Фоллитропин бета (Follitropinum beta)

Фоллитропин бета (препарат Пурегон) содержит рекомбинантный фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), который получают при помощи технологии рекомбинантных ДНК, используя культуру клеток яичников китайского хомячка, в которые вставлены гены субъединиц человеческого ФСГ. Первичная аминокислотная последовательность рекомбинантной ДНК идентична таковой натурального человеческого ФСГ, при этом существуют небольшие различия в структуре углеводородной цепи [1,2]. ФСГ обеспечивает нормальный рост и созревание фолликулов и синтез половых стероидных гормонов. Концентрация ФСГ у женщин является фактором, определяющим начало и длительность развития фолликулов, а также их количество и время созревания. Таким образом, препарат может применяться для стимуляции развития фолликулов и синтеза эстрогенов при некоторых нарушениях функций яичников [1,2]. Кроме того, препарат используется для индукции множественного развития фолликулов при проведении искусственного оплодотворения [1] (вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) [2]), например, в методиках экстракорпорального оплодотворения/пересадки эмбриона (ЭКО/ПЭ), при внутриматочной инсеминации (ВМИ) и интрацитоплазматической инъекции сперматозоидов (ИЦИС [1]; инъекции сперматозоида в цитоплазму ооцита, ИКСИ [2]). После лечения препаратом для индукции конечной стадии созревания фолликула, возобновления мейоза и овуляции обычно вводят хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) [1,2].

Всасывание. После внутримышечного или подкожного введения препарата максимальная концентрация ФСГ в плазме крови достигается в течение 12 часов. У мужчин после внутримышечной инъекции максимальная концентрация ФСГ достигается быстрее, чем у женщин. Благодаря постепенному выделению препарата из области инъекции и длительному периоду полувыведения (от 12 до 70 часов, в среднем 40 часов) содержание ФСГ остаётся повышенным в течение 24–48 часов, в связи с чем повторное введение той же дозы ФСГ приводит к дальнейшему увеличению концентрации ФСГ в 1,5–2,5 раза по сравнению с однократным введением. Это позволяет достичь терапевтической концентрации ФСГ в крови. Фармакокинетические показатели после внутримышечного и подкожного введения существенно не отличаются. При обоих путях введения биодоступность препарата составляет примерно 77 % [1,2].

Распределение, биотрансформация и элиминация. Рекомбинантный ФСГ биохимически сходен с ФСГ, выделенным из мочи человека, и сходно с ним распределяется, метаболизируется и выводится из организма [1,2].

• Лечение бесплодия у женщин: ановуляция (включая синдром поликистозных яичников (СПКЯ) у женщин, нечувствительных к лечению кломифеном) (Раствор для подкожного введения 900 МЕ/1,08 мл [1])
• Лечение бесплодия у женщин: индукция суперовуляции для индукции множественного развития фолликулов при проведении искусственного оплодотворения (например, в методиках ЭКО/ПЭ, ВМИ и ИЦИС) (Раствор для подкожного введения 900 МЕ/1,08 мл [1])
• Лечение бесплодия у мужчин в случае недостаточности сперматогенеза при гипогонадотропном гипогонадизме (Раствор для подкожного введения 900 МЕ/1,08 мл [1])
• У женщин для лечения бесплодия: ановуляция (включая синдром поликистозных яичников (СПКЯ) у женщин, у которых не был достигнут терапевтический эффект при применении кломифена) (Раствор для подкожного введения 300 МЕ, 600 МЕ [2])
• У женщин для лечения бесплодия: контролируемая гиперстимуляция яичников для индукции множественного развития фолликулов в рамках программы проведения ВРТ (например, в методиках ЭКО/ПЭ, ВМИ и ИКСИ) (Раствор для подкожного введения 300 МЕ, 600 МЕ [2])
• У мужчин: недостаточность сперматогенеза, обусловленная гипогонадотропным гипогонадизмом (Раствор для подкожного введения 300 МЕ, 600 МЕ [2])

Для мужчин и женщин

• Гиперчувствительность к фоллитропину бета;
• опухоли яичников, молочной железы, матки, яичек, гипофиза и гипоталамуса;
• первичный гипогонадизм;
• заболевания щитовидной железы, надпочечников или гипофиза в стадии декомпенсации;
• выраженное нарушение функции печени и почек.

Дополнительно для женщин

• Влагалищные и маточные кровотечения неустановленной этиологии [1]; кровотечения из влагалища неустановленной этиологии [2];
• кисты яичников или увеличение яичников, не связанные с СПКЯ;
• пороки развития половых органов, несовместимые с беременностью;
• миома матки, несовместимая с беременностью;
• беременность, период грудного вскармливания.

В источниках не указано.

Беременность. Применение препарата во время беременности противопоказано. Имеющиеся клинические данные недостаточны для того, чтобы исключить тератогенное действие рекомбинантного ФСГ в случае непреднамеренного введения в период беременности [1,2].

Лактация. По результатам, полученным из клинических исследований или испытаний на животных, в настоящее время нет достаточной информации о проникновении фоллитропина бета в грудное молоко, это считается маловероятным из-за его высокой молекулярной массы. При проникновении в грудное молоко фоллитропин бета будет разрушаться в желудочно-кишечном тракте ребёнка. Фоллитропин бета может повлиять на секрецию молока [1,2].

В источниках не указано.

Общие указания. Начинать лечение следует под наблюдением врача, имеющего опыт в лечении бесплодия. Первое введение препарата должно проводиться под непосредственным наблюдением врача. При использовании ручки-инжектора («Пурегон Пэн») необходимо учитывать, что ручка — это устройство, точно высвобождающее установленную на нём дозу. Показано, что при использовании ручки-инжектора вводится на 18 % (в среднем [2]) больше ФСГ, чем при использовании шприца. Это может оказаться существенным, в частности, при смене ручки-инжектора на обычный шприц и наоборот в одном цикле лечения. Коррекция дозы особенно нужна при переходе от шприца к ручке, чтобы избежать недопустимого повышения вводимой дозы [1,2].

Применение у женщин. Доза должна подбираться индивидуально в зависимости от ответа яичников, под контролем УЗИ и концентрации эстрадиола в плазме. Препарат эффективен при меньшей суммарной дозе и меньшем времени лечения, необходимых для созревания фолликулов, по сравнению с ФСГ, получаемым из мочи, что сводит к минимуму риск развития гиперстимуляции яичников. Суммарный опыт в лечении бесплодия путём ЭКО свидетельствует о том, что успех наиболее вероятен в течение первых 4 курсов терапии и в дальнейшем постепенно снижается [1,2].

Ановуляция (женщины). Рекомендуется последовательная схема лечения, начинающаяся с ежедневного введения 50 МЕ препарата в течение по крайней мере 7 дней. При отсутствии ответа яичников суточную дозу постепенно увеличивают до достижения роста фолликулов и/или увеличения концентрации эстрадиола в плазме, свидетельствующих о достижении оптимального фармакодинамического ответа. Оптимальным считается ежедневное повышение концентрации эстрадиола в плазме на 40–100 %. Полученную таким образом ежедневную дозу затем поддерживают до достижения состояния предовуляции. Состояние предовуляции определяется по наличию доминантного фолликула диаметром не менее 18 мм (по данным УЗИ) и/или концентрации эстрадиола в плазме крови 300–900 пг/мл (1000–3000 пмоль/л). Как правило, для достижения этого состояния требуется 7–14 дней лечения. После этого введение препарата прекращают и индуцируют овуляцию введением ХГЧ. Если количество фолликулов слишком велико или концентрация эстрадиола увеличивается слишком быстро, т.е. более чем в 2 раза за сутки в течение 2–3 последовательных дней, то ежедневную дозу следует уменьшить. Поскольку каждый фолликул диаметром более 14 мм является предовуляторным, наличие нескольких фолликулов диаметром более 14 мм несёт риск множественной беременности. В этом случае ХГЧ не вводят и принимают меры к предохранению от возможной беременности для предотвращения многоплодной беременности [1,2].

Индукция суперовуляции при проведении искусственного оплодотворения [1] / контролируемая гиперстимуляция яичников при проведении ВРТ [2] (женщины). Применяют различные схемы стимуляции. В течение по крайней мере 4 первых дней рекомендуется вводить 100–225 МЕ препарата. После этого дозу можно подбирать индивидуально, исходя из реакции яичников. В клинических исследованиях было показано, что обычно бывает достаточно применения поддерживающей дозы в 75–375 МЕ в течение 6–12 дней, однако в некоторых случаях может потребоваться и более длительное лечение. Препарат можно применять либо изолированно, либо в комбинации с агонистом или антагонистом гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) для предотвращения преждевременного пика овуляции. При применении агонистов ГнРГ могут потребоваться более высокие суммарные дозы препарата. Реакцию яичников контролируют путём УЗИ и определения концентрации эстрадиола в плазме. При наличии по крайней мере 3 фолликулов диаметром 16–20 мм (по данным УЗИ) и наличии хорошей реакции яичников (концентрация эстрадиола в плазме крови 300–400 пг/мл (1000–1300 пмоль/л) на каждый фолликул диаметром более 18 мм) индуцируют конечную фазу созревания фолликула путём введения ХГЧ. Через 34–35 часов проводят аспирацию яйцеклеток [1,2].

Применение у мужчин. Препарат следует применять у мужчин в дозе 450 МЕ в неделю, предпочтительно разделив дозу на три введения в неделю по 150 МЕ. Лечение необходимо проводить в комбинации с ХГЧ. Совместное применение препарата и ХГЧ должно продолжаться не менее 3–4 месяцев до улучшения показателей сперматогенеза. Чтобы оценить эффективность лечения, необходимо провести анализ спермы через 4–6 месяцев после начала лечения. В случае отсутствия улучшения комбинированная терапия может быть продолжена. Текущий клинический опыт применения препарата показывает, что для улучшения показателей сперматогенеза лечение может составлять по крайней мере 18 месяцев [1]; длительность лечения может составлять до 18 месяцев или более [2].

Дети. По указанным показаниям препарат у детей до 18 лет не применяется [2].

Способ применения. Препарат вводится подкожно. Препарат, выпускаемый в картриджах, предназначен для введения с помощью ручки-инжектора («Пурегон Пэн»). Для предотвращения болезненных ощущений при инъекции и для сведения к минимуму утечки препарата из места инъекции раствор следует вводить медленно [1]. Необходимо чередовать участки подкожного введения, чтобы избежать развития липоатрофии [1] (жировой атрофии [2]). Неиспользованный раствор следует уничтожить [1]. Подкожные инъекции препарата может проводить сама женщина или её партнёр, получившие подробные инструкции от врача. Самостоятельное введение препарата допустимо только для пациентов, имеющих хорошие навыки и постоянную возможность консультации со специалистом [1,2].

Нежелательная реакция — Частота

Нарушения со стороны иммунной системы

Анафилактическая реакция — Частота неизвестна (постмаркетинговое наблюдение)

Реакции гиперчувствительности — Приблизительно 0,2 % (генерализованные реакции)

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто (у женщин и у мужчин)

Нарушения со стороны сосудов

Тромбоэмболические осложнения — Редко [2]

Желудочно-кишечные нарушения

Вздутие живота (чувство распирания в животе [1]) — Часто (у женщин)

Боль в животе — Часто (у женщин)

Дискомфорт в животе — Нечасто (у женщин)

Запор — Нечасто (у женщин)

Диарея — Нечасто (у женщин)

Тошнота — Нечасто (у женщин)

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Акне — Часто (у мужчин)

Сыпь — Часто (у мужчин)

Беременность, послеродовый период и перинатальные состояния

Эктопическая беременность (связана с применением ВРТ или последующей беременностью) [2] — Частота неизвестна

Самопроизвольное прерывание беременности (связано с применением ВРТ или последующей беременностью) [2] — Частота неизвестна

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Синдром гиперстимуляции яичников — Часто (у женщин; приблизительно 4 % женщин в клинических исследованиях)

Боль в области малого таза — Часто (у женщин)

Болезненность молочных желез [1] — Нечасто (у женщин)

Боль в молочных железах [2] — Нечасто (у женщин)

Тяжесть в молочных железах [2] — Нечасто (у женщин)

Боль в соске молочной железы — Нечасто (у женщин)

Нагрубание молочных желез — Нечасто (у женщин)

Метроррагия — Нечасто (у женщин)

Киста яичника — Нечасто (у женщин)

Увеличение яичника — Нечасто (у женщин)

Перекрут яичника (перекрут кисты яичника [1]) — Нечасто (у женщин)

Увеличение матки — Нечасто (у женщин)

Вагинальное кровотечение (влагалищные кровотечения) — Нечасто (у женщин)

Многоплодная беременность (связана с применением ВРТ или последующей беременностью) [2] — Частота неизвестна

Эпидидимальная киста — Часто (у мужчин)

Гинекомастия — Часто (у мужчин)

Общие нарушения и реакции в месте введения

Реакции в месте введения — Приблизительно 3 % пациентов (местные реакции, преимущественно средней степени тяжести и быстропроходящие); часто у мужчин (включая уплотнение и болезненность)

Гематома в месте введения — Часто (у женщин)

Боль в месте введения — Часто (у женщин)

Покраснение в месте введения — Часто (у женщин)

Отёк в месте введения — Часто (у женщин)

Зуд в месте введения — Часто и нечасто (у женщин; указан источником в обеих категориях частоты)

Эритема в месте введения — Нечасто (у женщин)

Крапивница в месте введения — Нечасто (у женщин)

Сыпь в месте введения — Нечасто (у женщин)

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным). Реакции указаны по данным обоих источников [1,2], если не указано иное; для мужчин в клинических исследованиях участвовали 30 человек, реакции, зафиксированные однократно, указаны как частые.

Симптомы. Данные об острой токсичности при применении препарата у человека отсутствуют. Высокие дозы ФСГ могут привести к гиперстимуляции яичников [1,2].

Лечение. При появлении симптомов нежелательной гиперстимуляции (не связанной с индукцией суперовуляции при проведении экстракорпорального оплодотворения) введение препарата следует прекратить. В этом случае следует принять меры к предохранению от развития беременности и отказаться от введения ХГЧ, которое может усугубить нежелательные явления. Следует проводить лечение, направленное на устранение симптомов синдрома гиперстимуляции яичников [1]. Меры по уменьшению риска развития и лечение СГЯ описаны в разделе «Особые указания» [2].

Кломифен

Одновременное применение препарата и кломифена может усилить реакцию яичников [1,2].

Агонисты гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ)

После проведения десенситизации гипофиза с помощью агонистов ГнРГ для достижения достаточной реакции яичников может потребоваться более высокая доза препарата [1,2].

В связи с отсутствием данных о фармацевтической совместимости препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами [1,2].

Следы антибиотиков. Препарат может содержать следы стрептомицина и/или неомицина. Эти антибиотики могут стать причиной развития реакции гиперчувствительности [1,2].

Обследование перед началом лечения. Перед началом лечения супружеская пара должна пройти соответствующее обследование. В частности, следует исключить гипотиреоз, недостаточность коры надпочечников, гиперпролактинемию, опухоли гипофиза или гипоталамуса. В случае необходимости провести лечение указанных заболеваний [1,2].

Женщины

Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ). СГЯ — ятрогенное состояние, в основе которого лежит ответ яичников на экзогенное введение препаратов-индукторов овуляции, превышающий физиологические рамки. Клинические проявления и симптомы СГЯ лёгкой и средней тяжести: боль в животе, тошнота, диарея, лёгкое/среднее увеличение размеров яичников, кисты яичников. СГЯ тяжёлой степени может угрожать жизни пациентки [2]. Клинические проявления и симптомы тяжёлого СГЯ: кисты яичников большого размера, острые боли в животе, асцит, плевральный экссудат, гидроторакс, диспноэ, олигурия, гематологические нарушения, увеличение массы тела. СГЯ тяжёлой степени может осложняться венозными и артериальными тромбозами и тромбоэмболиями. При СГЯ наблюдались также случаи транзиторных нарушений показателей функции печени, свидетельствующие о дисфункции органа как в сочетании с морфологическими изменениями по данным биопсии, так и без них [1,2].

СГЯ может быть вызван применением ХГЧ и беременностью (эндогенным ХГЧ). Обычно ранние проявления СГЯ отмечаются в течение 10 дней после применения ХГЧ. Эти явления связаны с чрезмерно выраженным ответом яичников на стимуляцию гонадотропином. Поздние проявления СГЯ отмечаются спустя более 10 дней после применения ХГЧ и происходят в результате изменений гормонального баланса на фоне беременности. Учитывая риск развития СГЯ, необходим тщательный контроль за состоянием пациенток в течение, как минимум, 2 недель после введения ХГЧ [1,2].

Женщины с известными факторами риска повышенного ответа яичников особенно склонны к развитию СГЯ на фоне либо после применения препарата. Во время первого цикла стимуляции яичников, когда факторы риска известны лишь частично, требуется тщательный мониторинг ранней симптоматики СГЯ. Для уменьшения риска развития СГЯ необходимо следовать рекомендациям, принятым в настоящее время в клинической практике при проведении вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), придерживаться рекомендованных доз и схем применения препарата и тщательно контролировать ответ яичников. Для контроля риска развития СГЯ целесообразно проведение УЗИ для оценки размера фолликулов до начала курса терапии и далее регулярно в течение всего курса терапии. Также необходимо параллельное определение концентрации эстрадиола в сыворотке крови. Для ВРТ характерен повышенный риск развития СГЯ при наличии 18 и более фолликулов диаметром от 11 мм и более. В случае развития СГЯ рекомендуется проведение стандартных терапевтических мероприятий [1,2].

Перекрут яичников. После терапии гонадотропинами, в том числе фоллитропином бета, сообщалось о случаях перекрута яичников. Перекрут яичников может быть связан и с другими факторами риска, например, с СГЯ, беременностью, наличием в анамнезе оперативных вмешательств в брюшной полости и перекрута яичника, наличием в настоящее время либо в анамнезе кист яичников, поликистоза яичников. Повреждения яичников, связанные с уменьшением кровоснабжения, можно свести к минимуму при условии ранней диагностики и немедленного медицинского вмешательства [1,2].

Тромбоэмболические осложнения. После применения гонадотропинов, в том числе фоллитропина бета, сообщалось о тромбоэмболических осложнениях, как связанных, так и не связанных с СГЯ. Сосудистый тромбоз, как венозный, так и артериальный, может привести к уменьшению кровоснабжения жизненно важных органов либо конечностей. У женщин с известными факторами риска тромбоэмболических осложнений (личный или семейный анамнез, выраженное ожирение, тромбофилия) применение гонадотропинов, в том числе фоллитропина бета, может дополнительно увеличить риск развития СГЯ. В подобных случаях следует провести тщательную оценку соотношения ожидаемой пользы к возможному риску терапии гонадотропинами. Следует отметить, что беременность также увеличивает риск тромбоза [1,2].

Многоплодная беременность. На фоне применения гонадотропинов, в том числе фоллитропина бета, зарегистрированы случаи многоплодной беременности с последующими родами. Многоплодная беременность, особенно с большим количеством плодов, имеет повышенный риск неблагоприятных материнских (осложнения беременности и родов) и перинатальных (низкая масса тела при рождении) исходов. Для минимизации риска многоплодной беременности у пациенток с ановуляцией при индукции овуляции целесообразно проведение трансвагинального УЗ-контроля развития фолликулов, а также параллельное определение концентрации эстрадиола в сыворотке крови. Пациенток следует проинформировать о риске развития многоплодной беременности до начала терапии. На фоне ВРТ риск многоплодной беременности в основном связан с количеством пересаженных эмбрионов. При индукции овуляции коррекция дозы ФСГ предотвращает множественный рост фолликулов [1,2].

Эктопическая беременность. У женщин с бесплодием, которым проводят процедуры ВРТ, повышен риск развития эктопической беременности. Для таких пациенток важно раннее проведение УЗ-исследования для подтверждения внутриматочной локализации плодного яйца [1,2].

Врождённые пороки развития. Частота врождённых пороков развития при применении ВРТ может быть несколько выше, чем при естественном оплодотворении. Возможно, это связано с особенностями родителей, например, возрастом матери или характеристиками спермы отца, а также с более высокой частотой развития многоплодной беременности при применении ВРТ. Указаний на то, что увеличение риска развития врождённых пороков связано с применением гонадотропинов, не выявлено [1,2].

Новообразования. Сообщалось о случаях развития новообразований яичников и других органов репродуктивной системы, как доброкачественных, так и злокачественных, у женщин, которым проводились различные виды терапии в связи с бесплодием. На данный момент не установлено зависимости между применением гонадотропинов при лечении бесплодия и повышением риска развития новообразований у женщин [1,2].

Состояния, при которых противопоказана беременность. До начала применения препарата следует исключить медицинские состояния, при которых противопоказана беременность [1,2].

Самопроизвольное прерывание беременности. Частота случаев самопроизвольного прерывания беременности после проведения ВРТ выше, чем в общей популяции [1,2].

Мужчины

Первичная тестикулярная недостаточность. Повышенные концентрации эндогенного ФСГ у мужчин свидетельствуют о первичной тестикулярной недостаточности. У таких пациентов комбинированная терапия препаратом и ХГЧ неэффективна [1,2].

Не обнаружено, что препарат оказывает влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами [1,2].