сохраняется 24 часа. Антигипертензивное действие препарата проявляется в одинаковой степени в положении пациента стоя и лежа без значительного повышения частоты сердечных сокращений (ЧСС). Ортостатическая гипотензия и тахикардия иногда отмечаются у пациентов с гиповолемией или находящихся на бессолевой диете. Для достижения максимального терапевтического действия может потребоваться 3–4 недели лечения. Антигипертензивные эффекты фозиноприла и тиазидных диуретиков дополняют друг друга. Эффективность антигипертензивного действия не зависит от возраста, пола и массы тела. У препарата нет синдрома отмены даже при резком прекращении лечения. При хронической сердечной недостаточности положительный эффект фозиноприла достигается, главным образом, за счет торможения ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Подавление АПФ приводит к снижению как преднагрузки, так и постнагрузки на миокард. Препарат способствует повышению толерантности к физической нагрузке, снижению степени тяжести хронической сердечной недостаточности.

Всасывание. После приема внутрь абсорбция составляет приблизительно 30–40 %. Степень абсорбции не зависит от приема пищи, но ее скорость может замедляться при приеме препарата во время еды. Ферментативный гидролиз фозиноприла с образованием фозиноприлата происходит преимущественно в печени и слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация в плазме крови достигается приблизительно через 3 часа и не зависит от принятой дозы.

Распределение. Фозиноприлат связывается с белками крови на ≥ 95 %, имеет относительно малый объем распределения и в незначительной степени связан с клеточными компонентами крови.

Биотрансформация. Через 1 час после перорального приема фозиноприлата натрия менее 1 % фозиноприлата остается неизмененным, 75 % метаболизируются в активный фозиноприлат, 15–20 % — в виде неактивного глюкуронида фозиноприлата, а оставшиеся 1–5 % — в виде активного 4-гидрокси метаболита.

Элиминация. Фозиноприлат выводится из организма в равной степени печенью и почками. У пациентов с артериальной гипертензией с нормальной функцией почек и печени период полувыведения (Т1/2) фозиноприлата составляет приблизительно 11,5 часов. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью значение Т1/2 составляет 14 часов.

Особые группы пациентов. У пациентов с нарушенной функцией почек (клиренс креатинина (КК) менее 80 мл/мин/1,73 м2) общий клиренс фозиноприлата примерно вдвое ниже, чем у пациентов с нормальной функцией почек. В то же время всасывание, биодоступность и связывание с белками плазмы крови заметно не изменяются. Сниженное выведение с мочой компенсируется повышенным выведением печенью. Умеренное увеличение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) в плазме крови (менее, чем вдвое, по сравнению с нормой) наблюдается у пациентов с почечной недостаточностью различной степени, включая почечную недостаточность в терминальной стадии (КК менее 10 мл/мин/1,73 м2). У пациентов с нарушенной функцией печени (при алкогольном или билиарном циррозе) скорость гидролиза фозиноприла может быть снижена, однако степень гидролиза заметным образом не изменяется. Общий клиренс фозиноприлата из организма таких пациентов составляет примерно половину по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

• Артериальная гипертензия: монотерапия или в комбинации с другими гипотензивными средствами (Таблетки 5 мг, 10 мг, 20 мг)
• Хроническая сердечная недостаточность: в составе комбинированной терапии (Таблетки 5 мг, 10 мг, 20 мг)

• Гиперчувствительность к фозиноприлу, другим ингибиторам АПФ (в том числе в анамнезе);
• Наследственный или идиопатический ангионевротический отек, ангионевротический отек в анамнезе (в том числе после приема других ингибиторов АПФ);
• Беременность и период грудного вскармливания;
• Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены) [2, 3];
• Одновременное применение фозиноприла с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела);
• Одновременное применение с антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) у пациентов с диабетической нефропатией;
• Одновременное применение с ингибиторами нейтральной эндопептидазы (например, с препаратами, содержащими сакубитрил) в связи с высоким риском развития ангионевротического отека.

• Артериальная гипотензия;
• Двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки;
• Почечная недостаточность; состояние после трансплантации почки;
• Аортальный или митральный стеноз; гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
• Хроническая сердечная недостаточность III–IV функционального класса (по классификации NYHA);
• Ишемическая болезнь сердца (ИБС);
• Цереброваскулярные заболевания (в т.ч. недостаточность мозгового кровообращения);
• Системные заболевания соединительной ткани (в т.ч. системная красная волчанка, склеродермия);
• Угнетение костномозгового кроветворения; иммуносупрессивная терапия; одновременное применение аллопуринола или прокаинамида, или комбинация указанных осложняющих факторов (повышенный риск развития нейтропении и агранулоцитоза);
• Сахарный диабет; гиперкалиемия;
• Одновременное применение с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия, калийсодержащими заменителями пищевой соли;
• Одновременное применение с препаратами лития;
• Отягощенный аллергологический анамнез или ангионевротический отек в анамнезе;
• Одновременное проведение десенсибилизации;
• Одновременное проведение афереза липопротеинов низкой плотности с использованием декстран сульфата;
• Одновременное проведение гемодиализа с использованием высокопроточных мембран;
• Состояния, сопровождающиеся снижением объема циркулирующей крови (ОЦК) (в т.ч. диарея, рвота, предшествующее лечение диуретиками, соблюдение диеты с ограничением поваренной соли), гипонатриемия (риск дегидратации, артериальной гипотензии, хронической почечной недостаточности);
• Применение во время больших хирургических вмешательств или при проведении общей анестезии;
• Применение у пациентов негроидной расы;
• Применение у пожилых пациентов.

Беременность. Фозиноприл противопоказан во время беременности. Применение ингибиторов АПФ во втором и третьем триместре беременности может вызвать нарушение развития или даже гибель плода. Если беременность обнаружена на фоне терапии фозиноприлом, следует как можно быстрее прекратить прием препарата и перейти на альтернативную терапию. Если (в редких случаях) альтернативы ингибиторам АПФ для пациентки нет, следует проинформировать ее о потенциальном вреде терапии для развития плода и провести тщательное ультразвуковое исследование на предмет выявления патологии плода.

Влияние на плод: нарушение развития почек плода, снижение АД плода и новорожденных, нарушение функции почек, гиперкалиемия, гипоплазия костей черепа, олигогидрамнион, контрактура конечностей, гипоплазия легких. Новорожденные, матери которых принимали ингибиторы АПФ во время беременности, должны быть тщательно обследованы в отношении гипотензии, олигурии и гиперкалиемии.

Лактация. Поскольку фозиноприл обнаруживается в грудном молоке, препарат противопоказан к применению в период грудного вскармливания.

Специальных исследований влияния фозиноприла на фертильность не проводилось; данные о влиянии на фертильность в инструкциях-источниках отсутствуют.

Внутрь, независимо от времени приема пищи, желательно в одно и то же время. Дозу подбирают индивидуально.

Артериальная гипертензия: рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг 1 раз в сутки. Затем дозу подбирают в зависимости от динамики снижения АД. Поддерживающая доза составляет от 10 до 40 мг 1 раз в сутки. При отсутствии достаточного антигипертензивного эффекта возможно дополнительное назначение диуретиков. Если прием фозиноприла начинают на фоне проводимой терапии диуретиками, начальная доза должна составлять не более 10 мг 1 раз в сутки при регулярном врачебном контроле. Для профилактики резкого падения АД рекомендуется прекратить прием диуретиков за 2–3 дня до предполагаемого начала терапии фозиноприлом. Максимальная суточная доза — 40 мг.

Хроническая сердечная недостаточность: рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг 1 или 2 раза в сутки [1]; 10 мг 1 раз в сутки [2, 3]. Начинать терапию следует под контролем врача. При хорошей переносимости дозу повышают, увеличивая ее до 40 мг 1 раз в сутки (максимальная суточная доза). Для лечения хронической сердечной недостаточности фозиноприл обычно комбинируют с диуретиками и, при необходимости, сердечными гликозидами.

Пациенты с нарушением функции почек или печени: поскольку выведение препарата происходит двумя путями (через кишечник с желчью и почками), коррекции доз обычно не требуется, однако рекомендуется соблюдать осторожность. Рекомендуемая начальная доза — 10 мг 1 раз в сутки.

Пожилые пациенты: коррекции дозы обычно не требуется. Нельзя исключить большую восприимчивость у некоторых пациентов пожилого возраста к препарату в связи с возможными явлениями передозировки из-за замедленного выведения.

Инфекции и инвазии

Инфекции верхних дыхательных путей, фарингит, ринит, вирусные инфекции — Часто

Пневмония, ларингит, синусит, трахеобронхит — Частота неизвестна

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Эозинофилия, лейкопения, воспаление лимфатических узлов, нейтропения — Частота неизвестна

Нарушения метаболизма и питания

Обострение течения подагры, расстройство аппетита, колебания массы тела, гиперкалиемия — Частота неизвестна

Гипонатриемия — Редко

Нарушения психики

Изменение настроения, нарушение сна — Часто

Депрессия, расстройства поведения, спутанность сознания — Частота неизвестна

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение, головная боль, парестезия — Часто

Обморок — Нечасто

Ишемический инсульт, транзиторная ишемическая атака, тремор, нарушение способности поддерживать равновесие, нарушение памяти, сонливость, острое нарушение мозгового кровообращения — Частота неизвестна

Нарушения со стороны органа зрения

Нарушения зрения/зрительные расстройства — Часто

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Боль, шум в ушах, нарушения вестибулярного аппарата — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сердца

Ощущение сердцебиения, аритмии, стенокардия — Часто

Инфаркт миокарда, тахикардия, остановка сердца, нарушение сердечной проводимости — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сосудов

Выраженное снижение АД, ортостатическая гипотензия — Часто

Шок — Нечасто

Гипертонический криз, «приливы» крови к коже лица, кровоизлияния, артериальная гипертензия, заболевания периферических сосудов — Частота неизвестна

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Сухой кашель, нарушение со стороны синусовых пазух — Часто

Одышка, бронхоспазм, застой в легких, дисфония, носовые кровотечения, синусит, боль в области грудной клетки — Частота неизвестна

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота, рвота, диарея, боль в животе, диспепсия, дисгевзия — Часто

Панкреатит, отечность языка, дисфагия, нарушение со стороны полости рта, вздутие живота, запор, метеоризм, сухость во рту — Частота неизвестна

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности «печеночных» трансаминаз, гипербилирубинемия — Часто

Гепатит — Частота неизвестна

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожная сыпь — Часто

Ангионевротический отек — Нечасто

Повышенное потоотделение, кровоизлияния в кожу (экхимоз), кожный зуд, дерматит, крапивница — Частота неизвестна

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Скелетно-мышечная боль, миалгия — Часто

Мышечная слабость, артрит — Частота неизвестна

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нарушение мочеиспускания — Часто

Развитие или усугубление симптомов хронической почечной недостаточности — Частота неизвестна

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Сексуальная дисфункция — Часто

Нарушения со стороны предстательной железы — Частота неизвестна

Общие нарушения и реакции в месте введения

Повышенная утомляемость, боль в грудной клетке, отеки, астения — Часто

Периферические отеки, боль, лихорадка — Частота неизвестна

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение концентрации мочевины, гиперкреатининемия — Нечасто

Снижение гемоглобина и гематокрита — Редко

Повышение скорости оседания эритроцитов (СОЭ) — Частота неизвестна

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); редко (≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Симптомы. Выраженное снижение АД, брадикардия, шок, нарушение водно-электролитного баланса, острая почечная недостаточность, ступор, временная гипервентиляция легких, тахикардия, ощущение сердцебиения, головокружение, беспокойство и кашель.

Лечение. Пациента следует поместить в палату интенсивной терапии, с тщательным контролем содержания электролитов и креатинина. Для снижения абсорбции препарата необходимо промывание желудка, назначение адсорбентов и натрия сульфата в течение 30 минут после приема фозиноприла. В случае выраженного снижения АД уложить пациента, ноги приподнять и произвести внутривенное (в/в) введение 0,9 % раствора натрия хлорида, в/в введение катехоламинов. При выраженной брадикардии — введение атропина, в некоторых случаях может потребоваться применение электрокардиостимулятора. Фозиноприлат не выводится в ходе диализа или перитонеального диализа.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

У пациентов с атеросклеротическим заболеванием, сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней двойная блокада РААС (сочетание ингибиторов АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) или алискиреном) ассоциируется с повышенной частотой развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и нарушения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Одновременное применение с алискиреном противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2) и не рекомендуется у других пациентов. Одновременное применение с АРА II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Калийсберегающие диуретики, препараты калия, калийсодержащие заменители пищевой соли и другие средства, повышающие содержание калия в сыворотке крови

Препараты калия, калийсберегающие диуретики (амилорид, спиронолактон, эплеренон, триамтерен), калийсодержащие заменители пищевой соли и другие лекарственные препараты, способные увеличивать содержание калия в сыворотке крови (включая АРА II, гепарин, такролимус, циклоспорин; препараты, содержащие ко-тримоксазол [триметоприм + сульфаметоксазол]), повышают риск развития гиперкалиемии. Особую группу риска составляют пациенты с хронической сердечной недостаточностью и сахарным диабетом.

Калийнесберегающие (тиазидные и «петлевые») диуретики

При одновременном применении фозиноприла с диуретиками, особенно в начале терапии диуретиками, а также в сочетании со строгой диетой, ограничивающей потребление натрия, или с гемодиализом, может развиться выраженное снижение АД, особенно в первый час после приема начальной дозы фозиноприла. Антигипертензивные эффекты фозиноприла и тиазидных диуретиков взаимно дополняют друг друга.

Другие гипотензивные средства, опиоидные анальгетики и средства для общей анестезии

Гипотензивные препараты, опиоидные анальгетики, лекарственные средства для общей анестезии усиливают антигипертензивное действие фозиноприла.

Препараты лития

У пациентов, получающих фозиноприл одновременно с препаратами лития, возможно повышение концентрации лития в плазме крови и риск развития интоксикации литием. Рекомендуется тщательный мониторинг содержания лития в плазме крови.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы ЦОГ-2 и высокие дозы ацетилсалициловой кислоты (≥ 3 г/сутки)

Индометацин и другие НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2 и ацетилсалициловую кислоту в дозе более 3 г в сутки, могут снижать антигипертензивное действие ингибиторов АПФ, особенно у пациентов с низкорениновой артериальной гипертензией. У пациентов старше 65 лет с гиповолемией и нарушениями функции почек одновременное назначение НПВП и ингибиторов АПФ может приводить к ухудшению функции почек, вплоть до острой почечной недостаточности.

Гипогликемические лекарственные средства

Фозиноприл усиливает гипогликемический эффект производных сульфонилмочевины и инсулина.

Аллопуринол, прокаинамид, цитостатики, иммунодепрессанты, глюкокортикостероиды (при системном применении)

Фозиноприл усиливает риск развития лейкопении/агранулоцитоза при одновременном применении с аллопуринолом, цитостатическими средствами, иммунодепрессантами, прокаинамидом.

Эстрогены

Эстрогены ослабляют антигипертензивный эффект фозиноприла из-за способности задерживать воду.

Ингибиторы mTOR (темсиролимус, сиролимус, эверолимус)

У пациентов, принимающих одновременно ингибиторы АПФ и ингибиторы mTOR, наблюдалось увеличение частоты развития ангионевротического отека.

Ингибиторы дипептидилпептидазы IV типа (глиптины: ситаглиптин, саксаглиптин, вилдаглиптин, линаглиптин)

У пациентов, принимавших одновременно ингибиторы АПФ и глиптины, наблюдалось увеличение частоты развития ангионевротического отека.

Эстрамустин

Увеличение частоты развития ангионевротического отека при одновременном применении с ингибиторами АПФ.

Ингибиторы нейтральной эндопептидазы (рацекадотрил, сакубитрил)

Сообщалось о повышенном риске развития ангионевротического отека при одновременном применении ингибиторов АПФ и рацекадотрила. При одновременном применении с препаратами, содержащими сакубитрил, риск развития ангионевротического отека возрастает, в связи с чем такое сочетание противопоказано. Ингибиторы АПФ следует назначать не ранее чем через 36 часов после отмены препаратов, содержащих сакубитрил.

Тканевые активаторы плазминогена (алтеплаза)

Выявлена повышенная частота развития ангионевротического отека у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, после применения алтеплазы для тромболитической терапии ишемического инсульта.

Антациды и симетикон

Одновременное применение антацидов (в т.ч. алюминия или магния гидроксида), а также ветрогонного средства симетикона может снижать абсорбцию фозиноприла, поэтому указанные препараты следует принимать с интервалом не менее 2 часов. Биодоступность фозиноприла при одновременном применении с хлорталидоном, нифедипином, пропранололом, гидрохлоротиазидом, циметидином, метоклопрамидом, пропантелина бромидом, дигоксином и варфарином не меняется.

Артериальная гипотензия. У пациентов с неосложненной формой артериальной гипертензии возможно развитие артериальной гипотензии. Симптоматическая артериальная гипотензия чаще развивается на фоне интенсивного лечения диуретиками, диеты с ограничением поваренной соли или при проведении диализа. Для уменьшения вероятности артериальной гипотензии диуретики следует отменить за 2–3 дня до начала лечения. До и во время лечения необходимо контролировать АД, функцию почек, содержание ионов калия, креатинина, мочевины, концентрации электролитов и активность печеночных ферментов в крови. При хронической сердечной недостаточности избыточный антигипертензивный эффект может привести к олигурии, азотемии и, в редких случаях, к острой почечной недостаточности с летальным исходом; за пациентами следует внимательно наблюдать, особенно в первые 2 недели лечения.

Аортальный или митральный стеноз / гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия. Как и все средства с вазодилатирующим действием, ингибиторы АПФ должны с особой осторожностью применяться у пациентов с обструкцией путей оттока крови из левого желудочка.

Нарушение функции почек. У пациентов со стенозом почечных артерий может повышаться концентрация азота мочевины и креатинина сыворотки крови; эти эффекты обычно обратимы. Необходим контроль функции почек в первые недели лечения. При тяжелой хронической сердечной недостаточности лечение может сопровождаться олигурией, прогрессирующей азотемией и, в редких случаях, острой почечной недостаточностью.

Трансплантация почки. Опыт применения фозиноприла у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки, отсутствует.

Нарушение функции печени. В редких случаях при применении ингибиторов АПФ отмечается синдром, первым проявлением которого является холестатическая желтуха с последующим молниеносным некрозом печени, иногда с летальным исходом. При появлении заметной желтушности и выраженном повышении активности ферментов печени лечение следует прекратить.

Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия. Возможно развитие агранулоцитоза и подавление функции костного мозга, чаще у пациентов с нарушенной функцией почек и системными заболеваниями соединительной ткани. Перед началом терапии и в процессе лечения проводят определение лейкоцитов и лейкоцитарной формулы.

Реакции гиперчувствительности / ангионевротический отек. Сообщалось о развитии ангионевротического отека конечностей, лица, губ, слизистых оболочек, языка, глотки или гортани. При отеке языка, глотки или гортани может развиваться обструкция дыхательных путей с возможным летальным исходом; необходимо прекратить прием препарата и провести неотложные мероприятия, включая подкожное введение эпинефрина (адреналина). У представителей негроидной расы ангионевротический отек развивается чаще.

Отек слизистой оболочки кишечника. Редко отмечается отек слизистой оболочки кишечника, проявляющийся болями в животе; должен быть включен в дифференциальную диагностику пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, с абдоминальными болями.

Анафилактические/анафилактоидные реакции. Особая осторожность при проведении десенсибилизации (например, ядом перепончатокрылых) и афереза липопротеинов низкой плотности с использованием декстран сульфата; в этих случаях ингибитор АПФ следует временно отменять. При гемодиализе следует избегать применения высокопроточных полиакрилонитриловых мембран (например, AN69).

Кашель. При применении ингибиторов АПФ отмечался непродуктивный упорный кашель, проходящий после отмены терапии.

Хирургические вмешательства / общая анестезия. Ингибиторы АПФ могут усиливать антигипертензивное действие средств для общей анестезии. Перед хирургическим вмешательством (включая стоматологию) необходимо предупредить врача/анестезиолога.

Гиперкалиемия. Отмечались случаи повышения содержания ионов калия в сыворотке крови. Группу риска составляют пациенты с почечной недостаточностью, сахарным диабетом 1 типа, а также принимающие калийсберегающие диуретики, препараты калия и другие средства, повышающие содержание калия. Необходим регулярный контроль содержания калия в сыворотке крови.

Двойная блокада РААС. Не рекомендуется одновременное применение лекарственных средств различных групп, воздействующих на РААС, в связи с повышенной частотой артериальной гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек.

Этнические различия. Ингибиторы АПФ менее эффективны у представителей негроидной расы, что может быть связано с большей распространенностью низкой активности ренина.

Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.