Фосампренавир (Fosamprenavir)

Противовирусная активность фосампренавира in vitro обусловлена наличием следовых количеств ампренавира. Ампренавир является конкурентным ингибитором протеазы ВИЧ-1. Ампренавир связывается с активным центром протеазы ВИЧ-1 и тем самым предотвращает процессирование вирусных полипротеинов-предшественников Gag и Gag-Pol, приводя к образованию незрелых неинфекционных вирусных частиц. Клиническая эффективность Применение фосампренавира в дозе 700 мг два раза в сутки с ритонавиром в дозе 100 мг два раза в сутки приводит к повышению концентрации ампренавира в плазме крови (результаты исследования APV30003 у пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию) и значениям скорректированного среднего соотношения C_min/ИК50 и C_min/ИК95 (ИК — ингибирующая концентрация), составляющим 21,7 (диапазон 1,19–240) и 3,21 (диапазон 0,26–30,0) соответственно. В рандомизированном открытом исследовании (ESS100732 — KLEAN) взрослые пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию, принимали фосампренавир (700 мг) совместно с низкой дозой ритонавира (100 мг) два раза в сутки в составе терапии, включавшей также прием комбинации фиксированных доз абакавир + ламивудин (600 мг + 300 мг) один раз в сутки. При данном режиме терапии на протяжении 48 недель была продемонстрирована сопоставимая эффективность с терапией лопинавиром + ритонавиром (400 мг + 100 мг) два раза в сутки в комбинации с абакавиром + ламивудином. Доля пациентов, у которых содержание РНК ВИЧ-1 в плазме крови достигало менее 400 копий/мл через 48 недель, составила 73 % (315/434) в группе фосампренавира с ритонавиром по сравнению с 71 % (317/444) пациентов, получавших лопинавир + ритонавир (95 % ДИ разности [−4,84 %; 7,05 %]). В рандомизированном открытом исследовании (APV30003) взрослые пациенты, ранее получавшие терапию ингибиторами протеазы с вирусологической неэффективностью (не более двух ИП), принимали фосампренавир в комбинации с ритонавиром (700 мг + 100 мг два раза в сутки). По данному режиму терапии была продемонстрирована не меньшая эффективность по сравнению с терапией лопинавиром + ритонавиром в отношении вирусной супрессии (средняя площадь под кривой за вычетом базовой линии для содержания РНК ВИЧ-1 на протяжении 48 недель). В исследовании APV29005 (пациенты в возрасте от 2 до 18 лет) содержание РНК ВИЧ-1 на 24 неделе достигало менее 400 копий/мл у 71 % детей, ранее не получавших терапию ингибиторами протеазы, и у 55 % детей, ранее получавших такую терапию (в общем 64 %). На 48 неделе — 73 % и 48 % соответственно (в общем 62 %). Резистентность in vitro В исследованиях методом серийных пассажей установлено, что мутация протеазы I50V является ключевой в развитии резистентности к ампренавиру in vitro. В случае вариантов вируса с тройной мутацией I50V+M46I/L+I47V значения ИК50 для ампренавира возрастают более чем в 10 раз. In vitro варианты вируса, резистентные к ампренавиру, сохраняли чувствительность к саквинавиру, индинавиру и нелфинавиру, но проявляли снижение чувствительности к ритонавиру в 3–5 раз. Дополнительные исследования методом пассажей in vitro позволили выявить мутации I54M и V32I+I47V. Резистентность in vivo Выявлены четыре основных пути развития резистентности: V32I+I47V, I50V, I54L/M и I84V. В исследовании ESS100732 у 16 из 434 пациентов наблюдалась вирусологическая неэффективность к 48 неделе с 14 генотипированными изолятами; у 3 из 14 изолятов обнаружены мутации резистентности к ИП (K20K/R, I54I/L и I93I/L соответственно). В исследовании APV30003 у пациентов с вирусологической неэффективностью за 96 недель выявлены мутации: L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V и L90M. Для оценки генотипической резистентности применяются системы интерпретации (ANRS AC-11). Алгоритм ANRS (июль 2006 г.) определяет резистентность к фосампренавиру + ритонавиру как наличие мутаций V32I+I47A/V, или I50V, или не менее четырёх мутаций из списка: L10F/I/V, L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V и L90M.

Всасывание. Фосампренавир после приема внутрь быстро и почти полностью гидролизуется до ампренавира и неорганического фосфата перед попаданием в системный кровоток. Преобразование фосампренавира в ампренавир происходит преимущественно в эпителии кишечника.

При повторном многократном пероральном приёме фосампренавира с ритонавиром или без него происходит быстрое всасывание ампренавира. Абсолютная биодоступность фосампренавира у человека не установлена.

Применение фосампренавира в форме таблеток (1400 мг) вместе с пищей с высоким содержанием жиров не влияет на фармакокинетику ампренавира по сравнению с приёмом натощак. Таблетки фосампренавира можно принимать независимо от приёма пищи.

Распределение. Кажущийся объём распределения ампренавира после применения фосампренавира составляет приблизительно 430 л (6 л/кг, исходя из массы тела 70 кг), что свидетельствует о значительном распределении в тканях.

Ампренавир связывается с белками приблизительно на 90 %. Ампренавир связывается с альфа-1-кислым гликопротеином (ААГ) и альбумином, но обладает более высокой аффинностью к ААГ.

Биотрансформация. Фосампренавир после приёма внутрь быстро и почти полностью гидролизуется до ампренавира и неорганического фосфата при всасывании через эпителий кишечника. Ампренавир метаболизируется преимущественно в печени под действием изофермента CYP3A4 цитохрома Р450; менее 1 % ампренавира выводится в неизмененном виде почками. Ритонавир ингибирует метаболизм ампренавира посредством ингибирования CYP3A4, что приводит к повышению концентрации ампренавира в плазме крови.

Элиминация. После применения фосампренавира период полувыведения ампренавира составляет 7,7 ч. Основным путём выведения является метаболизм в печени. В виде метаболитов около 14 % от принятой дозы ампренавира выводится почками и около 75 % через кишечник; менее 1 % ампренавира выводится в неизмённом виде с мочой.

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетика фосампренавира у пациентов старше 65 лет не изучалась. При лечении пациентов пожилого возраста необходимо учитывать возможность нарушения функции печени, почек или сердца, сопутствующие заболевания и приём других лекарственных препаратов.

Пациенты с нарушением функции почек. Специальные исследования с участием пациентов с нарушением функции почек не проводились. Влияние нарушения функции почек на выведение ампренавира должно быть минимальным; коррекция дозы фосампренавира не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени тяжести (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) применение фосампренавира 700 мг два раза в сутки с ритонавиром 100 мг один раз в сутки приводило к незначительному увеличению C_max ампренавира (на 17 %), AUC (на 22 %) и увеличению концентрации несвязанного ампренавира приблизительно на 117 % по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, получавшими фосампренавир + ритонавир в стандартном режиме 700 мг + 100 мг два раза в сутки.

У пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) при снижении дозы фосампренавира до 450 мг два раза в сутки с ритонавиром 100 мг один раз в сутки прогнозируются сходные значения C_max и AUC ампренавира, уменьшение C_τ на ~35 % и увеличение C_τ несвязанного ампренавира на ~88 % по сравнению с нормальной функцией печени.

У пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени тяжести (10–15 баллов по шкале Чайлд-Пью) снижение дозы фосампренавира до 300 мг два раза в сутки с ритонавиром 100 мг один раз в сутки приводило к уменьшению C_max на 19 %, AUC на 23 %, C_τ на 38 %. Фосампренавир с ритонавиром в целом хорошо переносился у пациентов с нарушением функции печени всех степеней тяжести.

• Лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых и детей в возрасте от 6 лет с массой тела не менее 39 кг в комбинации с низкими дозами ритонавира в составе комбинированной антиретровирусной терапии (B20) (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 700 мг [1])

• Гиперчувствительность к фосампренавиру, ампренавиру или к любому из вспомогательных веществ.
• Одновременное применение с препаратами, имеющими узкий терапевтический диапазон и являющимися субстратами CYP3A4: алфузозин, амиодарон, астемизол, бепридил, цизаприд, дигидроэрготамин, эрготамин, пимозид, кветиапин, хинидин, терфенадин, мидазолам для приёма внутрь, триазолам для приёма внутрь, силденафил (при лечении лёгочной артериальной гипертензии).
• Одновременное применение с симвастатином и ловастатином (риск миопатии, включая рабдомиолиз).
• Одновременное применение с растительными препаратами, содержащими зверобой продырявленный (риск снижения концентрации ампренавира).
• Применение в комбинации с ритонавиром одновременно с флекаинидом и пропафеноном (субстраты CYP2D6 с узким терапевтическим диапазоном).
• Одновременное применение с луразидоном.
• Одновременное применение с рифампицином.
• Одновременное применение с паритапревиром.
• Дети до 6 лет при применении с ритонавиром (недостаточность данных).

• Пациенты с аллергией на сульфонамидные препараты в анамнезе.
• Нарушение функции печени лёгкой степени тяжести (требуется коррекция режима дозирования).
• Нарушение функции печени средней и тяжёлой степени тяжести (применение таблеток не рекомендуется, использовать суспензию для приёма внутрь).
• Хронический гепатит В или С (повышен риск тяжёлых нежелательных реакций со стороны печени).
• Пациенты с гемофилией типа А и В (возможно учащение кровотечений).
• Пациенты, ранее получавшие интенсивную терапию ингибиторами протеазы.
• Одновременное применение с этравирином (клинический контроль).
• Одновременное применение с долутегравиром у пациентов с резистентностью к ингибиторам интегразы.
• Одновременное применение с противосудорожными препаратами (карбамазепин, фенобарбитал).
• Одновременное применение с варфарином и другими пероральными антикоагулянтами (контроль МНО).
• Одновременное применение с иммунодепрессантами — субстратами CYP3A4.
• Ритонавир в дозах более 100 мг два раза в сутки (не изучено).

Беременность. У беременных самок крыс и кроликов не было обнаружено значительное влияние препарата на развитие эмбриона или плода. Системная экспозиция ампренавира в этих исследованиях была сходной (у крыс) или ниже (у кроликов) по сравнению с экспозицией у пациентов в клинических исследованиях. В связи с низкой экспозицией у кроликов потенциальное токсическое воздействие фосампренавира на внутриутробное развитие не было полностью определено.

После применения фосампренавира с ритонавиром 700 мг + 100 мг два раза в сутки у беременных женщин наблюдалась низкая или умеренная степень проникновения ампренавира через плаценту. Ограниченные данные из Реестра по применению антиретровирусных препаратов во время беременности недостаточны для информирования о риске врождённых пороков развития и преждевременных родов.

Применение препарата при беременности возможно только в том случае, если ожидаемая польза от применения превышает возможный риск для плода.

Лактация. Поскольку ВИЧ проникает в грудное молоко, ВИЧ-инфицированным женщинам грудное вскармливание противопоказано. На основании данных исследований на животных ожидается, что ампренавир может проникать в грудное молоко у человека. Отсутствует информация о влиянии ампренавира на ребёнка, находящегося на грудном вскармливании.

Применение фосампренавира не нарушало спаривание или фертильность самцов и самок крыс и не влияло на развитие и созревание сперматозоидов. Самцам крыс препарат назначали в течение 4 недель до спаривания в дозах, обеспечивающих до 3-кратной ожидаемой клинической экспозиции ампренавира; самкам крыс — в течение 2 недель до спаривания и до 21 дня после родов в дозах, обеспечивающих до 4-кратной ожидаемой клинической экспозиции.

Терапия фосампренавиром может быть назначена только врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ-инфекции. Фосампренавир следует назначать только в сочетании с ритонавиром в низких дозах и в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Таблетки 700 мг — взрослые (18 лет и старше): Рекомендуемая доза — 700 мг фосампренавира (1 таблетка) два раза в сутки с ритонавиром 100 мг. Препарат принимают внутрь независимо от приёма пищи. Таблетки следует проглатывать целиком.

Таблетки 700 мг — нарушение функции почек: Коррекция дозы не требуется.

Таблетки 700 мг — нарушение функции печени лёгкой степени (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью): 700 мг фосампренавира два раза в сутки и ритонавир 100 мг один раз в сутки.

Таблетки 700 мг — нарушение функции печени средней и тяжёлой степени (7–15 баллов по шкале Чайлд-Пью): Применение таблеток не рекомендуется в связи с невозможностью обеспечить необходимый режим дозирования. Следует применять фосампренавир в форме суспензии для приёма внутрь.

Таблетки 700 мг — дети (от 6 лет, масса тела не менее 39 кг): Для детей с массой тела не менее 39 кг, способных проглотить таблетку целиком, применяется режим дозирования для взрослых.

Применение таблеток у детей с массой тела менее 39 кг не рекомендуется — следует использовать суспензию для приёма внутрь. Применение с ритонавиром у детей до 6 лет противопоказано в связи с недостаточностью данных о фармакокинетике, безопасности и противовирусном ответе. Рекомендации по дозированию у детей с нарушением функции печени отсутствуют.

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто

Головокружение — Часто

Парестезия слизистой оболочки полости рта — Часто

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея — Очень часто

Жидкий стул — Часто

Тошнота — Часто

Рвота — Часто

Боль в животе — Часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь (эритематозная или макуло-папулёзная) — Часто

Ангионевротический отёк — Нечасто

Синдром Стивенса-Джонсона — Редко

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности аланинаминотрансферазы — Часто

Повышение активности аспартатаминотрансферазы — Часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Утомляемость — Часто

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение концентрации холестерина в крови — Очень часто

Повышение концентрации триглицеридов в крови — Часто

Повышение активности липазы — Часто

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Повышение активности КФК, миалгия, миозит, рабдомиолиз — С неизвестной частотой

Остеонекроз — С неизвестной частотой

Нарушения со стороны иммунной системы

Синдром восстановления иммунитета — С неизвестной частотой

Нарушения со стороны сосудов

Кровотечения (у пациентов с гемофилией типа А и В) — С неизвестной частотой

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10 000, < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); с неизвестной частотой (частота не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Симптомы. Антидот к фосампренавиру неизвестен. Данные относительно возможности выведения ампренавира при помощи перитонеального диализа или гемодиализа отсутствуют.

Лечение. В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением врача для выявления симптомов токсического действия. При необходимости следует проводить стандартную поддерживающую терапию.

При совместном применении фосампренавира и ритонавира профиль метаболических лекарственных взаимодействий ритонавира может преобладать, поскольку ритонавир является более мощным ингибитором изофермента цитохрома CYP3A4. Ритонавир также ингибирует CYP2D6 и индуцирует CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 и глюкуронозилтрансферазу. Перед началом терапии фосампренавиром с ритонавиром необходимо ознакомиться с инструкцией по применению ритонавира.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Клинически значимое взаимодействие с эфавирензом и невирапином не наблюдалось. Коррекции дозы не требуется. При применении с этравирином: ампренавир AUC ↑ 69 %, C_min ↑ 77 %, C_max ↑ 62 %; этравирин — без значимых изменений. Может потребоваться снижение дозы фосампренавира при применении суспензии для приёма внутрь.

Нуклеозидные/нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы

Клинически значимое взаимодействие с абакавиром, ламивудином, зидовудином, диданозином и тенофовиром не ожидается или не наблюдалось. Коррекции дозы не требуется.

Лопинавир + ритонавир

Ампренавир: AUC ↓ 63 %, C_min ↓ 65 %. Одновременное применение не рекомендуется.

Атазанавир

Атазанавир: AUC ↓ 22 %, C_max ↓ 24 % по сравнению с комбинацией атазанавир + ритонавир; концентрации ампренавира не изменяются. Коррекции дозы не требуется.

Ралтегравир

Значительное снижение C_min как ампренавира, так и ралтегравира (ралтегравир: AUC ↓ 55 %; более выражено при приёме после еды). Совместное применение не рекомендуется в связи с риском вирусологической неудачи.

Долутегравир

Долутегравир: AUC ↓ 35 %, C_max ↓ 24 %, C_τ ↓ 49 %; концентрации ампренавира без изменений. Коррекция дозы не рекомендуется. При резистентности к ингибиторам интегразы рекомендован тщательный контроль.

Маравирок

Маравирок: AUC ↑ 2,49-кратное, C_min ↑ 4,74-кратное; ампренавир: C_min снижается, что может привести к вирусологической неудаче. Одновременное применение не рекомендуется.

Противовирусные средства прямого действия против ВГС

Телапревир, боцепревир, симепревир, даклатасвир: ожидается снижение концентрации ампренавира и/или субстрата против ВГС через взаимодействие с CYP3A4. Не рекомендуется. Паритапревир (в комбинации с ритонавиром и омбитасвиром): ожидается значительное увеличение экспозиции паритапревира вследствие ингибирования CYP3A4 и более высокой дозы ритонавира. Противопоказано.

Антиаритмические препараты

Ожидается значительное повышение концентрации антиаритмических препаратов (амиодарон, бепридил, хинидин — через CYP3A4; флекаинид, пропафенон — через CYP2D6 ритонавиром). Противопоказано; возможны тяжёлые нарушения сердечного ритма.

Производные алкалоидов спорыньи

Ожидается значительное повышение концентрации алкалоидов спорыньи вследствие ингибирования CYP3A4. Противопоказано; возможна острая токсичность алкалоидов спорыньи с периферическим вазоспазмом и ишемией конечностей.

Цизаприд

Ожидается повышение концентрации цизаприда вследствие ингибирования CYP3A4. Противопоказано; возможны нарушения сердечного ритма.

Антигистаминные препараты — астемизол, терфенадин

Ожидается повышение концентрации астемизола и терфенадина через ингибирование CYP3A4. Противопоказано; возможны нарушения сердечного ритма.

Пимозид

Ожидается повышение концентрации пимозида через ингибирование CYP3A4. Противопоказано; возможны нарушения сердечного ритма.

Кветиапин

Ожидается значительное повышение концентрации кветиапина через ингибирование CYP3A4; возможна кома. Противопоказано.

Луразидон

Ожидается повышение концентрации луразидона через ингибирование CYP3A4. Противопоказано; возможны тяжёлые нежелательные реакции.

Противоопухолевые препараты — субстраты CYP3A4

Ожидается повышение концентрации противоопухолевых препаратов вследствие ингибирования CYP3A4. Повышен риск нежелательных явлений; следует обратиться к соответствующим инструкциям по применению данных препаратов.

Антибактериальные препараты — макролиды

Ожидается умеренное повышение концентрации антибиотика через ингибирование CYP3A4. Применять с осторожностью.

Рифабутин

Концентрация 25-О-дезацетилрифабутина (активный метаболит) возрастает ~11-кратно по AUC. Рекомендуется снижение стандартной дозы рифабутина на 75 % (до 150 мг через сутки); может потребоваться дальнейшее снижение дозы.

Рифампицин

Ампренавир: AUC ↓ 82 % (индукция CYP3A4 рифампицином). Противопоказано; возможна вирусологическая неудача и развитие резистентности.

Противогрибковые препараты — азолы

Кетоконазол: AUC ↑ 2,69-кратное; концентрации ампренавира не изменяются. Применение кетоконазола или итраконазола в дозах более 200 мг/сутки не рекомендуется.

Антациды, антагонисты Н₂-рецепторов, ингибиторы протонной помпы

Незначительные изменения C_max ампренавира без влияния на C_min. Коррекции дозы не требуется.

Фенитоин

Фенитоин: C_min ↓ 29 % (умеренная индукция CYP3A4); ампренавир: AUC ↑ 20 %. Рекомендуется контроль концентрации фенитоина в плазме крови и при необходимости повышение его дозы.

Противосудорожные препараты — фенобарбитал, карбамазепин

Ожидается снижение концентрации ампренавира (умеренная индукция CYP3A4). Применять с осторожностью; эффективность фосампренавира может снижаться.

Лидокаин системный

Ожидается повышение концентрации лидокаина (ингибирование CYP3A4). Одновременное применение не рекомендуется.

Галофантрин

Ожидается повышение концентрации галофантрина (ингибирование CYP3A4). Одновременное применение не рекомендуется.

Ингибиторы 5-фосфодиэстеразы — силденафил, варденафил, тадалафил

Ожидается значительное повышение концентрации ингибиторов ФДЭ-5 (ингибирование CYP3A4). Одновременное применение не рекомендуется; возможны гипотензия, нарушение зрения и приапизм. Силденафил при лёгочной артериальной гипертензии — противопоказано.

Флутиказон и другие ГКС — субстраты CYP3A4

Флутиказона пропионат: ↑ (ингибирование CYP3A4); уровень эндогенного кортизола ↓ 86 %. Одновременное применение не рекомендуется, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает риск развития системных эффектов глюкокортикостероидов (синдром Кушинга, угнетение функции надпочечников). При необходимости рассмотреть переход на ГКС, не являющийся субстратом CYP3A4 (например, беклометазон). При отмене ГКС — постепенное снижение дозы.

Алфузозин

Ожидается повышение концентрации алфузозина (ингибирование CYP3A4); возможна тяжёлая гипотензия. Противопоказано.

Зверобой продырявленный

Ожидается снижение концентрации ампренавира (индукция CYP3A4 зверобоем). Противопоказано. Индуцирующий эффект может сохраняться не менее 2 недель после прекращения применения зверобоя.

Ловастатин, симвастатин

Ожидается значительное повышение концентрации ловастатина и симвастатина (ингибирование CYP3A4). Противопоказано; возможна миопатия, включая рабдомиолиз. Рекомендуется применение правастатина или флувастатина.

Аторвастатин

Аторвастатин: C_max ↑ 184 %, AUC ↑ 153 % (ингибирование CYP3A4). Применять аторвастатин в дозах не более 20 мг/сутки с тщательным контролем.

Иммунодепрессанты — субстраты CYP3A4

Ожидается значительное повышение концентрации иммунодепрессантов (ингибирование CYP3A4). Рекомендуется частый контроль терапевтических концентраций до их стабилизации.

Мидазолам

Мидазолам для приёма внутрь: противопоказано (ожидается 3–4-кратное повышение концентрации через ингибирование CYP3A4). Парентеральный мидазолам: применять с осторожностью только в условиях ОРИТ с тщательным клиническим контролем.

Трициклические антидепрессанты — дезипрамин, нортриптилин

Ожидается умеренное повышение концентрации трициклических антидепрессантов (слабое ингибирование CYP2D6 ритонавиром). Рекомендуется тщательный контроль терапевтических и нежелательных реакций.

Метадон

(R-) метадон: C_max ↓ 21 %, AUC ↓ 18 % (индукция CYP ферментов). Клинически значимое снижение концентрации активного энантиомера не ожидается. В качестве меры предосторожности рекомендован контроль на выявление абстинентного синдрома.

Варфарин и другие пероральные антикоагулянты

Возможно снижение или повышение антитромботического эффекта (индукция и/или ингибирование CYP2C9 ритонавиром). Рекомендуется усиленный контроль МНО.

Пероральные контрацептивы

Этинилэстрадиол: AUC ↓ 37 %; норэтистерон: AUC ↓ 34 % (индукция CYP3A4). Для женщин, способных к деторождению, рекомендуется использование альтернативных негормональных методов контрацепции. У части пациентов наблюдалось повышение активности печёночных трансаминаз.

Пароксетин

Пароксетин: C_max ↓ 51 %, AUC ↓ 55 % (механизм неизвестен). Рекомендуется титрование дозы пароксетина по результатам клинической оценки ответа на лечение.

Соблюдение режима терапии. Пациент должен строго придерживаться рекомендаций, касающихся режима дозирования. Современная антиретровирусная терапия, включая фосампренавир, не излечивает ВИЧ-инфекцию; возможно развитие оппортунистических инфекций. Не доказано, что антиретровирусные препараты предотвращают передачу ВИЧ другим лицам.

Сульфонамидная группа. Молекула фосампренавира содержит сульфонамидную группу. Возможность перекрёстной чувствительности со сульфонамидами неизвестна. У пациентов с аллергией на сульфонамиды в анамнезе препарат применять с осторожностью.

Доза ритонавира. Совместное применение фосампренавира 700 мг два раза в сутки с ритонавиром в дозах более 100 мг два раза в сутки не изучено. Применение более высоких доз ритонавира может изменить профиль безопасности комбинации и не рекомендуется.

Заболевания печени. Фосампренавир с ритонавиром следует применять с осторожностью и в сниженных дозах у пациентов с нарушением функции печени. Пациенты с хроническим гепатитом В или С имеют повышенный риск тяжёлых нежелательных реакций со стороны печени. Пациенты с хроническим активным гепатитом должны находиться под регулярным наблюдением; при ухудшении функции печени следует рассмотреть прерывание или прекращение терапии.

Кожные реакции. При кожной сыпи лёгкой или средней степени без системных проявлений терапия может быть продолжена; возможно применение антигистаминных препаратов. Тяжёлые реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона, — менее чем у 1 % пациентов. При развитии тяжёлой сыпи или сыпи средней степени с системными проявлениями или поражением слизистых оболочек препарат необходимо отменить без возможности возобновления.

Пациенты с гемофилией. Зарегистрировано увеличение частоты случаев кровотечений (спонтанные кожные гематомы, гемартрозы) у пациентов с гемофилией типа А и В, получающих ингибиторы протеазы. Пациентов следует информировать о возможном учащении кровотечений.

Масса тела и метаболические параметры. Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела, повышение концентрации сывороточных липидов и глюкозы крови. Следует проводить регулярный контроль липидного обмена и глюкозы в соответствии с руководствами по лечению ВИЧ-инфекции.

Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом при начале кАРТ возможна воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Необходимо оценивать любые воспалительные симптомы; аутоиммунные заболевания (болезнь Грейвса) также могут возникать через многие месяцы после начала терапии.

Остеонекроз. Зарегистрированы случаи остеонекроза у пациентов на продвинутой стадии ВИЧ-инфекции и при длительной кАРТ. Пациентам следует обратиться к врачу при боли и скованности в суставах.

Пролекарство. Фосампренавир является пролекарством ампренавира и не следует применять одновременно с другими препаратами, содержащими ампренавир.

Специальных исследований влияния фосампренавира в комбинации с ритонавиром на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось. При оценке способности пациента следует учитывать профиль нежелательных реакций (головокружение, головная боль).