Фоллитропин дельта (Follitropin Delta)

Механизм действия, фармакодинамические эффекты. К наиболее важному действию парентерального введения ФСГ относится формирование множественных зрелых фолликулов. Фоллитропин дельта — рекомбинантный фолликулостимулирующий гормон человека (рчФСГ), является препаратом, стимулирующим рост и развитие фолликулов. При подкожном введении рчФСГ наблюдается образование множественных зрелых фолликулов. Аминокислотная последовательность двух субъединиц фоллитропина дельта идентична последовательности аминокислот в эндогенном рчФСГ человека. Синтез фоллитропина дельта осуществляется с использованием клеток человека линии PER.C6, его профиль гликозилирования отличен от фоллитропина альфа и фоллитропина бета [1].

При проведении теста Steelman-Pohley у крыс in vivo при ежедневном введении фоллитропина дельта и фоллитропина альфа, используемых в эквивалентных дозах, выраженных в единицах действия (МЕ), более выраженный ответ яичников наблюдался у особей, получавших фоллитропин дельта (ответ яичников оценивался по концентрации эстрадиола, ингибина В и размеру фолликулов). Поскольку данный тест не позволяет дать полную оценку биологической активности препарата, дозировка фоллитропина дельта приводится в микрограммах, а не в единицах действия (МЕ). Согласно данным клинических исследований применение фоллитропина дельта в суточной дозе 10,0 мкг (95 % доверительный интервал [9,2; 10,8]) обеспечивает у большинства пациентов ответ яичников, близкий к ответу при применении фоллитропина альфа в дозе 150 МЕ/день [1]. При увеличении дозы фоллитропина дельта и концентрации антимюллерова гормона (АМГ) в плазме крови число созревших фолликулов увеличивается. Наоборот, при большой массе тела число созревших фолликулов уменьшается (имеет клиническое значение только при применении фоллитропина дельта в дозировке ниже 12 мкг) [1]. Клиническая эффективность и безопасность. Рандомизированное, контролируемое, слепое для лиц, проводящих оценку, исследование ESTHER-1 проведено при участии 1326 пациенток из циклов ЭКО/ИКСИ. В рамках исследования было проведено сравнение индивидуально подобранного для каждой пациентки режима дозирования фоллитропина дельта, который остаётся неизменным на протяжении цикла стимуляции, с терапией фоллитропином альфа, начальная доза которого составляет 11 мкг (150 МЕ) в течение первых 5 дней лечения с последующей коррекцией дозы, начиная с 6 дня стимуляции, в зависимости от интенсивности образования фолликулов в рамках протокола с применением антагониста ГнРГ. В исследование включались женщины в возрасте до 40 лет с регулярным менструальным циклом, который был сочтён овуляторным. На 5 сутки после извлечения яйцеклеток всем женщинам осуществлялся перенос одного эмбриона, за исключением женщин в возрасте 38–40 лет, у которых допускался перенос двух эмбрионов в случае, если пригодные для переноса эмбрионы хорошего качества отсутствовали. Двумя основными равнозначными критериями оценки результатов исследования являлись частота наступления развивающейся беременности и частота успешной имплантации в цикле переноса «свежих» эмбрионов, определяемые, соответственно, как, по крайней мере один жизнеспособный плод в полости матки через 10–11 недель после переноса эмбриона и отношение числа жизнеспособных плодов в полости матки через 10–11 недель после переноса к числу перенесённых эмбрионов [1]. В исследовании было показано, что фоллитропин дельта не менее эффективен, чем фоллитропин альфа, при оценке по частоте наступления развивающейся беременности и частоте успешной имплантации в цикле переноса «свежих» эмбрионов [1]: Оценка режима дозирования и дозы фоллитропина дельта, определённой по концентрации АМГ, дополнительно проводилась по второстепенным показателям, таким как достижение ответа яичников и риск развития СГЯ. В итоговой исследуемой популяции среднее количество ооцитов в группе терапии фоллитропином дельта составило 10,0 ± 5,6 (N=636), а в группе терапии фоллитропином альфа с начальной дозой 150 МЕ и последующей коррекцией дозы — 10,4 ± 6,5 (N=643). Среди пациенток с концентрацией АМГ ≥ 15 пмоль/л выраженность ответа яичников на терапию фоллитропином дельта (N=355) и фоллитропином альфа (N=353) была следующей: среднее количество ооцитов составляло 11,6 ± 5,9 и 13,3 ± 6,9, а доля пациенток, у которых образовалось ≥ 20 ооцитов, — 10,1 % (36 из 355) и 15,6 % (55 из 353), соответственно [1]. У пациенток с СПКЯ и сохранной овуляцией в циклах с применением антагонистов ГнРГ частота раннего СГЯ умеренной/тяжёлой степени тяжести и/или мер по предупреждению раннего СГЯ в группе терапии фоллитропином дельта составила 7,7 %, а в группе терапии фоллитропином альфа — 26,7 % [1]. В контролируемом исследовании, в котором оценивался ответ яичников на индивидуальный режим дозирования фоллитропина дельта у пациенток с АМГ ≤ 35 пмоль/л, среднее число ооцитов составило 11,1 ± 5,9 в цикле с агонистом ГнРГ (N = 202) по сравнению с 9,6 ± 5,5 в цикле с применением антагонистов ГнРГ (N=204); средняя продолжительность стимуляции фоллитропином дельта составила 10,4 ± 1,9 дня в цикле с применением агонистов ГнРГ по сравнению с 8,8 ± 1,8 дня в цикле с применением антагонистов ГнРГ [1]. Иммуногенность. Наличие антител к ФСГ оценивалось до и после терапии у пациенток, получавших до трёх повторных циклов стимуляции фоллитропином дельта (665 пациенток из цикла 1 исследования ESTHER-1, а также 252 пациентки из цикла 2 и 95 пациенток из цикла 3, проведённых в рамках исследования ESTHER-2). Частота обнаружения антител к ФСГ после терапии в цикле 1 составила 1,1 %, в цикле 2 — 0,8 %, в цикле 3 — 1,1 %. Указанные значения были аналогичны частоте выявления антител к ФСГ, определявшихся до начала введения в цикле 1, составившей 1,4 %, и сопоставимы с частотой обнаружения антител к ФСГ после терапии фоллитропином альфа. Титры антител к ФСГ у всех пациенток были крайне низкими или не определялись, кроме того, не обладали нейтрализующими свойствами. Повторные циклы терапии у пациенток с исходно присутствовавшими или появившимися после проведения терапии антителами к ФСГ не сопровождались увеличением титра антител, не были ассоциированы со снижением ответа яичников и не приводили к развитию НР со стороны иммунной системы [1].

Фармакокинетический профиль фоллитропина дельта изучался у здоровых женщин и пациенток, проходящих контролируемую стимуляцию яичников в рамках проведения программ вспомогательных репродуктивных технологий (процедуры ЭКО/ИКСИ). При ежедневном п/к введении равновесная концентрация фоллитропина дельта достигается через 6–7 дней, при этом концентрация препарата в плазме крови в 3 раза превышает концентрацию препарата после первого введения. Концентрация фоллитропина дельта в плазме крови обратно пропорциональна величине массы тела, в связи с чем необходимо подбирать дозировку препарата с учётом массы тела. Системное действие фоллитропина дельта выражено сильнее, чем у фоллитропина альфа [1].

Всасывание. При ежедневном п/к введении максимальная концентрация фоллитропина дельта достигается примерно через 10 ч. Абсолютная биодоступность составляет около 64 % [1].

Распределение. После п/к введения кажущийся объём распределения составляет около 25 л, а при внутривенном введении объём распределения 9 л (при достижении равновесной концентрации). В терапевтическом диапазоне выраженность системного действия фоллитропина дельта прямо пропорциональна введённой дозе препарата [1].

Биотрансформация. В источнике данные не представлены.

Элиминация. Фоллитропин дельта, предположительно, выводится в основном почками, как и другие фоллитропины. В неизменённом виде почками выводится около 9 % действующего вещества. При однократном п/к введении фоллитропина дельта период полувыведения составляет около 40 ч, при последующих п/к введениях — около 28 ч. При п/к введении кажущийся клиренс препарата составляет 0,6 л/ч, а при внутривенном введении — 0,3 л/ч. В связи с выраженным системным действием при последующих введениях препарата наблюдается низкий кажущийся клиренс около 0,6 л/ч, приводящий к высокой эффективности [1].

Особые группы. Концентрация фоллитропина дельта в плазме крови обратно пропорциональна массе тела [1]. В клинических исследованиях не проводилась оценка фармакокинетики у пациенток с почечной и печёночной недостаточностью [1].

• Контролируемая стимуляция яичников у взрослых женщин с целью индукции роста множественных фолликулов при проведении циклов программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ): экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) или интрацитоплазматической инъекции сперматозоида в яйцеклетку (ИКСИ) (Раствор для подкожного введения [1])

• Гиперчувствительность к фоллитропину дельта;
• опухоли гипофиза или гипоталамуса;
• возраст до 18 лет;
• рак яичников, матки или молочной железы;
• кровотечение из половых путей неясной этиологии;
• наличие кист или увеличение размера яичников, не связанных с синдромом поликистозных яичников;
• первичная недостаточность функции яичников;
• аномалии развития половых органов, несовместимые с беременностью;
• миома матки, несовместимая с беременностью;
• беременность;
• период грудного вскармливания.

• Тромбоэмболические осложнения в анамнезе или в настоящее время, а также известные факторы риска таких осложнений (индивидуальная или семейная предрасположенность, ожирение с ИМТ > 30 кг/м², тромбофилия): повышен риск венозных или артериальных тромбоэмболических осложнений как во время применения гонадотропинов, так и непосредственно после его завершения; польза применения должна быть сопоставлена с возможным риском;
• синдром поликистозных яичников (СПКЯ): СГЯ чаще развивается у пациенток с СПКЯ; СПКЯ также относится к возможным причинам перекрута яичника;
• перекрут яичника в анамнезе, наличие кисты яичника в настоящее время или в анамнезе, ранее проведённые хирургические вмешательства на брюшной полости (возможные причины перекрута яичника);
• заболевания маточных труб в анамнезе (высокий риск эктопической беременности);
• почечная недостаточность средней степени тяжести и тяжёлой степени, печёночная недостаточность (применение не изучалось);
• концентрация АМГ > 35 пмоль/л при протоколе с применением агонистов ГнРГ (такие пациентки в рамках этого протокола не исследовались).

Беременность. Применение фоллитропина дельта во время беременности противопоказано. При применении в клинической практике для контролируемой гиперстимуляции яичников тератогенного действия гонадотропинов не выявлено. Данные о случайном применении фоллитропина дельта отсутствуют. В исследованиях на животных было показано, что фоллитропин дельта обладает репродуктивной токсичностью при применении в дозах, превышающих максимальную терапевтическую дозу для человека [1].

Лактация. Применение фоллитропина дельта в период грудного вскармливания противопоказано [1].

Фоллитропин дельта оказывал негативное влияние на фертильность и раннее эмбриональное развитие при введении крысам в дозах ≥ 0,8 мкг/кг/сут, существенно превышающих максимальную рекомендованную дозу для человека. Значение полученных данных для клинического применения не изучено в достаточной мере [1].

Раствор для подкожного введения, 33,3 мкг/мл (взрослые женщины):

Терапию следует проводить только под контролем врача, имеющего соответствующую специализацию и опыт лечения бесплодия [1].

Режим дозирования. Режим дозирования подбирается индивидуально для каждой пациентки с целью достижения ответа яичников с благоприятным соотношением безопасности и эффективности терапии, т.е. получения достаточного количества ооцитов и снижения частоты возникновения синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ). Доза указывается в микрограммах. Режим дозирования и доза фоллитропина дельта в микрограммах являются специфичными и не могут применяться к другим лекарственным препаратам гонадотропинов [1].

В первом цикле терапии суточная доза определяется на основании концентрации антимюллерова гормона (АМГ) в плазме крови и массы тела пациентки. При подборе дозы необходимо взять за основу последнее значение АМГ (за предшествующие 12 месяцев), определённое с помощью автоматизированного иммунотеста типа «Elecsys AMH Plus». Величина индивидуальной суточной дозы остаётся неизменной в течение всего периода стимуляции яичников [1].

У женщин с концентрацией АМГ < 15 пмоль/л независимо от массы тела суточная доза составляет 12 мкг. При концентрации АМГ ≥ 15 пмоль/л суточная доза фоллитропина дельта варьирует в диапазоне 0,10–0,19 мкг/кг массы тела в зависимости от концентрации АМГ (таблица). Для соответствия рассчитанной дозировки шкале на шприц-ручке возможно округление дозы до ближайших 0,33 мкг. Максимальная суточная доза в первом цикле стимуляции составляет 12 мкг [1].

Для определения дозы необходимо измерить массу тела пациентки (без обуви и верхней одежды) непосредственно перед началом цикла стимуляции [1].

Концентрация АМГ выражается в пмоль/л и округляется до целого числа. Если значение АМГ представлено в нг/мл, необходимо перевести единицы измерения в пмоль/л путём умножения на 7,14 (нг/мл × 7,14 = пмоль/л) [1].

Схема терапии. Терапию начинают на 2 или 3 день менструального цикла в протоколе с антагонистами гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) или примерно через 2 недели после начала терапии агонистами в рамках протокола с применением агонистов ГнРГ. Терапию продолжают вплоть до образования необходимого количества фолликулов (≥ 3 фолликулов диаметром ≥ 17 мм), что, как правило, соответствует 9-му дню терапии (продолжительность терапии варьирует от 5 до 20 суток). Для индукции окончательного созревания фолликулов однократно вводят 250 мкг рекомбинантного человеческого хорионического гонадотропина (ХГЧ) или 5000 МЕ ХГЧ. Если у пациентки отмечается формирование большого числа фолликулов (> 25 фолликулов диаметром ≥ 12 мм), введение препарата необходимо прекратить, индукция окончательного созревания фолликулов не проводится [1].

Дополнительные циклы терапии. При необходимости дополнительных циклов суточная доза может оставаться неизменной или корректироваться в зависимости от ответа яичников в предыдущем цикле. Если выраженность ответа яичников в предыдущем цикле была удовлетворительной, без развития СГЯ, следует применять препарат в аналогичной суточной дозе. В случае недостаточно выраженного ответа яичников в предшествующем цикле следует увеличить дозу на 25 % или 50 %. Если в предыдущем цикле стимуляции яичников наблюдался избыточный ответ яичников, необходимо снизить дозу на 20 % или 33 % в следующем цикле, в зависимости от выраженности ответа на лечение. В случае развития СГЯ в предыдущем цикле или риска возникновения СГЯ необходимо уменьшить суточную дозу на 33 % в последующем цикле. Максимальная суточная доза — 24 мкг [1].

Особые группы пациентов. Почечная и печёночная недостаточность: в клинических исследованиях не проводилась оценка фармакокинетики, эффективности и безопасности у пациенток с почечной и печёночной недостаточностью; несмотря на ограниченные клинические данные, необходимость коррекции дозы в данных популяциях пациенток отсутствует. Ановуляция, связанная с СПКЯ: применение не исследовалось у пациенток с ановуляцией, связанной с СПКЯ; клинические исследования проводились у женщин с СПКЯ с сохранной овуляцией. Пожилой возраст: препарат не применяется у пациенток пожилого возраста в связи с отсутствием показаний. Пациентки с концентрацией АМГ > 35 пмоль/л: не исследовались в рамках протокола с применением агонистов ГнРГ. Дети: показания к применению у детей и подростков в возрасте до 18 лет отсутствуют [1].

Способ применения. Препарат предназначен для подкожного введения, предпочтительно в область передней брюшной стенки. Первую инъекцию следует проводить под непосредственным наблюдением медицинского работника. Ежедневные однократные инъекции рекомендуется проводить в одно и то же время, каждый раз меняя место инъекции; не рекомендуется вводить препарат в участки с изменениями или нарушением целостности кожных покровов (болезненные при пальпации), ушибами, покраснениями, уплотнениями и травмами. Пациентки должны быть обучены использованию шприц-ручки и методике проведения инъекции. Самостоятельное введение допускается только в том случае, если пациентка хорошо мотивирована, обучена методике проведения инъекции и имеет возможность в случае необходимости проконсультироваться с врачом. Предварительно заполненная шприц-ручка позволяет набирать дозы от 0,33 до 20 мкг с шагом 0,33 мкг; шприц-ручки предназначены для использования только одной пациенткой. Не рекомендуется самостоятельное введение незрячими или имеющими проблемы со зрением пациентками, которые не могут прочитать данные в окошке контроля дозы [1].

Психические нарушения

Перепады настроения — Нечасто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто

Сонливость — Нечасто

Головокружение — Нечасто

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Часто

Диарея — Нечасто

Рвота — Нечасто

Запор — Нечасто

Дискомфорт в животе — Нечасто

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Синдром гиперстимуляции яичников — Часто

Боль в области таза — Часто

Вагинальное кровотечение — Нечасто

Жалобы со стороны молочных желез — Нечасто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Повышенная утомляемость — Часто

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Случаи передозировки неизвестны, однако в таких ситуациях возможно развитие СГЯ [1]. В доклинических исследованиях передозировка фоллитропином дельта приводила к развитию нормальных или чрезмерно выраженных фармакологических эффектов [1].

Лечение. Специфические меры лечения в источнике не указаны; при развитии СГЯ следует руководствоваться разделом «Особые указания» (синдром гиперстимуляции яичников) [1].

Исследований взаимодействия фоллитропина дельта с другими лекарственными средствами не проводилось. В пострегистрационном периоде не сообщалось о каких-либо клинически значимых взаимодействиях фоллитропина дельта с другими лекарственными средствами [1].

Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ)

При гипофизарной десенситизации, вызванной агонистом ГнРГ, для достижения адекватного фолликулярного ответа может потребоваться более длительная стимуляция и, следовательно, более высокая общая доза фоллитропина дельта [1].

Прослеживаемость. Для улучшения прослеживаемости применения биологических лекарственных препаратов в медицинской документации пациентки следует указывать торговое наименование препарата и номер серии [1].

Условия применения. Фоллитропин дельта обладает выраженным гонадотропным действием, в связи с чем на фоне терапии возможно развитие нежелательных реакций различной степени тяжести. Терапия должна проводиться только врачом, имеющим опыт диагностики и лечения бесплодия. Применение гонадотропинов требует присутствия квалифицированного медицинского персонала, а также соответствующего оборудования. Безопасное и эффективное применение требует регулярного контроля ответа яичников на терапию путём ультразвукового исследования (УЗИ), как отдельно, так и в комбинации с динамической оценкой концентрации эстрадиола в плазме крови. Для достижения ответа яичников с благоприятным соотношением безопасности и эффективности доза подбирается индивидуально. Выраженность ответа на введение фоллитропина дельта у разных пациенток может иметь существенные отличия: с крайне низким ответом на терапию у одних и избыточным ответом у других пациенток [1].

Обследование перед началом терапии. Перед началом терапии следует провести необходимую диагностику причин бесплодия как у женщины, так и у её партнёра, а также установить возможные противопоказания к беременности. Перед началом лечения необходимо провести обследование женщины на наличие заболеваний щитовидной железы и надпочечников, гиперпролактинемии, опухолей гипоталамо-гипофизарной области и при необходимости провести соответствующее лечение [1].

Определение АМГ. При определении дозы не рекомендуется использовать результаты определения концентрации АМГ, полученные иммунотестом, отличным от автоматизированного теста типа «Elecsys AMH Plus» [1].

Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ). При проведении процедуры контролируемой стимуляции роста фолликулов может отмечаться увеличение размеров яичников с появлением риска развития СГЯ. Тщательное соблюдение режима дозирования, а также тщательный контроль проведения терапии позволяют минимизировать риск развития этой нежелательной реакции. Некоторое увеличение размеров яичников является ожидаемым эффектом их контролируемой стимуляции и чаще развивается у пациенток с СПКЯ, обычно регрессирует самостоятельно, без дополнительной терапии. В отличие от неосложнённого увеличения яичников, клинические симптомы СГЯ могут проявляться с нарастающей выраженностью. Они включают значительное увеличение яичников, высокую концентрацию эстрогенов в плазме крови, а также увеличение проницаемости сосудов, что может привести к накоплению жидкости в брюшной, плевральной и, реже, перикардиальной полости. Для снижения риска развития СГЯ необходимо проводить тщательный и частый мониторинг созревания фолликулов. В тяжёлых случаях СГЯ возможны следующие симптомы: боль в животе, вздутие живота, значительное увеличение яичников, увеличение массы тела, одышка, олигурия и нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, включая тошноту, рвоту и диарею. При клиническом обследовании возможно выявление гиповолемии, гемоконцентрации, электролитных нарушений, асцита, гемоперитонеума, экссудативного плеврита, гидроторакса, острого респираторного дистресс-синдрома. Очень редко СГЯ тяжёлой степени может осложняться перекрутом яичника или тромбоэмболическими осложнениями, такими как тромбоэмболия лёгочной артерии, ишемический инсульт или инфаркт миокарда [1].

В отсутствие введения ХГЧ, необходимого для заключительного созревания фолликулов, избыточный ответ яичников на терапию гонадотропинами редко становится причиной развития СГЯ. В случае возникновения беременности СГЯ может быть более затяжным и тяжёлым. Соответственно, в случае выявления гиперстимуляции яичников не следует вводить ХГЧ, а также необходимо рекомендовать пациенткам воздержание от половых контактов или использование барьерных методов контрацепции в течение не менее 4 суток. СГЯ может быстро прогрессировать (в течение от 24 часов до нескольких суток) и стать причиной тяжёлого состояния пациентки. Ранний СГЯ может развиваться в течение 9 дней после индукции окончательного созревания фолликулов. Поздний СГЯ может наступить через 10 и более дней после введения триггера окончательного созревания фолликулов как следствие гормональных изменений наступившей беременности. Риск развития СГЯ требует тщательного динамического наблюдения за состоянием женщины в течение не менее 2 недель после введения ХГЧ [1].

Тромбоэмболические осложнения. У женщин, имеющих в анамнезе или в настоящее время тромбоэмболические осложнения, а также у женщин с известными факторами риска таких осложнений (индивидуальная или семейная предрасположенность, ожирение [индекс массы тела > 30 кг/м²] или тромбофилия), отмечается повышенный риск развития венозных или артериальных тромбоэмболических осложнений как во время применения гонадотропинов, так и непосредственно после его завершения. Терапия гонадотропинами может способствовать дополнительному увеличению риска возникновения или нарастания тяжести таких осложнений. В таких случаях польза применения должна быть сопоставлена с возможным риском. Следует учитывать, что сама беременность также повышает риск развития тромбоэмболических осложнений [1].

Перекрут яичника. При проведении ВРТ описаны случаи развития перекрута яичника (перекручивания сосудистой ножки яичника). Причиной перекрута яичника могут быть СГЯ, беременность, проведённые ранее хирургические вмешательства на брюшной полости, перекрут яичника в анамнезе, наличие кисты яичника в настоящее время или в анамнезе, а также СПКЯ. Повреждения яичника вследствие нарушения притока крови могут быть уменьшены при своевременной диагностике и проведении экстренной деторсии яичника [1].

Многоплодная беременность. При многоплодной беременности отмечается повышенный риск неблагоприятных материнских и перинатальных исходов. В случае проведения ВРТ вероятность возникновения многоплодной беременности зависит от количества переносимых эмбрионов, их качества и возраста пациентки. В редких случаях отмечались случаи беременности двойней даже при переносе одного эмбриона. Пациентка должна быть предупреждена о потенциальном риске многоплодной беременности до начала лечения [1].

Прерывание беременности. У пациенток, которым проводится контролируемая стимуляция яичников в рамках программ ВРТ, частота внутриутробной гибели плода и прерывания беременности (самопроизвольного аборта, выкидыша) выше, чем при естественном зачатии [1].

Эктопическая беременность. У пациенток с заболеваниями маточных труб в анамнезе, как при естественном зачатии, так и при лечении бесплодия, имеется высокий риск возникновения эктопической беременности. Распространённость внематочной беременности после ВРТ выше по сравнению с общей популяцией [1].

Новообразования органов репродуктивной системы. Имеются сообщения о новообразованиях яичников и других органов репродуктивной системы, как доброкачественных, так и злокачественных, у женщин после проведения нескольких курсов лечения бесплодия. В настоящее время не установлено, увеличивает ли лечение гонадотропинами исходный риск этих опухолей у женщин с бесплодием [1].

Врождённые пороки развития. Распространённость врождённых пороков развития плода при использовании ВРТ несколько выше, чем при естественном зачатии. Считается, что это может быть связано с индивидуальными особенностями родителей (возрастом матери, характеристиками спермы) и многоплодной беременностью [1].

Почечная и печёночная недостаточность. Применение фоллитропина дельта у пациенток с почечной недостаточностью средней степени тяжести и тяжёлой степени или печёночной недостаточностью не изучалось [1].

Применение фоллитропина дельта не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами [1].