Флувоксамин (Fluvoxamine)

Флувоксамин является мощным ингибитором обратного захвата серотонина как in vitro, так и in vivo, с минимальным сродством к серотониновым рецепторам. Его способность связываться с α- и β-адренорецепторами, гистаминовыми, м-холино- или дофаминовыми рецепторами незначительна. Флувоксамин в терапевтических дозах обладает высоким сродством к σ1-рецепторам, действуя как их агонист [1,2].

Всасывание. После приёма внутрь флувоксамин полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальные концентрации препарата в плазме крови отмечаются через 3–8 часов после приёма. Абсолютная биодоступность составляет 53 % после первичного метаболизма в печени. Одновременный приём флувоксамина с пищей не влияет на фармакокинетику [1,2].

Распределение. Связывание флувоксамина с белками плазмы составляет 80 % (in vitro). Объём распределения — 25 л/кг [1,2].

Биотрансформация. Метаболизм флувоксамина происходит, главным образом, в печени. Хотя изофермент 2D6 цитохрома Р450 является основным в метаболизме флувоксамина, концентрация препарата в плазме крови у лиц со сниженной функцией этого изофермента не намного выше, чем у лиц с нормальным метаболизмом. Флувоксамин подвергается биотрансформации в печени (главным образом, путём окислительного деметилирования) по меньшей мере до девяти метаболитов, которые выводятся через почки. Два главных метаболита обладают незначительной фармакологической активностью, прочие метаболиты, вероятно, фармакологически неактивны. Флувоксамин значительно ингибирует цитохром Р450 1А2 и Р450 2С19, умеренно ингибирует цитохромы Р450 2С9, Р450 2D6 и Р450 3А4 [1,2].

Элиминация. Средний период полувыведения из плазмы крови, составляющий для однократной дозы 13–15 часов, несколько увеличивается при многократном приёме (17–22 часа), а равновесная концентрация в плазме крови, как правило, достигается в течение 10–14 дней. Фармакокинетика однократной дозы флувоксамина линейна; равновесная концентрация выше, чем концентрация однократной дозы, и эта непропорциональность более выражена при более высоких суточных дозах [1,2].

Особые группы. Фармакокинетика флувоксамина одинакова у здоровых людей, пожилых лиц и пациентов с почечной недостаточностью. Метаболизм флувоксамина снижен у пациентов с заболеваниями печени. Равновесная концентрация флувоксамина в плазме вдвое выше у детей (в возрасте 6–11 лет), чем у подростков (в возрасте 12–17 лет); концентрации препарата в плазме крови у подростков сходны с концентрациями у взрослых [1,2].

• Депрессии различного генеза (у взрослых) (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг и 100 мг [1,2])
• Обсессивно-компульсивные расстройства (у взрослых и детей в возрасте от 8 лет) (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг и 100 мг [1,2])

• Гиперчувствительность к флувоксамину
• Одновременный приём с тизанидином и ингибиторами моноаминоксидазы (МАО); лечение флувоксамином может быть начато через 2 недели после прекращения приёма необратимого ингибитора МАО или на следующий день после прекращения приёма обратимого ингибитора МАО (например, моклобемид, линезолид); промежуток между прекращением приёма флувоксамина и началом терапии любым ингибитором МАО должен составлять как минимум 1 неделю
• Одновременный приём с пимозидом и рамелтеоном
• Возраст до 18 лет при лечении депрессии различного генеза; возраст до 8 лет при лечении обсессивно-компульсивных расстройств

• Печёночная и почечная недостаточность
• Судороги в анамнезе, эпилепсия
• Пожилой возраст
• Склонность к кровотечениям (тромбоцитопения)
• Беременность
• Период грудного вскармливания
• Мания/гипомания в анамнезе
• Повышенное внутриглазное давление, риск острой закрытоугольной глаукомы
• Нестабильная эпилепсия (следует избегать назначения); стабильная эпилепсия — под строгим контролем

Беременность. Эпидемиологические данные дают основания предположить, что применение СИОЗС при беременности, в особенности на последних месяцах беременности, может повысить риск персистирующей лёгочной гипертензии (ПЛГ) новорождённых: ПЛГ возникает приблизительно в 5 случаях на 1000 рождений (в отличие от 1–2 случаев на 1000 рождений, если мать не применяла СИОЗС на последних сроках беременности). Не рекомендуется применение флувоксамина во время беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины указывает на необходимость его применения. Были описаны отдельные случаи синдрома отмены у новорождённых после применения флувоксамина в конце беременности. У некоторых новорождённых после воздействия СИОЗС в третьем триместре беременности возникали затруднения кормления и/или дыхания, судорожные расстройства, нестабильная температура тела, гипогликемия, тремор, нарушения мышечного тонуса, синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, цианоз, раздражительность, летаргия, сонливость, рвота, трудности с засыпанием и непрерывный плач, что могло потребовать более продолжительную госпитализацию. Данные наблюдений указывают на повышенный риск (менее чем двукратный) послеродового кровотечения после приёма СИОЗС в течение месяца до рождения ребёнка [1,2].

Лактация. Флувоксамин проникает в грудное молоко в небольших количествах. В связи с этим препарат не должен применяться в период грудного вскармливания [1,2].

Исследования репродуктивной токсичности у животных показали, что флувоксамин влияет на репродуктивную функцию самцов и самок, повышает риск внутриутробной гибели плода и снижает массу тела плода в дозах, превышающих максимальные рекомендованные для человека дозы приблизительно в 2 раза. Кроме того, наблюдалось повышение частоты перинатальной смертности детёнышей в пре- и постнатальных исследованиях. Значимость этих данных для человека неизвестна. Флувоксамин не следует назначать пациентам, которые планируют беременность, за исключением случаев, когда клиническое состояние пациента требует назначения флувоксамина [1,2].

Депрессии (взрослые): рекомендуемая стартовая доза составляет 50 или 100 мг однократно вечером. После 3–4 недель от начала терапии доза должна быть пересмотрена и скорректирована в соответствии с клиническим опытом применения препарата; рекомендуется постепенное повышение дозы до уровня эффективной. Эффективная суточная доза, составляющая обычно 100 мг, подбирается индивидуально; суточная доза может достигать 300 мг. Суточные дозы свыше 150 мг рекомендуется распределять на 2 или 3 приёма. В соответствии с рекомендациями ВОЗ лечение антидепрессантами следует продолжать не менее 6 месяцев ремиссии после депрессивного эпизода; для профилактики рецидивов рекомендуется приём 100 мг один раз в сутки ежедневно [1,2].

Обсессивно-компульсивные расстройства (взрослые): рекомендуемая стартовая доза составляет 50 мг в день в течение 3–4 дней. Эффективная суточная доза составляет, как правило, от 100 до 300 мг; доза не должна превышать 300 мг у взрослых. Дозы до 150 мг можно принимать однократно в сутки, желательно вечером; дозы свыше 150 мг распределяются на 2 или 3 приёма. Если улучшение не достигнуто через 10 недель, лечение флувоксамином следует пересмотреть [1,2].

Обсессивно-компульсивные расстройства (дети старше 8 лет и подростки): начальная доза составляет 25 мг/сут на один приём, предпочтительно перед сном. Дозу следует повышать на 25 мг с учётом переносимости каждые 4–7 дней до достижения эффективной суточной дозы (как правило, от 50 до 200 мг/сут; максимальная доза у детей не должна превышать 200 мг/сут). Суточные дозы свыше 50 мг распределяются на 2 приёма (большая доза — перед сном) [1,2]. Препарат Флувоксамин Кроно не предназначен для начальной терапии у детей от 8 до 18 лет в связи с невозможностью деления таблетки; при необходимости приёма в дозе 25 мг следует использовать лекарственные препараты флувоксамина других производителей [2].

Особые группы пациентов: лечение пациентов с печёночной или почечной недостаточностью следует начинать с низких доз под строгим врачебным контролем [1,2].

Синдром отмены: необходимо избегать резкой отмены препарата. При прекращении лечения следует постепенно снижать дозу в течение минимум 1–2 недель для снижения риска синдрома отмены [1,2].

Способ применения: таблетки следует принимать внутрь, не разжёвывая, запивая водой. Таблетка Феварин® может быть разделена на две равные части [1].

Эндокринные нарушения

Гиперпролактинемия — Нечасто

Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона — Редко

Нарушения метаболизма и питания

Анорексия — Часто

Гипонатриемия — Редко

Увеличение массы тела — Редко

Уменьшение массы тела — Редко

Психические нарушения

Галлюцинации, мания, состояние спутанного сознания, агрессивность — Нечасто

Суицидальное мышление, суицидальное поведение — Частота неизвестна

Нарушения со стороны нервной системы

Тревога, повышенная возбудимость, беспокойство, бессонница, сонливость, тремор, головная боль, головокружение — Часто

Экстрапирамидные нарушения, атаксия — Нечасто

Судороги — Редко

Серотониновый синдром, состояния, подобные злокачественному нейролептическому синдрому, акатизия/психомоторное возбуждение, парестезия, дисгевзия — Частота неизвестна

Нарушения со стороны органа зрения

Глаукома, мидриаз — Нечасто

Нарушения со стороны сердца

Ощущение сердцебиения/тахикардия — Нечасто

Нарушения со стороны сосудов

Ортостатическая гипотензия — Нечасто

Кровотечения (например, желудочно-кишечное кровотечение, гинекологическое кровотечение, экхимоз, пурпура) — Редко

Желудочно-кишечные нарушения

Боль в животе, запор, диарея, сухость во рту, диспепсия, тошнота, рвота — Часто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нарушение функции печени — Нечасто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Повышенное потоотделение — Часто

Кожные реакции гиперчувствительности (включая ангионевротический отёк, сыпь, зуд) — Нечасто

Реакции фоточувствительности — Частота неизвестна

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Артралгия, миалгия — Часто

Переломы костей — Частота неизвестна

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нарушения мочеиспускания (включая задержку мочи, недержание мочи, поллакиурию, никтурию и энурез) — Нечасто

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз

Нарушение (задержка) эякуляции — Часто

Галакторея — Нечасто

Аноргазмия, менструальные нарушения (аменорея, гипоменорея, метроррагия, меноррагия), послеродовое кровотечение — Частота неизвестна

Общие нарушения и реакции в месте введения

Астения, недомогание — Часто

Синдром отмены препарата, включая синдром отмены у новорождённых, чьи матери принимали флувоксамин на поздних сроках беременности — Частота неизвестна

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100), редко (≥ 1/10000, но < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. К наиболее характерным симптомам относятся желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота и диарея), сонливость и головокружение. Кроме того, имеются сообщения о нарушениях сердечной деятельности (тахикардия, брадикардия, артериальная гипотензия), нарушениях функции печени, судорогах и коме. Флувоксамин имеет широкий терапевтический индекс в отношении риска передозировки; сообщения о случаях смерти, приписанные передозировке только флувоксамином, отмечались крайне редко. Наивысшая зарегистрированная доза флувоксамина, принятая одним пациентом, составила 12 г — пациент был полностью излечен. Более серьёзные осложнения наблюдались в случаях преднамеренной передозировки флувоксамином в сочетании с другими препаратами [1,2].

Лечение. Специфического антидота флувоксамина не существует. При передозировке рекомендуется промывание желудка, которое должно проводиться как можно раньше после приёма препарата, а также симптоматическое лечение. Кроме того, рекомендуется многократный приём активированного угля, при необходимости — назначение осмотических слабительных. Форсированный диурез или диализ неэффективны [1,2].

Ингибиторы МАО

Флувоксамин нельзя применять в сочетании с ингибиторами МАО, включая линезолид, из-за риска развития серотонинового синдрома [1,2].

Тизанидин

Одновременный приём с тизанидином противопоказан (см. раздел 14) [1,2].

Пимозид

Учитывая узкий терапевтический индекс пимозида и его известную способность к удлинению интервала QT, совместное применение пимозида и флувоксамина противопоказано [1,2].

Рамелтеон

При приёме флувоксамина два раза в сутки по 100 мг в течение 3 дней перед одновременным однократным применением рамелтеона в дозе 16 мг значение AUC для рамелтеона увеличилось приблизительно в 190 раз, а Cmax — приблизительно в 70 раз по сравнению с параметрами при назначении одного рамелтеона. Одновременный приём противопоказан [1,2].

Препараты с узким терапевтическим индексом, метаболизирующиеся изоферментами цитохрома Р450

Пациенты, одновременно принимающие флувоксамин и препараты с узким терапевтическим индексом, подвергающиеся метаболизму изоферментами цитохрома, ингибируемыми флувоксамином (такие как такрин, теофиллин, метадон, мексилетин, фенитоин, карбамазепин и циклоспорин), должны находиться под тщательным наблюдением; при необходимости рекомендуется коррекция дозы этих препаратов [1,2].

Трициклические антидепрессанты и нейролептики

При одновременном применении флувоксамина наблюдалось повышение концентрации в плазме крови трициклических антидепрессантов (например, кломипрамин, имипрамин, амитриптилин) и нейролептиков (например, клозапин, оланзапин, кветиапин), которые в значительной степени метаболизируются изоферментом цитохрома Р450 1А2. В связи с этим, если начато лечение флувоксамином, должно быть рассмотрено снижение дозы этих препаратов [1,2].

Бензодиазепины

При одновременном применении с флувоксамином бензодиазепинов, подвергающихся окислительному метаболизму (триазолам, мидазолам, алпразолам и диазепам), возможно повышение их концентрации в плазме; дозу этих бензодиазепинов следует уменьшить на время приёма флувоксамина [1,2].

Ропинирол

При одновременном применении флувоксамина и ропинирола может повышаться концентрация ропинирола в плазме, увеличивая риск развития передозировки; рекомендуется контроль концентрации ропинирола или снижение его дозы [1,2].

Пропранолол

При взаимодействии флувоксамина с пропранололом отмечалось повышение концентраций пропранолола в плазме; можно рекомендовать снижение дозы пропранолола [1,2].

Непрямые антикоагулянты (варфарин)

При применении флувоксамина в комбинации с варфарином наблюдалось значимое повышение концентраций варфарина в плазме крови и удлинение протромбинового времени. При одновременном применении непрямых антикоагулянтов и флувоксамина может увеличиться риск развития геморрагий; такие пациенты должны находиться под наблюдением врача [1,2].

Тиоридазин

Сообщалось о единичных случаях кардиотоксичности при одновременном применении флувоксамина и тиоридазина [1,2].

Изофермент цитохрома Р450 3А4 (терфенадин, астемизол, цизаприд, силденафил)

При комбинированной терапии с флувоксамином концентрации терфенадина, астемизола или цизаприда в плазме крови могут нарастать, увеличивая риск удлинения интервала QT на ЭКГ и риск пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Флувоксамин не должен назначаться вместе с этими препаратами [1,2].

Серотонинергические препараты

В случае одновременного применения флувоксамина с серотонинергическими препаратами (триптаны, трамадол, бупренорфин, бупренорфин/налоксон, СИОЗС и препараты зверобоя продырявленного) могут усиливаться серотонинергические эффекты флувоксамина, что может привести к повышению риска развития серотонинового синдрома, потенциально опасного для жизни состояния [1,2].

Препараты лития

Флувоксамин применялся в комбинации с препаратами лития для лечения тяжёлых пациентов, плохо отвечающих на фармакотерапию. Литий (и, возможно, также триптофан) усиливает серотонинергические эффекты препарата, и поэтому такого рода комбинированная фармакотерапия должна проводиться с осторожностью [1,2].

Препараты, не оказывающие клинически значимого влияния

Флувоксамин не оказывает влияния на концентрацию дигоксина в плазме и на концентрацию атенолола в плазме [1,2].

Суицид/суицидальные мысли или клиническое ухудшение состояния. Депрессия связана с повышенным риском суицидальных мыслей, самоповреждений и попыток суицида. Этот риск сохраняется до значительного улучшения состояния; пациенты должны находиться под тщательным наблюдением до появления улучшения, особенно на ранних стадиях выздоровления. Пациенты с другими психическими расстройствами, а также пациенты с суицидальным поведением в анамнезе, должны тщательно наблюдаться во время лечения. Мета-анализ плацебо-контролируемых исследований антидепрессантов выявил повышенный риск суицидального поведения у пациентов моложе 25 лет по сравнению с плацебо [1,2].

Акатизия/психомоторное возбуждение. Развитие акатизии, связанной с приёмом флувоксамина, характеризуется субъективно неприятным и мучительным беспокойством с потребностью двигаться, часто сопровождающейся неспособностью сидеть или стоять спокойно. Наиболее вероятно в течение первых нескольких недель лечения; увеличение дозы у таких пациентов может ухудшить состояние [1,2].

Печёночная и почечная недостаточность. Лечение таких пациентов следует начинать с низких доз под строгим врачебным контролем. В редких случаях лечение флувоксамином может приводить к повышению активности печёночных ферментов; при появлении соответствующих клинических симптомов препарат должен быть отменён [1,2].

Расстройства нервной системы. Хотя в исследованиях у животных не выявлено проконвульсивных свойств флувоксамина, необходимо соблюдать осторожность у пациентов с судорогами в анамнезе. Следует избегать назначения при нестабильной эпилепсии; пациенты со стабильной эпилепсией должны находиться под строгим контролем. Лечение должно быть прекращено при возникновении эпилептических приступов или увеличении их частоты. Описаны редкие случаи развития серотонинового синдрома или состояния, подобного злокачественному нейролептическому синдрому, особенно в комбинации с другими серотонинергическими и/или нейролептическими средствами или с бупренорфином. В таких случаях лечение флувоксамином должно быть прекращено, и должно быть начато соответствующее симптоматическое лечение [1,2].

Расстройства метаболизма и питания. Как и при применении других СИОЗС, в редких случаях возможно появление гипонатриемии, обратимой после отмены флувоксамина; некоторые случаи были вызваны синдромом неадекватной секреции антидиуретического гормона, в основном у пожилых пациентов. Может быть нарушен контроль над уровнем глюкозы в крови (гипергликемия, гипогликемия, нарушение толерантности к глюкозе), особенно на ранних стадиях лечения; у пациентов с сахарным диабетом в анамнезе может потребоваться коррекция дозы антидиабетических препаратов. Наиболее часто наблюдаемым симптомом является тошнота, иногда сопровождающаяся рвотой, которая, как правило, исчезает в течение первых 2 недель лечения [1,2].

Нарушение со стороны органа зрения. Сообщалось о случаях развития мидриаза при применении СИОЗС; следует соблюдать осторожность у пациентов с повышенным внутриглазным давлением или группы повышенного риска острой закрытоугольной глаукомы [1,2].

Гематологические нарушения. Имеются сообщения о внутрикожных кровоизлияниях (экхимозы, пурпура) и других геморрагических проявлениях (желудочно-кишечное, гинекологическое/послеродовое кровотечение) при применении СИОЗС. Необходима осторожность у пожилых пациентов и пациентов, одновременно получающих препараты, действующие на тромбоцитарную функцию, или увеличивающие риск кровотечений, а также у пациентов с кровотечениями в анамнезе. СИОЗС могут увеличить риск послеродового кровотечения [1,2].

Расстройства сердечной деятельности. Отмечено увеличение риска удлинения интервала QT на ЭКГ и риска пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт» при комбинированной терапии с терфенадином, астемизолом или цизапридом. Флувоксамин может вызывать незначительное снижение ЧСС (на 2–6 ударов в минуту) [1,2].

Электросудорожная терапия (ЭСТ). Опыт клинического применения флувоксамина на фоне ЭСТ ограничен, поэтому следует соблюдать осторожность при проведении такой терапии [1,2].

Синдром отмены. При прекращении приёма флувоксамина возможно развитие синдрома отмены, хотя данные доклинических и клинических исследований не выявили формирования зависимости. Наиболее частые симптомы: головокружение, нарушения чувствительности (парестезии, зрительное расстройство, ощущение удара током), нарушения сна (бессонница, яркие сновидения), возбуждение, раздражительность, спутанность сознания, эмоциональная лабильность, головная боль, тошнота и/или рвота, диарея, потливость, ощущение сердцебиения, тремор и тревога. Большинство симптомов слабо или умеренно выражены и купируются самостоятельно, однако у некоторых пациентов могут быть тяжёлыми и/или длительными. Рекомендуется постепенно снижать дозу перед полной отменой [1,2].

Мания/гипомания. Следует соблюдать осторожность у пациентов с манией/гипоманией в анамнезе; при развитии маниакальной фазы следует прекратить применение флувоксамина [1,2].

Сексуальная дисфункция. СИОЗС могут вызывать симптомы сексуальной дисфункции; были получены сообщения о продолжительной сексуальной дисфункции, симптомы которой сохранялись несмотря на прекращение приёма СИОЗС [1,2].

Детская популяция. Флувоксамин не должен применяться для лечения детей и подростков до 18 лет, за исключением пациентов с обсессивно-компульсивным расстройством. Из-за недостатка клинического опыта флувоксамин не следует применять для лечения депрессии у детей. В клинических исследованиях у детей и подростков суицидально-обусловленное поведение и враждебность (агрессия, оппозиционное поведение, гнев) наблюдались чаще у пациентов, получавших антидепрессант, по сравнению с плацебо. Долгосрочные данные о безопасности для детей и подростков, касающиеся роста, созревания, когнитивного и поведенческого развития, отсутствуют [1,2].

Флувоксамин не оказывает или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами. У здоровых добровольцев в дозах до 150 мг флувоксамин не влиял или оказывал незначительное влияние на способность к вождению автомобиля, управление машинами и психомоторные навыки. В то же время имеются сообщения о сонливости, отмечавшейся во время лечения флувоксамином. В связи с этим рекомендуется проявлять осторожность до окончательного определения индивидуального ответа на препарат [1,2].