Флувастатин (Fluvastatin)

Флувастатин, синтетическое гиполипидемическое средство, является конкурентным ингибитором фермента ГМГ-КоА-редуктазы, отвечающего за превращение ГМГ-КоА в мевалонат — предшественник стеринов, в частности, холестерина (Хс). Флувастатин угнетает синтез Хс в печени. Флувастатин представляет собой в основном рацемат двух эритроэнантиомеров, один из которых обладает фармакологической активностью. При угнетении синтеза Хс и уменьшении его концентрации в клетках печени компенсаторно увеличивается образование рецепторов к липопротеинам низкой плотности (ЛПНП), а также их захват гепатоцитами, что приводит к снижению концентрации Хс в плазме крови. Лечение пациентов с первичной гиперхолестеринемией или смешанной дислипидемией препаратом в дозе 80 мг/сут в течение 24 недель приводит к достоверному снижению концентраций общего Хс на 23%, Хс-ЛПНП — на 34%, апо-В — на 26%, триглицеридов (ТГ) — на 19%; к повышению концентрации Хс липопротеинов высокой плотности (Хс-ЛПВП) на 9%. У пациентов с исходно низкими значениями Хс-ЛПВП (<35 мг/дл) прирост этого показателя может быть выше (до 14%). Клинический эффект отмечается через 2 недели лечения, достигает максимальной выраженности в пределах 4-х недель от начала лечения и сохраняется при постоянной терапии. У пациентов с первичной смешанной дислипидемией IIb типа по классификации Фредриксона при лечении флувастатином в дозе 80 мг в сутки происходит снижение концентрации ТГ в плазме крови на 25% (при исходном значении от 200 до 400 мг/дл). У пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) с сопутствующей гиперхолестеринемией (Хс-ЛПНП 115–190 мг/дл), применение флувастатина в дозе 40 мг/сут в течение 2,5 лет вызывает достоверное замедление прогрессирования коронарного атеросклероза (по данным ангиографического исследования). Применение флувастатина у пациентов с ИБС при различных концентрациях общего Хс достоверно приводит к снижению риска развития первого серьезного сердечно-сосудистого события (внезапная смерть от сердечно-сосудистой патологии, перенесенный инфаркт миокарда, необходимость процедур реваскуляризации и коронарного шунтирования) в течение 4 лет. Этот положительный эффект особенно выражен у пациентов с сахарным диабетом и множественным поражением коронарных артерий. Терапия препаратом снижает риск развития инфаркта миокарда и/или внезапной смерти от сердечно-сосудистой патологии на 31%. Показано снижение концентрации общего Хс в среднем на 23,6%, Хс-ЛПНП — на 30,5%, ТГ — на 5,2% и повышение Хс-ЛПВП — на 5% при применении флувастатина в течение двух лет у детей и подростков старше 9 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией при:

• исходной концентрации Хс-ЛПНП > 190 мг/дл (4,9 ммоль/л);
• исходной концентрации Хс-ЛПНП > 160 мг/дл (4,1 ммоль/л) и наличии одного или более факторов риска (ранняя ишемическая болезнь сердца у родственников, курение, повышенное артериальное давление, подтвержденная концентрация Хс-ЛПВП ниже 35 мг/дл, сахарный диабет);
• исходной концентрации Хс-ЛПНП > 160 мг/дл (4,1 ммоль/л), ТГ < 600 мг/дл и установленном дефекте (на уровне ДНК) рецепторов к Хс-ЛПНП.

Применение флувастатина у детей и подростков старше 9-ти лет не приводит к нарушению роста, развития и полового созревания. Данные проведенных исследований в данной популяции пациентов не позволяют судить о сердечно-сосудистых исходах при раннем начале терапии статинами у детей. Применение у детей младше 9 лет не изучено. Флувастатин эффективен при применении в качестве монотерапии. Есть данные, подтверждающие эффективность и безопасность флувастатина при одновременном применении с никотиновой кислотой (в липидснижающих дозах), холестирамином или фибратами.

Всасывание. При приеме внутрь натощак у здоровых добровольцев в виде раствора флувастатин всасывается быстро и полностью (98%). После приема внутрь 80 мг флувастатина в виде таблеток пролонгированного действия всасывание флувастатина происходит на 60% медленнее по сравнению с флувастатином в форме капсул, при этом среднее время удержания флувастатина в плазме крови возрастает примерно на 4 часа. При приеме препарата после приема пищи скорость всасывания флувастатина несколько снижалась. Существенных различий в гиполипидемическом действии флувастатина при применении препарата с приемом пищи или через 4 часа после него не наблюдалось.

Распределение. Биодоступность флувастатина составляет 24%. Кажущийся объем распределения флувастатина (Vz/f) равен 330 л. Более 98% циркулирующего флувастатина связывается с белками плазмы крови, причем степень связывания не зависит ни от концентрации самого флувастатина, ни от концентрации в плазме крови варфарина, салициловой кислоты и глибурида.

Биотрансформация. Флувастатин метаболизируется в основном в печени. После приема препарата в крови в основном циркулируют флувастатин и фармакологически неактивный метаболит — N-дезизопропил-пропионовая кислота. Гидроксилированные метаболиты обладают фармакологической активностью, однако в системный кровоток они не попадают. Биотрансформация флувастатина происходит за счет действия ряда альтернативных изоферментов системы цитохрома Р450 (CYP450), поэтому метаболизм флувастатина практически не зависит от ингибирования CYP450, основной причины нежелательных лекарственных взаимодействий. Флувастатин ингибирует только изофермент CYP2C9. Несмотря на возможную конкуренцию между флувастатином и субстратами изофермента CYP2C9, такими как диклофенак, фенитоин, толбутамид и варфарин, по клиническим данным лекарственное взаимодействие маловероятно.

Элиминация. После приема флувастатина, меченного радиоактивной меткой, 6% принятой дозы обнаруживается в моче, а 93% — в фекалиях, доля неизмененного флувастатина составляет менее 2%. Расчетная величина плазменного клиренса (CL/f) флувастатина у человека составляет 1,8±0,8 л/мин. Значения равновесных плазменных концентраций свидетельствуют об отсутствии кумуляции флувастатина после его применения в дозе 80 мг в сутки. При применении флувастатина во время ужина или через 4 часа после ужина значимых различий в величине площади под кривой «концентрация-время» (AUC) выявлено не было.

Особые группы пациентов. Концентрация флувастатина в плазме крови не зависит от пола или возраста пациента, однако отмечено наличие более выраженного эффекта от применения флувастатина у женщин и пациентов пожилого возраста. Флувастатин обладает высокой степенью пресистемного метаболизма, выводится с желчью через кишечник; существует вероятность кумуляции препарата у пациентов с печеночной недостаточностью. Флувастатин метаболизируется в печени и лишь 6% принятой дозы выводится почками; фармакокинетика флувастатина остается неизменной у пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени.

• Первичная гиперхолестеринемия и смешанная дислипидемия (тип IIa и IIb по классификации Фредриксона) в сочетании с диетотерапией у взрослых (от 18 лет и старше) (Таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой)
• Коронарный атеросклероз у пациентов с ишемической болезнью сердца и первичной гиперхолестеринемией, в том числе незначительно выраженной (для замедления прогрессирования заболевания) (Таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой)
• Вторичная профилактика основных серьезных сердечно-сосудистых событий (внезапная смерть от сердечно-сосудистой патологии, перенесенный инфаркт миокарда и коронарная реваскуляризация) у пациентов с ишемической болезнью сердца после проведения чрескожной транслюминальной баллонной ангионеопластики (Таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой)
• Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия в сочетании с диетотерапией у детей и подростков старше 9 лет (Таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой)

• Повышенная чувствительность к флувастатину;
• активное заболевание печени или стойкое повышение активности сывороточных трансаминаз неясной этиологии;
• возраст младше 18 лет, за исключением показания «гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия в сочетании с диетотерапией» — возраст младше 9 лет;
• беременность, период кормления грудью;
• применение у женщин репродуктивного возраста, не пользующихся надежными методами контрацепции.

• Заболевание печени в анамнезе или злоупотребление алкоголем;
• предрасположенность к рабдомиолизу;
• наследственные мышечные заболевания;
• иммуноопосредованная некротизирующая миопатия;
• случаи мышечной токсичности при применении других гиполипидемических средств в анамнезе.

Беременность. Поскольку ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы угнетают синтез Хс и, вероятно, других биологически активных веществ — производных Хс, при применении во время беременности возможно развитие неблагоприятных эффектов со стороны плода. Применение флувастатина противопоказано при беременности. Женщинам детородного возраста следует применять надежные методы контрацепции во время терапии препаратом. В случае возникновения беременности у пациентки, получающей терапию препаратом, лечение следует прекратить.

Лактация. Применение флувастатина противопоказано в период грудного вскармливания.

В источниках данные о влиянии флувастатина на фертильность не представлены.

Препарат можно применять один раз в сутки вне зависимости от приема пищи. Таблетку следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды. Поскольку максимальное гиполипидемическое действие препарата развивается к 4 неделе, первый пересмотр дозы препарата проводят в зависимости от достигнутого эффекта, с интервалом не менее 4-х недель. Терапевтический эффект препарата сохраняется при его длительном применении.

Взрослые: перед началом лечения пациента следует перевести на стандартную гипохолестериновую диету, которую необходимо соблюдать и во время всего периода лечения. Начальная рекомендуемая доза препарата составляет 80 мг (1 таблетка) 1 раз в сутки. Начальную дозу следует подбирать индивидуально, с учетом исходной концентрации Хс-ЛПНП и поставленной цели терапии. Для пациентов с ишемической болезнью сердца после ангионеопластической операции рекомендуемая начальная доза составляет 80 мг в сутки.

Дети и подростки старше 9 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией: в течение 6 месяцев до начала терапии и во время всего периода лечения следует придерживаться стандартной гипохолестериновой диеты. Начальную дозу следует подбирать индивидуально в соответствии с исходной концентрацией Хс-ЛПНП и целями лечения; в клинических исследованиях начальная доза составляла 20 мг флувастатина. Как правило, диапазон доз составляет 20–80 мг. В легких случаях заболевания может быть достаточной доза флувастатина 20 мг. Применение флувастатина одновременно с никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (>1 г/сут), колестирамином или фибратами у детей и подростков не изучалось.

Пациенты с нарушением функции почек: поскольку флувастатин выводится в основном печенью и лишь менее 6% поступившей в организм дозы выводится почками, у пациентов с нарушениями функции почек любой степени тяжести коррекции дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени: противопоказано применение препарата при активном заболевании печени или стойком повышении активности трансаминаз (креатинфосфокиназы (КФК), аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ)) неизвестной этиологии.

Пациенты в возрасте старше 65 лет: эффективность и хорошая переносимость флувастатина была продемонстрирована у пациентов как старше 65 лет, так и моложе этого возраста. В возрастной группе старше 65 лет ответ на лечение был более выражен, при этом каких-либо данных, свидетельствующих о худшей переносимости, получено не было. Необходимости изменения дозы препарата с учетом возраста нет.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Тромбоцитопения — Очень редко

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность (кожная сыпь, крапивница) — Редко

Анафилактические реакции — Очень редко

Нарушения метаболизма и питания

Гипергликемия, повышение концентрации гликозилированного гемоглобина — Частота неизвестна

Нарушения психики

Бессонница — Часто

Депрессия, кошмарные сновидения — Частота неизвестна

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто

Парестезии, дизестезия, гипестезия, возможно связанные с основным заболеванием — Очень редко

Потеря или снижение памяти — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сосудов

Васкулит — Очень редко

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Интерстициальное заболевание легких (особенно при длительном применении) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны пищеварительной системы

Тошнота, боль в животе, диспепсия — Часто

Панкреатит — Очень редко

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Гепатит — Очень редко

Повышение активности трансаминаз в сыворотке крови — Часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Ангионевротический отек, отечность лица и другие кожные реакции (экзема, дерматит, буллезная экзантема) — Очень редко

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Миалгия, мышечная слабость, миопатия — Редко

Рабдомиолиз, волчаночно-подобный синдром, миозит — Очень редко

Иммуноопосредованный некротизирующий миозит (иммуноопосредованная некротизирующая миопатия) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Эректильная дисфункция, сексуальная дисфункция — Частота неизвестна

Гинекомастия — Частота неизвестна

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение активности КФК в сыворотке крови — Часто

Классификация частот: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения; частота неизвестна (по данным спонтанных сообщений в пострегистрационном периоде частота не может быть установлена).

Симптомы. В плацебо-контролируемых исследованиях у 40 пациентов с гиперхолестеринемией, получавших препарат в дозе 320 мг в сутки в течение 2-х недель, отмечалась хорошая переносимость.

Лечение. В настоящее время нет специфического лечения при передозировке. При случайной передозировке показано симптоматическое лечение и проведение всех необходимых мероприятий, обеспечивающих поддержание жизненно важных функций организма. Необходим контроль показателей функции печени и активности КФК сыворотки крови.

Производные фибровой кислоты (фибраты) и никотиновая кислота в липидснижающих дозах

При одновременном применении флувастатина с безафибратом, гемфиброзилом, ципрофибратом или никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (>1 г/сут) каких-либо клинически значимых изменений биодоступности флувастатина или других гиполипидемических средств не отмечено. Однако, поскольку при одновременном применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с любым из вышеуказанных лекарственных средств отмечалось повышение риска развития миопатии, применять такие комбинации следует с осторожностью.

Итраконазол и эритромицин

Одновременное применение флувастатина и таких сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 как итраконазол и эритромицин оказывает незначительное влияние на биодоступность флувастатина. Поскольку изофермент CYP3A4 не играет сколько-нибудь существенной роли в метаболизме флувастатина, можно ожидать, что и другие ингибиторы этого изофермента (кетоконазол, циклоспорин) не будут оказывать влияния на биодоступность флувастатина.

Флуконазол

Применение флувастатина у здоровых добровольцев, предварительно получавшим флуконазол (ингибитор изофермента CYP2C9), приводило к повышению AUC и Cmax флувастатина в плазме крови на 84% и 44% соответственно. Хотя не было получено каких-либо клинических подтверждений изменения профиля безопасности флувастатина у пациентов, получавших предшествующее 4-дневное лечение флуконазолом, следует соблюдать осторожность при их одновременном применении.

Циклоспорин

В клинических исследованиях у пациентов после трансплантации почки, получавших поддерживающие дозы циклоспорина, не было отмечено клинически значимого повышения биодоступности флувастатина, при применении в суточной дозе до 40 мг. В другом исследовании при применении препарата в дозе 80 мг у пациентов после трансплантации почки, получавшим стабильные поддерживающие дозы циклоспорина, отмечалось увеличение AUC и Cmax флувастатина в 2 раза по сравнению с показателями здоровых добровольцев. Несмотря на то, что увеличение AUC и Cmax флувастатина не были клинически значимыми, следует соблюдать осторожность при применении такой комбинации. При одновременном применении флувастатина в дозе 80 мг с циклоспорином изменения биодоступности циклоспорина не отмечалось.

Секвестранты желчных кислот

Флувастатин следует применять не ранее, чем через 4 часа после приема смол (например, колестирамина), чтобы избежать связывания флувастатина.

Рифампицин

При применении флувастатина у здоровых добровольцев, предварительно получавшим рифампицин, было отмечено уменьшение биодоступности флувастатина примерно на 50%. Хотя в настоящее время не доказано изменение активности флувастатина при его применении у пациентов, получающим длительное лечение рифампицином (например, при туберкулезе), тем не менее, для достижения необходимого гиполипидемического эффекта может потребоваться соответствующая коррекция дозы флувастатина.

Н2-гистаминовых рецепторов блокаторы и протонного насоса ингибиторы

Одновременное применение флувастатина с циметидином, ранитидином или омепразолом увеличивает биодоступность флувастатина, что, однако, не имеет клинического значения. Хотя исследования по изучению взаимодействия флувастатина с другими препаратами этих фармакологических групп не проводились, сколько-нибудь существенное влияние этих препаратов на биодоступность флувастатина маловероятно.

Фенитоин

Влияние фенитоина на фармакокинетические параметры флувастатина весьма незначительно, поэтому коррекция дозы флувастатина не требуется. Изменения фармакокинетических параметров фенитоина при одновременном применении флувастатина относительно невелики и клинически незначимы, поэтому при применении подобных комбинаций достаточно проводить общепринятый контроль концентрации фенитоина в плазме крови.

Сердечно-сосудистые средства (пропранолол, дигоксин, лозартан, клопидогрел, амлодипин)

Не было отмечено клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при одновременном применении флувастатина с пропранололом, дигоксином, лозартаном, клопидогрелом или амлодипином, поэтому при применении подобных комбинаций не требуется контроль концентрации этих препаратов в плазме крови и коррекции их доз. Флувастатин не оказывает влияния на антиагрегантную активность клопидогрела; флувастатин и клопидогрел могут применяться в комбинации без коррекции доз.

Колхицин

Данных по фармакокинетическому взаимодействию флувастатина и колхицина нет. Однако при применении флувастатина вместе с колхицином в отдельных случаях развивалась миопатия (боль в мышцах, мышечная слабость и рабдомиолиз).

Варфарин и другие производные кумарина

У здоровых добровольцев при приеме однократной дозы флувастатина и варфарина не отмечено неблагоприятного влияния на концентрацию варфарина в плазме крови и на протромбиновое время. Однако имеются очень редкие сообщения о кровотечениях и/или увеличении протромбинового времени, отмечавшихся у пациентов, получающих лечение флувастатином, при одновременном применении варфарина или других производных кумарина. В связи с этим у пациентов, получающих лечение варфарином или другими производными кумарина, рекомендуется контролировать протромбиновое время в случае начала или отмены терапии флувастатином, а также в случае изменения его дозы.

Гипогликемические средства для приема внутрь

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа, получающих лечение производными сульфонилмочевины (глибенкламид, толбутамид), добавление к терапии флувастатина не приводит к клинически значимым изменениям гликемического профиля. У 32 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, получавших лечение глибенкламидом, на фоне одновременного применения флувастатина в дозе 40 мг два раза в сутки в течение 14 дней отмечалось увеличение средних значений Cmax, AUC и периода полувыведения (Т1/2) глибенкламида примерно на 50%, 69% и 121% соответственно; глибенкламид в дозе от 5 мг до 20 мг обуславливал увеличение средних значений Cmax и AUC флувастатина на 44% и 51% соответственно. В этом исследовании не было отмечено изменений концентрации глюкозы, инсулина и С-пептида. Однако пациентам, принимающим одновременно флувастатин и глибенкламид, рекомендуется соответствующее наблюдение при повышении дозы флувастатина до 80 мг в сутки.

Функция печени. Рекомендуется проводить оценку функции печени у всех пациентов перед началом лечения препаратом, через 12 недель после начала лечения или повышения дозы и периодически в процессе лечения. Если активность АСТ или АЛТ в 3 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН) и стойко сохраняется на этом уровне, лечение следует прекратить. Получены сообщения о редких случаях развития гепатита (возможно, лекарственного), который разрешался после прекращения терапии. В пострегистрационном периоде описаны случаи развития печеночной недостаточности с/без смертельного исхода при применении некоторых статинов, включая флувастатин. Хотя причинно-следственной связи с применением препарата не выявлено, пациентам необходимо рекомендовать незамедлительно сообщать о любых потенциальных симптомах или признаках печеночной недостаточности (в т.ч. тошнота, рвота, снижение аппетита, желтуха, ухудшение функций головного мозга, склонность к кровоподтекам, кровотечения) с последующим рассмотрением вопроса о прекращении терапии.

Скелетная мускулатура. Описаны редкие случаи развития миопатии, и имеются отдельные сообщения о развитии миозита и рабдомиолиза. При появлении у пациентов жалоб на необъяснимые диффузные миалгии, мышечную слабость или болезненность и/или выявления выраженного повышения активности КФК следует заподозрить миопатию, миозит или рабдомиолиз. Пациентам необходимо рекомендовать незамедлительно сообщать о мышечных болях неизвестной этиологии, болезненности или слабости мышц, особенно если они сопровождаются общим недомоганием или повышением температуры тела.

Иммуноопосредованная некротизирующая миопатия. Зарегистрированы случаи развития иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ), аутоиммунной миопатии, связанной с применением статинов. ИОНМ характеризуется слабостью проксимальных мышц и повышением активности КФК, которая сохраняется даже после отмены терапии статинами; некротизирующей миопатией без выраженного воспаления в биоптате мышц; улучшением на фоне иммуносупрессивной терапии.

Измерение активности креатинфосфокиназы. В настоящий момент нет доказательств необходимости обязательного контроля активности КФК или других мышечных ферментов в плазме крови при отсутствии вышеперечисленных симптомов. Не следует проводить измерение активности КФК после интенсивных физических нагрузок, а также при наличии любых других факторов, вызывающих повышение активности КФК, так как это может затруднить интерпретацию результатов. Перед началом лечения рекомендуется провести определение активности КФК в следующих случаях: нарушение функции почек, гипотиреоз, наследственные заболевания мышц (собственный или семейный анамнез), проявления мышечной токсичности при применении статинов и фибратов в анамнезе, злоупотребление алкоголем, сепсис, артериальная гипотензия, травма, обширное оперативное вмешательство, тяжелые метаболические, эндокринные или водно-электролитные нарушения, неконтролируемая эпилепсия. У пожилых пациентов (старше 65 лет) следует оценить необходимость определения активности КФК при наличии других факторов предрасположенности к рабдомиолизу. В перечисленных случаях следует оценить соотношение ожидаемой пользы терапии и риска возникновения нежелательных явлений и тщательно наблюдать пациентов. При выраженном повышении активности КФК в 5 раз и более перед началом терапии по сравнению с ВГН следует провести повторное измерение через 5–7 дней для подтверждения результата. При стойком выраженном повышении активности КФК (> 5 ВГН) лечение начинать не следует. В процессе лечения при возникновении мышечных симптомов (боль, слабость, судороги) следует определить активность КФК; лечение должно быть прекращено при выраженном повышении активности КФК (> 5 ВГН). При выраженных мышечных симптомах, вызывающих постоянный дискомфорт, даже если повышение активности КФК < 5 ВГН, следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии. При прекращении мышечных болей, слабости, судорог и нормализации активности КФК возобновление лечения флувастатином или любым другим ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы следует начинать с минимальной дозы и под тщательным наблюдением. Было отмечено повышение риска развития миопатии при одновременном применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и таких препаратов как иммунодепрессанты (в частности, циклоспорин), фибраты, никотиновая кислота в липидснижающих дозах или эритромицин. Однако в клинических исследованиях при применении флувастатина в комбинации с никотиновой кислотой в липидснижающих дозах, фибратами или циклоспорином случаи миопатии не отмечались; имеются отдельные сообщения, полученные в пострегистрационном периоде, о случаях миопатии при одновременном применении флувастатина с циклоспорином или колхицином. У пациентов, получающих подобную сопутствующую терапию, флувастатин следует применять с осторожностью.

Влияние на метаболизм глюкозы. У пациентов, принимающих ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, наблюдались повышение концентрации гликозилированного гемоглобина (HbA1c) и/или концентрации глюкозы в плазме крови натощак. Также встречались случаи вновь диагностированного сахарного диабета 2 типа у пациентов с факторами риска сахарного диабета.

Применение у детей и подростков младше 18 лет. Эффективность и безопасность применения флувастатина у детей и подростков младше 18 лет в течение периода, превышающего 2 года, не установлена. Применение флувастатина было изучено только у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией старше 9 лет.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия. В настоящее время нет данных о применении флувастатина у пациентов с таким редким заболеванием, как гомозиготная семейная гиперхолестеринемия.

Данные о влиянии флувастатина на способность управлять транспортными средствами и/или механизмами отсутствуют.